加味升降散治療兒童急性腎損傷和急性腎臟病效果和預后的影響研究

【摘要】 背景 急性腎損傷（AKI）至慢性腎臟病（CKD）的過渡階段稱為急性腎臟?。ˋKD），目前中醫藥干預兒童AKI進展為AKD的研究相對較少。目的 探究加味升降散治療兒童AKI和AKD的效果及對預后的影響。方法 選擇2017年6月—2022年6月南京大學醫學院附屬金陵醫院兒科收治的136例AKI患兒，按照隨機數字法分為治療組65例，對照組71例。對照組采用常規西醫治療，治療組患兒在西醫治療的基礎上聯合加味升降散湯劑口服治療?；純悍謩e在治療7 d和14 d后，收集實驗室檢查指標，治療14 d評價中醫證候評分。AKI患兒治療7 d后，重新評估病情。治療3～60個月后對患兒門診隨訪。采用單因素、多因素Cox回歸分析探究AKI患兒進展為AKD的危險因素以及AKD患兒進展為CKD 3期的危險因素。采用Kaplan-Meier法繪制患兒累積生存率的生存曲線，生存曲線比較采用Log-rank檢驗。結果 共納入AKI患兒136例，男81例，女55例，年齡1～17歲，平均年齡（12.6±4.5）歲。治療7 d后共67例患兒進展為AKD，其中治療組患兒26例進展為AKD，對照組患兒41例進展為AKD。根據前期AKI分組和治療結果，將AKD患兒再次分為AKD治療亞組（26例）和AKD對照亞組（41例）。治療組治療后血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷（NAG）酶、尿視黃醇結合蛋白（RBP）、尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）、中醫證候評分、CKD 3期比例低于對照組，估算腎小球濾過率（eGFR）、AKI完全恢復比例高于對照組（Plt;0.05）。AKD患兒治療14 d后，AKD治療亞組Scr、尿NAG酶、尿NGAL、CKD 3期、終末期腎臟病（ESRD）比例低于AKD對照亞組（Plt;0.05）。多因素Cox回歸分析結果顯示，尿NAG酶≥9.7 U·g-1·Cr-1是AKI患兒進展為AKD的危險因素（HR=2.724，95%CI=1.886～4.519，P=0.007），中藥治療是AKI患兒進展為AKD的保護因素（HR=0.482，95%CI=0.319～0.843，P=0.008）；AKD 3期是AKD患兒進展為CKD 3期的危險因素（HR=2.865，95%CI=2.213～3.619，P=0.011），中藥治療是AKD患兒進展為CKD 3期的保護因素（HR=0.665，95%CI=0.422～0.953，P=0.040）。療程結束后，AKI治療組進展為AKD的風險低于AKI對照組（χ2=5.343，P=0.021）；隨訪90 d，AKI治療組進展為CKD 3期的風險低于AKI對照組（χ2=4.623，P=0.032），AKD治療亞組進展為CKD 3期的風險低于AKD對照亞組（χ2=7.409，P=0.006）；隨訪結束后，AKD治療亞組腎臟生存率高于AKD對照亞組（χ2=8.133，P=0.004）。結論 加味升降散可延緩AKI和AKD的疾病進程，保護腎臟功能，改善短期及遠期預后。

【關鍵詞】 急性腎損傷；急性腎臟?。患游渡瞪?；兒童；預后

【中圖分類號】 R 692.5 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0158

Study on the Intervention and Prognosis of Modified Lifting Powder on Acute Kidney Injury and Acute Kidney Disease in Children

ZHANG Pei1，YANG Meng2，GAO Chunlin1，XIA Zhengkun1*

1.Department of Pediatrics，Jinling Hospital，School of Medicine，Nanjing University，Nanjing 210002，China

2.Institute of Literature in Chinese Medicine，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210002，China

*Corresponding author：XIA Zhengkun，Chief physician；E-mail：njxzk@126.com

【Abstract】 Background The transition stage from acute kidney injury（AKI）to chronic kidney disease（CKD）is referred to as acute kidney disease（AKD）. Currently，there are relatively few studies on the intervention of traditional Chinese medicine in the progression of AKI to AKD in children. Objective To explore the intervention effect and impact on prognosis of Modified Shengjiang Powder on AKI and AKD in children. Methods A total of 136 children with AKI admitted to the Department of Pediatrics of Jinling Hospital Affiliated to Medical College of Nanjing University from June 2017 to June 2022 were selected and divided into the treatment group（65 cases）and the control group（71 cases）by random number method. The control group was treated with conventional Western medicine，while the children in the treatment group were treated with oral Modified Shengjiang Powder decoction in addition to Western medicine. Laboratory examination indicators were collected from the children at 7 days and 14 days after treatment，and the TCM syndrome score was evaluated at 14 days after treatment. The AKI children were re-evaluated after 7 days of treatment. The children were followed up for 3 to 60 months after treatment. Univariate and multivariate Cox regression analyses were used to explore the risk factors for AKI children progressing to AKD and the risk factors for AKD children progressing to CKD stage 3. The Kaplan-Meier method was used to draw the survival curve of the cumulative survival rate of the children，and the Log-rank test was used for survival curve comparison. Results A total of 136 AKI children were included，including 81 boys and 55 girls，with an average age of（12.6±4.5）years. After 7 days of treatment，a total of 67 children progressed to AKD，among which 26 children in the treatment group and 41 children in the control group progressed to AKD. According to the previous AKI grouping and treatment results，the AKD children were divided into the AKD treatment sub-group（26 cases）and the AKD control sub-group（41 cases）again. After treatment，the levels of serum creatinine（Scr），blood urea nitrogen（BUN），uric acid（UA），urinary N-acetyl-β-D-glucosaminidase（NAG）enzyme，urinary retinol-binding protein（RBP），urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin（NGAL），TCM syndrome score，and the proportion of CKD stage 3 in the treatment group were lower than those in the control group，while the estimated glomerular filtration rate（eGFR）and the proportion of complete recovery of AKI were higher than those in the control group（Plt;0.05）. After 14 days of treatment for AKD children，the levels of Scr，urinary NAG enzyme，urinary NGAL，the proportion of CKD stage 3，and end-stage renal disease（ESRD）in the AKD treatment sub-group were lower than those in the AKD control sub-group（Plt;0.05）. The results of multivariate Cox regression analysis showed that urinary NAG enzyme≥9.7 U·g-1·Cr-1

was a risk factor for AKI children progressing to AKD（HR=2.724，95%CI=1.886-4.519，P=0.007），and traditional Chinese medicine treatment was a protective factor for AKI children progressing to AKD（HR=0.482，95%CI=0.319-0.843，P=0.008）；stage 3 of AKD was a risk factor for AKD children progressing to CKD stage 3（HR=2.865，95%CI=2.213-3.619，P=0.011），and traditional Chinese medicine treatment was a protective factor for AKD children progressing to CKD stage 3（HR=0.665，95%CI=0.422-0.953，P=0.040）. At the end of the treatment course，the risk of progression to AKD in the AKI treatment group was lower than that in the AKI control group（χ2=5.343，P=0.021）；at 90 days of follow-up，the risk of progression to CKD stage 3 in the AKI treatment group was lower than that in the AKI control group（χ2=4.623，P=0.032），and the risk of progression to CKD stage 3 in the AKD treatment group was lower than that in the AKD control group（χ2=7.409，P=0.006）；at the end of the follow-up，the renal survival rate in the AKD treatment group was higher than that in the AKD control group（χ2=8.133，P=0.004）. Conclusion MLD can delay the progression of AKI and AKD，protect renal function and improve prognosis.

【Key words】 Acute kidney injury；Acute kidney disease；Modified lifting powder；Children；Prognosis

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是臨床上常見的腎臟病之一，約27%重癥監護室（intensive care unit，ICU）兒童和5%非ICU兒童會發生AKI［1-2］。AKI病情危重，病程較長，部分需要機械通氣和腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT），尤其是在AKI反復發生的情況下，病情進展為慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）和終末期腎臟?。╡nd-stage renal disease，ESRD）的風險更高，并導致較高的死亡率。急性腎臟病（acute kidney diseases，AKD）是改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）于2012年首次引入的概念，定義為持續7 d～3個月的腎功能不全。研究表明，AKI、AKD和CKD可能是同一疾病持續過程的延續，而不是單獨的疾病狀態［3］。因此，對于AKI和AKD均需要早期規范治療，改善預后。中醫藥治療AKI具有明顯優勢，但對AKD治療和預后的影響，尚缺乏相關研究。氣滯血瘀型AKI是兒童AKI的主要辨證分型［4］，中藥復方加味升降散具升清降濁、攻下逐瘀之功。本研究觀察了加味升降散對兒童AKI和AKD的治療和預后的影響，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2017年6月—2022年6月南京大學醫學院附屬金陵醫院兒科收治的136例AKI患兒，按照隨機數字法分為治療組65例，對照組71例。納入標準：兒童腎性AKI，中醫辨證為氣滯血瘀證。排除標準：（1）腎前性和腎后性AKI；（2）先天性和遺傳性腎臟??；（3）藥物、毒物和腫瘤相關性AKI；（4）中醫辨證分型非氣滯血瘀型。本研究符合《赫爾辛基宣言》關于醫學研究的基本原則，并獲得南京大學醫學院附屬金陵醫院倫理委員會審批（審批號：2020JLHGKJDWLS-109）。入組患兒監護人均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

診斷參考KDIGO于2012年提出的AKI和AKD分期和診斷標準［5］。AKI定義為7 d內腎功能急性下降；CKD定義為腎結構或功能異常持續≥90 d。AKD指AKI發生后，急性或亞急性損傷和/或腎功能降低持續7～90 d。AKI分期：1期，血肌酐（serum creatinine，Scr）升高至基礎值的1.5～1.9倍，或者升高gt;0.3 mg/dL。

尿量lt;0.5 mL·kg-1·h-1，持續6 h以上。2期，Scr升高至基礎值的2.0～2.9倍。尿量lt;0.5 mLmL·kg-1·h-1，持續12 h以上。3期，Scr升高至基礎值的3倍以上，或者絕對值≥353.6 μmol/L（4 mg/dL）。尿量lt;0.3 mL·kg-1·h-1，持續24 h以上，或者無尿持續12 h以上。AKD分期：1期，Scr升高至基礎值的1.5～1.9倍；2期，Scr升高至基礎值的2.0～2.9倍；3期，Scr升高至基礎值的3倍以上，或者絕對值≥353.6 μmol/L（4 mg/dL），或需要進行RRT。

氣滯血瘀證中醫辨證：面色紫暗或晦暗，眼瞼下發青，皮膚不澤或肌膚甲錯，伴有腰痛或肢體麻木。水腫，尿少，納呆。唇舌紫暗，舌有瘀點，脈弦澀［4］。

1.3 治療方法

AKI和AKD的治療參考《中國腎臟病學》［6］和《兒科學》［7］。西醫治療藥物包括糖皮質激素、免疫抑制劑、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）以及促紅細胞生成素（EPO）、平衡血容量、糾正電解質紊亂和腎臟替代者治療等。原發腎小球和腎小管疾病的治療主要以糖皮質激素、免疫抑制劑和生物制劑為主。根據患兒的臨床和病理表現制訂治療方案。免疫抑制劑包括他克莫司（TAC）、嗎替麥考酚酯（MMF）和環磷酰胺（CTX），生物制劑包括利妥昔單抗（RTX）和貝利尤單抗（belimumab）。

治療組患兒在西醫治療的基礎上聯合加味升降散湯劑口服治療。方藥組成為白僵蠶10 g、蟬蛻6 g、姜黃10 g、生大黃6 g、虎杖10 g，由南京大學醫學院附屬金陵醫院藥房代為水煎150 mL，1劑/d，分2次服，療程14 d。

1.4 觀察指標

（1）患兒分別在治療7 d和14 d后，收集實驗室檢查指標包括Scr、血尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、估算腎小球濾過率（eGFR）、尿蛋白定量、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷（NAG）酶、尿視黃醇結合蛋白（RBP）、尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）。

（2）中醫辨證包括本虛和標實，本虛：氣虛、陽虛、陰虛、血虛；標實：氣滯、血瘀、濕熱、濁毒、水濕、熱毒、風動。氣滯血瘀證表現：面色紫暗或晦暗，眼瞼下發青，皮膚不澤或肌膚甲錯，伴有腰痛或肢體麻木。唇舌紫暗，舌有瘀點，脈弦澀。評價標準：按證候表現的程度，無癥狀為0分，輕度為2分，中度為4分，重度為6分，治療14 d評價中醫證候評分。

1.5 分組

136例AKI患兒治療7 d后，重新評估病情。完全恢復定義為AKI發作后7 d內至少24 h不符合AKI標準。未完全恢復的患兒判斷是否符合AKD診斷?；純褐委?4 d后，共67例患兒進展為AKD，其中治療組患兒26例進展為AKD，對照組患兒41例進展為AKD。根據前期AKI分組和治療結果，將AKD患兒再次分為AKD治療亞組（26例）和AKD對照亞組（41例）。

1.6 隨訪

治療3～60個月后對患兒門診隨訪，患者隨訪終點包括CKD 3期［eGFRlt;60 mL·min-1·（1.73 m2）-1，超過3個月］、ESRD［eGFRlt;15 mL·min-1·（1.73 m2）-1，超過3個月，接受維持性血液透析治療或腎移植］、死亡。隨訪截至2022-06-30。

1.7 統計學方法

采用SPSS 24.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以（x-±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用單因素、多因素Cox回歸分析探究AKI患兒進展為AKD的危險因素以及AKD患兒進展為CKD 3期的危險因素。采用Kaplan-Meier法繪制患兒累積生存率的生存曲線，生存曲線比較采用Log-rank檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患兒基線資料

共納入AKI患兒136例，男81例，女55例，年齡1～17歲，平均年齡（12.6±4.5）歲。

治療組治療后Scr、BUN、UA、尿NAG酶、尿RBP、尿NGAL、中醫證候評分、CKD 3期比例低于對照組，eGFR、AKI完全恢復比例高于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）；兩組患兒性別、年齡、AKI分期、ESRD比例比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。

AKD患兒治療后，收集和分析數據。AKD治療亞組Scr、尿NAG酶、尿NGAL、CKD 3期、ESRD比例低于AKD對照亞組，差異有統計學意義（Plt;0.05）；兩亞組患兒性別、年齡、AKD分期、BUN、UA、eGFR、尿RBP、中醫證候評分比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表2。

2.2 AKI患兒進展為AKD的影響因素分析

以AKI患兒是否進展為AKD為因變量（賦值：否=0，是=1），以治療前Scr（賦值：lt;110 μmol/L=0，≥110 μmol/L=1）、尿NAG酶［賦值：lt;9.7 U·g-1·Cr-1=0，≥9.7 U·g-1·Cr-1=1］、尿NGAL（賦值：lt;45 mg/L=0，≥45 mg/L=1）、是否為AKI 3期（賦值：否=0，是=1）、中醫證候評分（賦值：lt;7.8分=0，≥7.8分=1）、是否中藥治療（賦值：否=0，是=1）為自變量進行單因素、多因素Cox回歸分析，結果顯示尿NAG酶≥9.7 U·g-1·Cr-1升高是AKI患兒進展為AKD的危險因素，中藥治療是AKI患兒進展為AKD的保護因素（Plt;0.05），見表3。

2.3 AKD患兒進展為CKD 3期的影響因素分析

以AKD患兒是否進展為CKD 3期為因變量（賦值：否=0，是=1），以治療前Scr、尿NAG酶、尿NGAL、中醫證候評分、是否中藥治療（賦值同上）、是否為AKD 3期（賦值：否=0，是=1）為自變量進行單因素、多因素Cox回歸分析，結果顯示，AKD 3期是AKD患兒進展為CKD 3期的危險因素，中藥治療是AKD患兒進展為CKD 3期的保護因素（Plt;0.05），見表4。

2.4 AKI和AKD患兒預后分析

療程結束后，治療組進展為AKD的風險低于對照組，差異有統計學意義（χ2=5.343，P=0.021）（圖1A）；隨訪90 d，治療組進展為CKD 3期的風險低于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.623，P=0.032）（圖1B），AKD治療亞組進展為CKD 3期的風險低于AKD對照亞組，差異有統計學意義（χ2=7.409，P=0.006）（圖1C）；隨訪結束后，治療組1年和2年生存率均為100.00%，對照組1年和2年生存率分別為98.11%和95.46%，兩組生存率比較，差異無統計學意義（χ2=1.824，P=0.177）（圖1D）；AKD治療亞組1年和2年生存率均為100.00%，AKD對照亞組1年和2年生存率分別為95.83%和91.04%，AKD治療亞組生存率高于AKD對照亞組，差異有統計學意義（χ2=8.133，P=0.004）（圖1E）。

3 討論

AKI是一種以腎功能快速下降、代謝廢物排出減少、電解質和酸堿平衡失調以及液體穩態受損為特征的臨床綜合征。兒童AKI在臨床上并不罕見，27%的ICU住院兒童可能發生AKI，其中12%的兒童AKI表現為AKI 2期和3期［8］，社區和住院獲得性AKI的總發生率估計分別為7%和13%［9］。在病理生理學上，AKI的進展取決于腎小管上皮細胞的修復和持續性損傷的延續，包括毛細血管破壞增加、腎間質成纖維細胞和肌成纖維細胞的增殖，以及在AKI進展過程中一些信號通路的激活，均促進間質纖維化并導致CKD的發生［10］。因此，AKI長期以來一直被認為是CKD發生的危險因素。

AKD是腎臟病臨床中一個較新的概念，其提出是為了更好地定義AKI-CKD這一特殊的臨床和病理階段。AKD在2012年由KDIGO首次提出，2017年急性疾病質量倡議（Acute Disease Quality Initiative，ADQI）工作組提出了第1個AKD分期指南，將AKD定義為AKI表現持續≥7 d，并根據Scr從基線值升高的程度進行分期［11］。KDIGO于2021年擴大了AKD的定義：將不符合AKI的診斷標準，但eGFR和Scr已經出現了輕微改變的患者，也納入AKD的范疇［12］。因此，AKD可進一步分類為AKD伴或不伴AKI，包括根據Scr或尿量，不能診斷AKI但符合AKD診斷標準的患者［11-12］。由此可見，AKI與AKD既相互獨立又緊密聯系，臨床診斷上有重疊之處。研究表明，與AKI一樣，AKD也是CKD發生的獨立危險因素［3，12］。AKI繼發為AKD的發生率為27%～53%［10，13-15］，本研究中，AKD發生率為49.26%，與既往文獻報道一致。

AKI和AKD臨床表現為小便量少、水腫和腎小球濾過率下降，屬于中醫學“水腫”“關格”“癃閉”等范疇。AKD是AKI病情的發展階段，其病因復雜，病位在腎，涉及肺、脾、三焦、膀胱等。《諸病源候論》曰：“水病者，由脾腎倶虛故也。腎虛不能宣通水氣，脾虛又不能制水”，張景岳認為水腫，“其本在腎”“其標在肺”“其制在脾”。故AKI和AKD病機為脾腎虧虛，瘀水互結和濁毒內盛。正氣不足是AKI和AKD的病理基礎。正氣不足，外邪乘虛而入，外邪犯肺，肺氣郁閉不能肅降，津液輸布失常，不能下輸膀胱，上焦和下焦閉阻，則見癃閉之癥；外感內生濕熱，損傷脾胃，脾胃運化失司，中焦氣滯，清氣不升濁氣不降，以致關格；濕熱化為熱毒，損耗陰氣，血行無力，血虛和氣虛，導致血瘀的形成，影響腎臟開合，加之火熱、濕毒、瘀毒之邪壅滯三焦為主，水道不利，導致水腫和少尿的發生。朱丹溪指出“小便不通，有氣虛、血虛……”，李東垣提出“治小便閉塞不通，乃血澀致氣不通，而竅澀也”。因此，目前臨床上以通腑泄實、宣暢三焦、活血化瘀、泄熱導濁等為主要治則。升降散出自《傷寒瘟疫條辨》，以僵蠶為君，全蟬蛻為臣，姜黃為佐，大黃為使。僵蠶歸肺經和肝經，疏風清熱、化痰、散結、消腫；蟬蛻歸肺經和肝經，質輕而升，疏散風熱，息風止痙；僵蠶、蟬蛻合用，共奏升散清熱，宣毒透達，化瘀通絡之功。大黃可入氣分，瀉下攻積以蕩滌水濕痰濁等一切有形之邪；又可入血分，活血化瘀，祛瘀生新。姜黃味辛苦，性溫，可下氣破血，除風熱，消癰腫，祛邪伐惡，行氣散郁。加味升降散在升降散的基礎上增加了虎杖，其“主通利月水，破留血癥結”“治大熱煩躁，止渴，利小便，壓一切熱毒”，具有清熱解毒，散瘀止痛和利濕的功效。全方共奏升清降濁和攻下逐瘀之功。本課題組前期研究表明：加味升降散可促進氣滯血瘀型AKI患兒腎功能的恢復，減輕腎小管損傷，提高臨床療效［16］。

本研究結果顯示：治療組治療后Scr、BUN、UA、尿NAG酶、尿RBP、尿NGAL和中醫證候評分明顯低于對照組，eGFR水平明顯高于對照組；AKD治療亞組Scr、尿NAG酶和尿NGAL水平明顯低于AKD對照亞組，表明加味升降散可促進AKI和AKD腎功能的恢復，并減輕兩者的中醫臨床表現。尿NAG酶和NGAL是急性腎小管損傷的早期生物標志物，其異常表現早于Scr和尿量的變化［17-19］。腎小管間質損傷是AKI和AKD主要的病理表現，間質炎性反應和纖維化是AKI和AKD進展為CKD的始動因素。加味升降散對尿NAG酶和NGAL的降低作用說明其可減輕腎小管損傷，干預AKI和AKD的早期階段，延緩疾病進展。

AKI、AKD和CKD之間存在著復雜的關系，與早期AKI病情恢復相比，AKD的進展與CKD的發生有關［20］。AKI和AKD均需要早期診斷和治療，保護腎臟功能，降低進展為CKD和ESRD的風險。本研究結果顯示：治療組進入AKD的風險低于AKI對照組；隨訪90 d后，治療組和AKD治療亞組進入CKD 3期的風險分別低于對照組和AKD對照亞組，且AKD治療亞組腎臟生存率明顯高于AKD對照亞組，說明加味升降散可延緩AKI和AKD的疾病進程，改善預后。而且，加味升降散的治療則是抑制AKI發生AKD和AKD發生CKD 3期的重要因素。

綜上所述，關于兒童AKD的研究并不多，本研究以AKI和AKD為切入點，探究中藥復方加味升降散對兒童AKI和AKD的干預作用以及對預后的影響。本研究報道了中醫藥對兒童AKD治療和預后的干預，結果顯示，加味升降散可延緩AKI和AKD進展為CKD 3期和ESRD，保護腎臟功能，改善預后，但其具體機制還需進一步深入研究。

作者貢獻：張沛負責研究設計和文章撰寫；楊萌負責文章撰寫和數據統計；高春林負責數據分析；夏正坤負責文章審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2024-04-09；修回日期：2024-09-27）

（本文編輯：鄒琳）