表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑聯合化療一線治療表皮生長因子受體突變晚期非小細胞肺癌療效及安全性的Meta分析

【摘要】 背景 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）的靶向治療已成為表皮生長因子受體（EGFR）突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的規范治療方案，但臨床發現了不可避免的原發性或繼發性耐藥最終導致了疾病進展。為此，尋找早期預測有效人群的標志物和探索延長或逆轉繼發性耐藥的優化治療方案成為國內外研究重點。目的 依據國內外文獻數據系統評價EGFR-TKI聯合化療一線治療EGFR突變晚期NSCLC的療效及安全性。方法 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library數據庫發布的有關EGFR-TKI聯合化療對比單藥EGFR-TKI一線治療EGFR突變晚期NSCLC患者療效及安全性的隨機對照試驗，檢索時間為建庫至2023年11月。由2名研究者獨立篩選文獻、提取數據并評價納入研究的偏倚風險，對無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）以及≥3級不良反應等數據收集和分析。基于基線臨床特征進行亞組分析，使用RevMan 5.4.1版本進行數據統計分析。結果 納入符合條件的10項研究，共2 029例患者，其中EGFR-TKI聯合化療組1 049例患者，單純EGFR-TKI組980例患者。Meta分析結果顯示，與單純EGFR-TKI組相比，EGFR-TKI聯合化療組可延長EGFR突變晚期NSCLC患者的PFS（HR=0.54，95%CI=0.49～0.60，Plt;0.000 01）和OS（HR=0.69，95%CI=0.59～0.79，Plt;0.000 01）。與單純EGFR-TKI組相比，EGFR-TKI聯合化療組可提高EGFR突變晚期NSCLC患者的ORR（OR=1.95，95%CI=1.57～2.42，Plt;0.000 01）和DCR（OR=1.76，95%CI=1.13～2.74，P=0.01）。在伴隨腦轉移的患者中，與單純EGFR-TKI治療相比，EGFR-TKI聯合化療延長EGFR突變晚期NSCLC患者的PFS（HR=0.42，95%CI=0.34～0.52，Plt;0.000 01）和OS（HR=0.69，95%CI=0.51～0.94，P=0.02）。在基線無腦轉移的患者中，與單純EGFR-TKI治療相比，EGFR-TKI聯合化療延長EGFR突變晚期NSCLC患者的PFS（HR=0.62，95%CI=0.53～0.72，Plt;0.000 01）。EGFR-TKI聯合化療治療EGFR突變晚期NSCLC患者的≥3級不良反應發生率高于單純EGFR-TKI治療（OR=4.25，95%CI=2.74～6.61，Plt;0.000 01）。結論 EGFR-TKI聯合化療可顯著延長EGFR突變晚期NSCLC患者的一線PFS及OS，尤其是基線腦轉移患者；但不良反應發生率增加，尤其是≥3級血液學相關毒副作用發生率，整體是安全可控的。

【關鍵詞】 非小細胞肺癌；表皮生長因子受體突變；表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑；聯合治療；Meta分析

【中圖分類號】 R 730.26 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0351

Efficacy and Safety of EGFR-TKI Combined with Chemotherapy for the First-line Treatment of EGFR-mutated Advanced Non-small Cell Lung Cancer：a Meta-analysis

SHI Jian*，WANG Yajing，HOU Ran，HUANG Yajie，DUAN Xiaoyang

Medical Oncology，the Fourth Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China

*Corresponding author：SHI Jian，Chief physician/Professor/Doctoral supervisor；E-mail：shijian6668@126.com

SHI Jian and WANG Yajing are co-first authors

【Abstract】 Background Targeted therapy with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors（EGFR-TKIs） has become a standardized treatment option for epidermal growth factor receptor（EGFR） mutation-positive advanced non-small cell lung cancer（NSCLC），but clinical findings of unavoidable primary or secondary resistance ultimately lead to disease progression. For this reason，finding markers for early prediction of effective populations and exploring optimized therapeutic regimens to prolong or reverse secondary resistance have become the focus of research at home and abroad. Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of EGFR-TKI combined with chemotherapy for the first-line treatment of EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer based on data from domestic and international literature. Methods Three professionally recognized databases，PubMed，Embase，and Cochrane Library，were searched for randomized controlled trials eligible for the efficacy and safety of EGFR-TKI combination chemotherapy versus single-agent EGFR-TKI for the first-line treatment of patients with EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer published from the time of construction to November 2023.Data on progression-free survival（PFS），overall survival（OS），objective remission rate（ORR），disease control rate（DCR），and grade≥3 adverse events were collected and analyzed by two investigators who independently screened the literature，extracted the data，and evaluated the risk of bias of the included studies. Subgroup analyses were performed based on baseline clinical characteristics，and data were statistically analyzed using RevMan 5.4.1. Results Ten eligible studies with a total of 2 029 patients were included，including 1 049 patients in the experimental group of EGFR-TKI combined with standard chemotherapy；and 980 patients in the control group of EGFR-TKI alone. Meta-analysis showed that compared with EGFR-TKI monotherapy，EGFR-TKI combination chemotherapy prolonged PFS（HR=0.54，95%CI=0.49-0.60，Plt;0.000 01） and OS（HR=0.69，95%CI=0.59-0.79，Plt;0.000 01）. Compared with EGFR-TKI monotherapy，EGFR-TKI combination chemotherapy improved ORR（OR=1.95，95%CI=1.57-2.42，Plt;0.000 01） and DCR（OR=1.76，95%CI=1.13-2.74，P=0.01） in patients with advanced NSCLC with EGFR mutations. In patients with concomitant brain metastases，EGFR-TKI combination chemotherapy prolonged PFS（HR=0.42，95%CI=0.34-0.52，Plt;0.000 01） and OS（HR=0.69，95%CI=0.51-0.94，P=0.02） in patients with EGFR-mutated advanced NSCLC compared with single-agent EGFR-TKI treatment.In patients without brain metastases at baseline，EGFR-TKI combination chemotherapy prolonged PFS compared with single-agent EGFR-TKI treatment in patients with advanced NSCLC with EGFR mutations（HR=0.62，95%CI=0.53-0.72，Plt;0.000 01）. The incidence of grade ≥3 adverse reactions was higher with EGFR-TKI combination chemotherapy than with single-agent EGFR-TKI treatment in patients with advanced NSCLC with EGFR mutations（OR=4.25，95%CI=2.74-6.61，Plt;0.000 01）. The incidence of grade ≥3 adverse reactions was higher in the combination therapy group than in the monotherapy group. Conclusion EGFR-TKI combination chemotherapy significantly prolongs first-line PFS and OS in EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer，especially in patients with baseline brain metastases. The incidence of adverse events was increased in the combination therapy group，particularly the incidence of grade ≥3 hematologic toxicity，but was overall safe and manageable.

【Key words】 Non-small cell lung cancer；Epidermal growth factor receptor mutations；Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors；Combination therapy；Meta-analysis

肺癌的發病率在全球高居首位，是癌癥死亡的首要原因［1］。非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常見的組織學類型，約占所有肺癌的85%［2］。表皮生長因子受體（EGFR）的異常激活可以通過啟動MAPK、PI3K-AKT及STAT3/5等信號通路促進細胞的增殖及轉移［3］。EGFR作為NSCLC常見的致癌驅動基因，尤其是在不吸煙的亞洲女性肺腺癌患者中，EGFR突變率高達67%［4］，其中EGFR 19外顯子的缺失突變和EGFR 21外顯子L858R突變是常見的突變類型，約占EGFR突變的90%［5］。因此，針對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）的開發使NSCLC的傳統治療模式產生了巨大變革。

既往眾多臨床試驗表明，EGFR-TKI的一線治療療效優于傳統的含鉑雙藥化療，使中位無進展生存期（PFS）延長至9～19個月，且毒副作用發生率更低，因其良好的療效及較高的耐受性，EGFR-TKI已被美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南推薦為EGFR突變NSCLC患者的一線治療［5-6］。然而，EGFR-TKI的治療效果在不同患者間有顯著差異，無論初始的治療效果如何，絕大多數患者會不可避免地出現獲得性耐藥，尤其是第三代EGFR-TKI耐藥后機制更復雜且耐藥后無標準的治療方案［7］，這給一線治療的長期獲益帶來巨大挑戰。究其原因，考慮為EGFR突變的NSCLC具有顯著的腫瘤異質性，EGFR野生型及突變型細胞亞群可以存在于同一原發NSCLC中，EGFR突變的細胞亞群中可能攜帶不同的共突變［8］。具有不同遺傳背景的細胞亞群對不同的治療藥物敏感。因此，覆蓋各種亞群提高腫瘤的緩解率及防止耐藥性產生的優化治療策略成為研究重點，在無新藥上市之前，對聯合治療的模式進行探索確有必要。

化療作為傳統的治療方式，直接殺死腫瘤細胞發揮抗腫瘤作用。臨床前研究表明化療與EGFR-TKI的聯合治療可以延緩獲得性耐藥的產生，培美曲塞可以通過抑制胸苷酸合成酶介導的胸苷酸代謝，延緩吉非替尼的耐藥［9］。LA MONICA等［10］研究表明培美曲塞可減少EGFR T790M突變及上皮-間質轉化介導的EGFR-TKI耐藥。既往多項研究表明，年齡、吸煙史、美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分、種族、腦轉移、EGFR突變類型等多種臨床病理特征是影響不同治療效果的相關因素［11-12］。眾多臨床研究在一線環境中證實EGFR-TKI聯合化療可延長患者的PFS，但對于總生存期（OS）的獲益并未取得一致的結果，且對于合并腦轉移患者的生存獲益尚存在爭議。本研究旨在回顧已發表的隨機對照試驗，系統評價聯合治療的生存獲益，并根據臨床特征進行亞組分析，以期確定聯合治療的潛在獲益人群，為臨床治療方案的個體化選擇提供客觀依據。本研究PROSPERO注冊號為CRD42023474650。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library數據庫發布的所有符合EGFR-TKI聯合化療對比單藥EGFR-TKI一線治療EGFR突變晚期NSCLC患者療效及安全性的文章，檢索關鍵詞包括“Carcinoma，Non-Small-Cell Lung、non small cell lung cancer、NSCLC、EGFR、epidermal growth factor receptor、Tyrosine Kinase Inhibitors、chemotherapy、Pemetrexed、Cisplatin、Nidaplatin、Gemcitabine、Carboplatin、first-line、combined、randomized controlled trial”等以及多個相關主題詞。為了更全面地檢索相關文章，同時審查原始研究中引用的參考文獻。檢索時間為建庫至2023年11月。PubMed檢索策略可掃描本文首頁二維碼查看。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型：英文發表的隨機對照試驗。

1.2.2 研究對象：經病理學診斷的未經系統全身治療的EGFR突變晚期NSCLC患者。

1.2.3 干預措施：試驗組為EGFR-TKI聯合標準化療，對照組為單純EGFR-TKI治療。

1.2.4 結局指標：主要結局為PFS、OS；次要結局為客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）；安全性為≥3級不良反應（AEs）發生情況。

1.3 排除標準

（1）研究中不包括EGFR-TKI聯合化療；（2）非一線治療；（3）文獻類型為回顧性研究、綜述、病例報告、基礎實驗、薈萃分析、會議摘要或非英文出版物；（4）缺少完整數據或全文。

1.4 文獻篩選及數據提取

由2名研究者根據納入、排除標準獨立進行文章篩選及數據提取，若提取過程中出現分歧，則由更高職稱研究者第三方謹慎協商判定。提取數據如下：第一作者、試驗名稱、試驗設計、發表年份、國家、治療方案、樣本量、臨床特征（EGFR突變類型、性別、年齡、吸煙史、基線ECOG評分、腦轉移、肝轉移、組織學類型、臨床分期）、療效（PFS、OS、ORR、DCR）以及毒副作用（≥3級AEs）。若文章中未提供部分信息，則嘗試聯系研究作者以獲取更多信息，如果仍無法獲得，描述為未報告（not reported，NR）。

1.5 結局評估

根據實體瘤療效評價標準（RECIST）1.1評估［13］，療效分為完全緩解（ CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）。ORR=（CR+PR）/總例數×100%；DCR=（CR+PR+SD）/總例數×100%。

1.6 偏倚風險評估

使用Cochrane系統評價手冊5.1.0中推薦的偏倚風險評估工具對納入的隨機對照試驗進行質量評估，主要包括7項內容：隨機序列的生成、分配隱藏、受試者及研究者的盲法、研究結果評估的盲法、結局數據的完整性、研究結果的選擇性報告以及其他偏倚來源。由2名研究者根據評價標準獨立進行質量評估，若匯總時出現分歧則協商解決。

1.7 統計學分析

使用RevMan 5.4.1版本進行數據分析，生存資料采用風險比（HR）、二分類資料應用優勢比（OR）表示并計算95%可信區間（CI）。研究間異質性采用χ2檢驗或I2值進行評估，若Pgt;0.05或I2lt;50%，則采用固定效應模型，反之，則采用隨機效應模型。若研究間存在顯著異質性，應用Stata 16MP版本進行逐一剔除的敏感性分析確定異質性來源。根據EGFR突變類型、基線有無腦轉移以及其他臨床特征進行亞組分析，以Plt;0.05為差異有統計學意義。對PFS、OS繪制漏斗圖進行發表偏倚分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢共獲得2 205篇相關文獻，剔除重復文獻后剩余1 685篇文獻；通過閱讀標題及摘要后，剩余107篇文獻；最后經閱讀全文最終納入10項研究，包括12篇文獻［14-25］，其中YANG等［16］、CHENG等［21］分別報告同一試驗NCT01469000的PFS和OS，MIYAUCHI等［15］和HOSOMI等［18］分別報告同一試驗NEJ009的PFS和OS。研究篩選具體流程見圖1。

2.2 納入文獻的主要特征

10項研究［14-25］共包括2 029例患者（試驗組：

1 049例；對照組：980例），亞洲及非亞洲人群均被納入研究。其中6項研究［14-21］比較吉非替尼聯合以培美曲塞為基礎的化療與吉非替尼作為一線治療的療效，2項研究［22-23］比較埃克替尼聯合化療對比單藥埃克替尼的療效，1項研究［24］分析厄洛替尼聯合化療的療效，FLAURA2研究［25］分析三代EGFR-TKI奧希替尼聯合化療對比單藥奧希替尼的療效。所有研究描述了納入患者的EGFR突變類型；4項研究［14-15，17-18，25］分析了腦轉移患者聯合治療的療效。納入研究的詳細基本特征見表1，納入研究的生存分析資料見表2。

2.3 納入研究的偏倚風險評估

運用Cochrane系統評價手冊中的偏倚風險評估工具對納入的10項研究進行評估，在RevMan 5.4.1中構建了偏倚風險圖及匯總表，見圖2、3，結果顯示所有納入的研究偏倚風險較低。

2.4 Meta分析

2.4.1 PFS：納入的10項研究［14-25］均報告了PFS，研究間異質性較低（I2=8%，P=0.37），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，與EGFR-TKI單藥治療相比，EGFR-TKI聯合化療可延長EGFR突變晚期NSCLC患者的PFS（HR=0.54，95%CI=0.49～0.60，Plt;0.000 01），見圖4。

7項研究［14-19，21，23，25］報告了EGFR 19Del突變人群的PFS，研究間異質性較低（I2=10%，P=0.35），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，與EGFR-TKI單藥治療相比，EGFR-TKI聯合化療可延長攜帶EGFR 19Del突變晚期NSCLC患者的PFS（HR=0.54，95%CI=0.46～0.62，Plt;0.000 01）。6項研究［14-16，18-19，21，23，25］報告了EGFR L858R突變人群的PFS，研究間異質性較低（I2=0，P=0.63），采用固定效應模型進行分析，結果顯示，與EGFR-TKI單藥治療相比，EGFR-TKI聯合化療可延長攜帶EGFR L858R突變晚期NSCLC患者的PFS（HR=0.54，95%CI=0.45～0.66，Plt;0.000 01），見圖5。

4項研究［14-15，17-18，25］共納入539例基線腦轉移患者，研究間異質性較低（I2=0，P=0.53），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，在伴隨腦轉移患者中，與單藥EGFR-TKI治療相比，EGFR-TKI聯合化療可延長患者的PFS（HR=0.42，95%CI=0.34～0.52，Plt;0.000 01）；5項研究［15，17-18，22-23，25］報告了基線無腦轉移患者的PFS，共涉及1 106例患者，研究間異質性較低（I2=0，P=0.41），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，在基線無腦轉移患者中，與單藥EGFR-TKI治療相比，EGFR-TKI聯合化療可延長患者的PFS（HR=0.62，95%CI=0.53～0.72，Plt;0.000 01），見圖6。另外，與基線無腦轉移患者相比，基線腦轉移患者在EGFR-TKI聯合化療中有更顯著的PFS獲益，差異有統計學意義（P=0.005）。

此外，還根據性別、年齡、基線ECOG評分、吸煙狀況、是否亞洲人群分為不同亞組進行Meta分析，結果顯示在所有亞組中EGFR-TKI聯合化療可延長患者的PFS（Plt;0.05），見表3。其中在年齡lt;65歲亞組中，研究間存在中等異質性（I2=65%，P=0.01），敏感性分析表明排除任一研究后結果依舊穩健。

2.4.2 OS：納入的9項研究［14-24］報告了OS的結果且均是分析一代EGFR-TKI聯合化療的療效。研究間異質性較低（I2=38%，P=0.11），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，與EGFR-TKI單藥治療相比，EGFR-TKI聯合化療可延長患者的OS（HR=0.69，95%CI=0.59～0.79，Plt;0.000 01），見圖7。

在基于NSCLC患者攜帶的EGFR突變類型進行的亞組分析中，EGFR-TKI單藥治療和EGFR-TKI聯合化療的OS比較，差異均無統計學意義（EGFR 19Del亞組：HR=0.59，95%CI=0.31～1.12，P=0.11；EGFR L858R突變亞組：HR=0.88，95%CI=0.63～1.21，P=0.43），見圖8。其中，關于EGFR 19Del亞組患者的OS分析異質性較高，但考慮僅納入2項研究［14-15，18］，未進行敏感性分析，考慮研究間異質性與納入患者類型有關，HOU等［14］研究僅涉及基線腦轉移患者。

2項研究［14-15，18］報告基線腦轉移患者的OS結果，3項研究［15，22-23］報告基線無腦轉移患者的OS結果。Meta分析結果顯示，在基線腦轉移患者中，與EGFR-TKI單藥治療相比，EGFR-TKI聯合化療可延長患者的OS（HR=0.69，95%CI=0.51～0.94，P=0.02）；而在基線無腦轉移患者中，EGFR-TKI單藥治療和EGFR-TKI聯合化療的OS比較，差異無統計學意義HR=0.79，95%CI=0.63～1.00，P=0.05），見圖9。

8項研究［14-23］報告了亞洲人群的OS結果，研究間存在中等異質性（I2=45%，P=0.08），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，在亞洲人群中，與單藥EGFR-TKI相比，EGFR-TKI聯合化療可延長患者的OS（HR=0.69，95%CI=0.60～0.80，Plt;0.000 01），見圖10。

2.4.3 ORR：10項研究［14-25］報告了ORR，見表2。研究間異質性較低（I2=0，P=0.62），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，與單純EGFR-TKI組相比，EGFR-TKI聯合標準化療組可提高EGFR突變晚期NSCLC患者的ORR（OR=1.95，95%CI=1.57～2.42，Plt;0.000 01），見圖11。

2.4.4 DCR：7項研究［14，16，19，20-23，25］報告了DCR，見表2。研究間異質性較低（I2=0，P=0.57），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，與單純EGFR-TKI組相比，EGFR-TKI聯合標準化療組可提高EGFR突變晚期NSCLC患者的DCR（OR=1.76，95%CI=1.13～2.74，P=0.01），見圖12。

2.4.5 安全性：納入的10項研究［14-25］均報告了≥3級AEs，見表4。兩組在肝功能障礙/轉氨酶升高（P=0.43）及皮疹（P=0.50）發生率比較，差異無統計學意義。EGFR-TKI聯合化療白細胞減少（OR=8.00，95%CI=2.02～31.75，P=0.003）、中性粒細胞減少（OR=10.18，95%CI=2.42～42.78，P=0.002）、貧血（OR=11.02，95%CI=4.26～28.47，Plt;0.000 01）、血小板減少（OR=10.42，95%CI=3.14～34.60，P=0.000 1）、厭食（OR=5.30，95%CI=2.1～13.38，P=0.000 4）以及腹瀉（OR=2.26，95%CI=1.31～3.92，P=0.003）發生率高于EGFR-TKI單藥治療。EGFR-TKI聯合化療治療EGFR突變晚期NSCLC患者的≥3級AEs總體發生率高于單純EGFR-TKI治療，差異有統計學意義（OR=4.25，95%CI=2.74～6.61，Plt;0.000 01），見圖13。

2.5 發表偏倚及敏感性分析

因為納入的研究數量有限（n=10），未采用Egger's檢驗探索發表偏倚來源，運用漏斗圖進行PFS及OS的發表偏倚檢測，結果顯示每項研究的分散點基本均勻對稱分布在倒漏斗圖中，表明存在發表偏倚的可能性較小。另外，還針對異質性較高的結果（I2gt;50%），進行逐一剔除的敏感性分析，結果顯示，除安全性分析中肝功能障礙/轉氨酶升高亞組結果不穩健外，其余結果指標均提示穩健，肝功能障礙/轉氨酶升高亞組的異質性來源可能是NEJ009研究［15，18］，因為該組中單藥EGFR-TKI的肝功能障礙發生率高于聯合治療組，排除該研究后，其結局依舊穩健。

3 討論

NSCLC的發病率仍然呈上升趨勢，尤其是新型抗腫瘤藥物開發以來，患者有效生存期的延長，不可避免地發生繼發性耐藥，成為癌癥相關死亡的首要原因，為全球帶來巨大的社會經濟負擔。眾多學者為克服這一困境，對多種聯合治療方案進行探索，臨床前研究表明，細胞毒性藥物與EGFR-TKI的聯用可協同誘導細胞死亡并且抑制血管內皮生長因子誘導的異常血管生成，從而達到改善瘤內藥物遞送的目的［26］。目前在全球已經進行了多項隨機對照試驗評估EGFR-TKI聯合化療在一線環境中的療效及安全性。

為了更好地了解聯合治療的療效，本研究納入10項研究評估EGFR-TKI聯合化療對比單藥EGFR-TKI對EGFR突變晚期NSCLC的療效及安全性，同時根據臨床病理特征進行亞組分析，結果表明EGFR-TKI聯合化療對比EGFR-TKI單藥顯著改善了NSCLC患者的ORR及DCR，延長了患者的PFS及OS。與WU等［27］關于一代EGFR-TKI的薈萃分析結果一致，特別指出雙藥化療及同步化療與更好的OS獲益相關。但ZHU等［28］薈萃分析未顯示出聯合治療組的DCR及OS獲益。分析這一原因可能是后者納入的樣本量較少，后續治療強度欠佳，并未嚴格限制EGFR突變群體等導致最終OS獲益不明顯。既往研究表明，在化療聯合EGFR-TKI和單藥EGFR-TKI治療組中獲得性EGFR T790M突變的發生率相似，而且后續應用三代EGFR-TKI的PFS在兩組之間也沒有統計學差異［14］，這可能是一線PFS獲益最終轉化為OS獲益的潛在原因。

EGFR 19Del與EGFR L858R突變的患者是兩個不同的疾病群體，既往有研究表明，奧希替尼和一代EGFR-TKI的聯合化療分別是EGFR 19Del與EGFR L858R突變的晚期NSCLC患者的首選一線治療［29］。本研究分析數據也同樣支持上述結果，兩個亞組在聯合治療組均可以獲得顯著的PFS獲益且兩亞組之間無顯著差異，盡管與攜帶EGFR L858R突變的患者相比，攜帶EGFR19Del的NSCLC患者有更好的OS獲益趨勢但差異均無統計學意義（HR=0.59與0.88）。然而MOSCA等［30］薈萃分析表明，EGFR 19Del的患者在單藥三代EGFR-TKI治療中可以獲得顯著PFS及OS的獲益（OS：HR=0.67，95%CI=0.51～0.87），在攜帶EGFR L858R突變的患者中三代EGFR-TKI無明顯的OS獲益，而本研究表明聯合治療組可以降低攜帶EGFR L858R突變患者12%的死亡風險（HR=0.88與1.00）。因此，三代EGFR-TKI似乎是攜帶EGFR 19Del NSCLC患者的優選治療方案，而對于EGFR L858R突變的患者EGFR-TKI聯合化療方案可能療效更好，但是總體來說，攜帶EGFR L858R突變晚期NSCLC患者預后更差。EGFR 19Del與EGFR L858R突變NSCLC患者之間的不同基因組景觀可以間接解釋這一現象。既往研究表明，在一、二代EGFR-TKI治療進展后，與攜帶L858R突變的患者相比，攜帶EGFR19DeL的患者，尤其是E746_A750del亞型的患者具有更高的獲得性T790M突變頻率，以至于后線治療中奧希替尼的應用促進更好的OS［31-32］。而EGFR L858R突變的患者更易攜帶伴隨突變［33］，從而導致腫瘤異質性增加或者生存信號通路的旁路激活，對生存產生負面影響。化療可以減少EGFR-TKI治療對于細胞亞群的選擇性壓力，非選擇性殺傷預先存在的部分耐藥細胞群并且可以上調轉化生長因子α（TGF-α）表達和釋放，促進EGFR通路的激活從而增加EGFR-TKI的抗腫瘤作用［34］。既往多項回顧性研究也表明，合并腫瘤蛋白p53（TP53）突變或腫瘤突變負荷增加是單藥EGFR-TKI治療療效欠佳的預測因子，強化的一線治療，如聯合化療可能是該類型患者的有效治療方式［35-37］。此外，ZHOU等［38］研究發現與EGFR 19DeL患者相比，攜帶EGFR L858R突變的患者存在更高水平的基線程序性細胞死亡蛋白配體1（PD-L1）表達及CD8+耗竭T淋巴細胞浸潤，導致對EGFR-TKI的治療效果欠佳，但對免疫治療聯合抗血管生成治療的敏感性可能更高。因此，基于分子檢測技術的發展，在未來根據基因組景觀及免疫學微環境給予患者個體化的聯合治療方案以及尋找EGFR-TKI聯合化療的最佳獲益人群是未來研究的重點。

腦轉移是單藥EGFR-TKI療效不良的預測因子，目前三代EGFR-TKI因其優越的顱內療效已被歐洲腫瘤內科學會推薦為EGFR陽性NSCLC腦轉移患者的首選一線治療［39］。然而，在FLAURA及FLAURA中國研究中基線腦轉移患者應用三代EGFR-TKI的OS獲益均不顯著［40-41］。一項薈萃分析也表明在腦轉移亞組中，相比于一代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI并未帶來OS獲益（HR=0.88，95%CI=0.65～1.21）［30］。本研究結果可能為基線腦轉移患者提供了一種潛在替代的一線治療方案，在基線伴有腦轉移的患者應用EGFR-TKI聯合化療具有更好的PFS（HR=0.42，95%CI=0.34～0.52，Plt;0.000 01）及OS獲益（HR=0.69，95%CI=0.51～0.94，P=0.02）。此外，既往多項薈萃分析表明，在基線腦轉移患者中，EGFR-TKI聯合抗血管生成也沒有帶來OS獲益（HR=0.69，95%CI=0.46～1.02，P=0.06）［30，42］，因此，一代EGFR-TKI聯合化療可能是基線腦轉移患者的最佳一線治療選擇，但應該謹慎解讀這一結果，因為樣本量較少，僅涉及兩項研究，仍需大型前瞻性研究進一步驗證。

亞裔及非亞裔患者在EGFR突變頻率、疾病特點、對治療的反應中存在明顯差異［43］。本研究根據亞裔及非亞裔進行亞組分析，結果顯示在聯合治療過程中兩亞組均有顯著的PFS獲益。此外，在亞洲人群中，聯合治療組也與更好的OS相關。研究表明EGFR突變晚期NSCLC患者應用EGFR-TKI聯合化療一線治療的反應不受種族的影響。在FLAURA研究中［40］，預先分層的亞洲及非亞洲患者中無進展生存風險比也相似，然而，在死亡風險比方面，兩亞組之間卻存在巨大差異（亞洲組：HR=1.00，95%CI=0.75～1.32；非亞洲組：HR=0.54，95%CI=0.38～0.77），這一結局可能與社會經濟因素或醫療保健差異等有關。因此，對于亞洲患者來說，一代EGFR-TKI聯合化療可能是三代EGFR-TKI一線治療的潛在替代方案，尤其是對于醫療保健不完善或相對貧困的國家。

在嚴重不良反應的分析中，與單藥EGFR-TKI相比，聯合治療組顯著增加了≥3級AEs發生率（Plt;0.000 01），尤其是血液學相關毒性的發生率更高，其次是胃腸道毒性，這與既往報道的化療所致的常見毒副作用類似，可能與細胞毒性藥物非選擇性抑制細胞增殖有關。在EGFR-TKI引起的毒性方面，如≥3級皮疹及肝功能障礙無顯著差異，說明化療并沒有增加EGFR-TKI的毒性。除了聯合治療方案探索之外，如何準確管理增加的毒副作用，也是需要重視的問題。目前已有多種藥物治療措施來治療特異性毒副作用，而開發新型靶向藥物特異性載體可能成為提高療效并減輕毒副作用發生的潛在方法。幾項臨床前研究已經證明通過藥物修飾增加藥物的選擇性遞送，可以減少毒副作用的發生。為提高靶病灶的選擇性及滲透性，ZHU等［44］研究團隊將串聯納米膠束Angiopep-2與多西紫杉醇結合促進了化療藥物的滲透及腫瘤細胞攝取，增強了神經膠質瘤的殺傷作用，提供了高效且特異性的化療且幾乎沒有毒副作用。LI等［45］將索拉非尼與載脂蛋白E肽交聯修飾形成新型ApoE-Ms-SF用于治療肝細胞癌，體外細胞試驗表明可以通過增加靶病灶的藥物濃度、延長循環時間等增強血管生成的抑制作用、促進腫瘤細胞凋亡并減少毒副作用的發生。因此，相信針對EGFR-TKI的靶向納米藥物的開發，可以為患者帶來高效減毒的新方案。

本研究仍有一些局限性：（1）納入的研究有限，僅1篇關于三代EGFR-TKI聯合化療一線治療療效的研究，未對一代EGFR-TKI聯合化療與三代EGFR-TKI聯合化療進行亞組分析；（2）本研究的結果，尤其是亞組分析，僅涉及納入研究的部分患者且各研究之間的分層因素不同，這可能對結果產生影響；（3）OS的結果可能會因為后線治療方案的選擇或治療強度而受到影響，而本研究并不能對此進行分析；（4）可能某些特定亞組適合聯合治療，但納入的某些研究未對這些亞組進行事前設定，而且治療方案之間的療效比較僅是HR值之間的間接比較，這可能會影響亞組分析的結果；（5）兩項研究的HR及95%CI是根據TIERNEY等［46］提出的方法推導的，可能不具有直接從原始研究的生存曲線中提取數據的準確性。

4 小結

在EGFR突變晚期NSCLC患者的一線治療中，與單藥EGFR-TKI相比，EGFR-TKI聯合化療可顯著延長患者的PFS、OS，并改善ORR、DCR。聯合治療的嚴重毒副作用發生率有所增加，尤其是血液學相關毒副作用，但可耐受。臨床特征的亞組分析表明，與基線非腦轉移患者相比，基線腦轉移亞組聯合治療有更好的PFS及OS獲益，而年齡、ECOG評分、性別、種族、吸煙史等臨床特征與PFS獲益無顯著關系。對于基線腦轉移、攜帶EGFR L858R突變以及亞洲患者來說，EGFR-TKI聯合化療可能是標準一線治療的潛在替代治療方案，而對于攜帶EGFR 19Del的患者三代EGFR-TKI能夠帶來更大的OS獲益，仍是首選治療方案。在未來應該將EGFR突變類型、基線腦轉移、種族、合并TP53突變、腫瘤突變負荷等作為預先分層因素進行大型前瞻性臨床研究驗證研究結果，從而指導臨床的一線治療選擇。

作者貢獻：史健負責文章的修訂，把控論文的質量，對文章整體負責；王亞靜負責文章的設計與構思、圖表的制作、結果解讀及文章的撰寫；侯冉、黃婭婕和段曉陽負責文獻檢索策略的制定、文獻篩選、數據提取以及風險偏倚的評估。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2024-08-26；修回日期：2024-10-13）

（本文編輯：賈萌萌）