胃癌前狀態的癌變風險及其發病機制的研究進展

【摘要】 胃癌前狀態包括胃黏膜萎縮和腸化，是胃癌發生、發展過程中的關鍵環節，其患病率在我國呈上升趨勢。本文詳述了胃癌前狀態和癌前病變在概念上的區別，從內鏡下、病理組織學、生物標志物等層面識別胃癌前狀態中癌變高風險患者的評估方法，總結了胃癌前狀態的發病機制。本文表明胃癌前狀態的癌變風險與病變的程度、范圍、亞型等多種因素相關，胃黏膜微環境氧化與抗氧化作用、能量代謝、免疫穩態、細胞增殖與死亡等多個方面的失衡與紊亂是胃癌前狀態的發病機制。臨床需要綜合謹慎評估胃癌前狀態的癌變風險，從而為患者提供合適的監測和隨訪方案，提高早期胃癌的發現率。本文能夠為我國胃癌前狀態的高危篩查與防控措施提供有力的醫學證據，并為機制研究與新藥研發的深入開展提供借鑒。

【關鍵詞】 胃癌前狀態；胃癌；萎縮；腸化；癌變風險；發病機制；綜述

【中圖分類號】 R 735.2 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0884

Research Progress on Cancer Risk and Its Pathogenesis of Gastric Precancerous Conditions

WANG Yuxin1，PENG Wenwan1，ZHOU Zheng1，HUANG Haiyang1，2，LU Xiaomin1，DONG Mingguo1，2*

1.Dongguan Traditional Chinese Medicine Hospital，Dongguan 523000，China

2.Dongguan Research Institute of Traditional Chinese Medicine，Dongguan 523000，China

*Corresponding author：DONG Mingguo，Professor/Doctoral supervisor；E-mail：dgzyydmg@163.com

【Abstract】 The gastric precancerous conditions includes gastric mucosal atrophy and intestinal metaplasia，which is key link in the occurrence and development of gastric cancer，and its prevalence is on the rise in China. This paper details the conceptual difference between gastric precancerous conditions and precancerous lesions，identifies the evaluation methods of patients with high risk of carcinogenesis in gastric precancerous conditions from the aspects of endoscopy，pathological histology，and biomarkers，and summarizes the pathogenesis of gastric precancerous conditions. This paper shows that the cancer risk of gastric precancerous conditions is related to various factors such as the degree，range and subtype of lesions. In the microenvironment of gastric mucosa，imbalance and disorder of oxidation and antioxidant effect，energy metabolism，immune homeostasis，cell proliferation and death are the pathogenesis of gastric precancerous conditions. A comprehensive and prudent assessment of the cancer risk of gastric precancerous conditions is needed in clinical practice，thus providing patients with appropriate surveillance and follow-up programs to improve the detection rate of early gastric cancer. This paper can provide powerful evidence-based medical evidence for high-risk screening and prevention measures of gastric precancerous conditions in China，provide a reference for the in-depth development of mechanism research and new drug development.

【Key words】 Gastric precancerous condition；Gastric cancer；Atrophy；Intestinal metaplasia；Cancer risk；Pathogenesis；Review

作為臨床常見的惡性腫瘤之一，胃癌因其高發病率和高死亡率而居各種惡性腫瘤前列，我國是胃癌高發國家，每年新發病例約67.9萬例，死亡病例約49.8萬例［1］。胃癌是由多因素參與、多靶點基因突變等導致的慢性復雜疑難疾病，目前腸型胃癌被廣泛認可的發生、發展過程為CORREA教授提出的“正常胃黏膜→慢性淺表性胃炎→胃黏膜萎縮（gastric mucosal atrophy，GA）→腸化（intestinal metaplasia，IM）→胃黏膜上皮內瘤變（gastric intraepithelial neoplasia，GIN）→胃癌”這一經典演變模式［2］。根據歐洲消化內鏡學會的《胃上皮癌前狀態和病變的處理共識（MAPS Ⅱ）》［3］以及國內的《中國胃黏膜癌前狀態和癌前病變的處理策略專家共識（2020年）》［4］，GA和IM屬于胃癌前狀態，GIN屬于胃癌前病變。

近年來我國胃癌前狀態患病率逐漸上升，且趨向年輕化，以華南地區為例［5］，胃癌前狀態患病率由2011—2015年的18.78%上升為2016—2020年的22.30%。對胃癌前狀態尤其是癌變風險高的患者早期診斷、早期發現、早期治療，是實現我國胃癌二級預防的重要內容［6］。本文分別從胃癌前狀態的定義、癌變風險評估方法、發病機制3個角度進行歸納總結，以期為完善我國胃癌二級預防“三早”防控工作提供參考。

1 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、中國知網等數據庫，檢索時間設定為建庫至2023年11月，中文檢索詞包括“胃癌前狀態”“胃黏膜萎縮”“腸化”“癌變風險”“發病機制”，英文檢索詞包括“gastric precancerous condition”“gastric mucosal atrophy”“intestinal metaplasia”“cancer risk”“pathogenesis”。排除與本文主題無關聯、質量差、無法獲得全文的文獻，最終共納入59篇文獻。

2 胃癌前狀態和癌前病變的定義

國際上對于胃癌前狀態和癌前病變的概念區分和術語使用并不十分明確，從疾病角度來看，慢性萎縮性胃炎的病理表現必須存在GA，可伴或不伴IM、GIN，因此關于慢性萎縮性胃炎的研究常將GA、IM、GIN作為一個整體開展研究［7-8］，部分西方學者亦將三者歸為廣義的胃癌前病變［9-10］。然而隨著胃鏡檢查和病理活檢的逐漸普及，明確癌前狀態和癌前病變在概念上的區別顯得日趨重要。

從定義上看，GA是指胃腔固有腺體減少，IM是指胃固有腺被腸上皮化生腺體或被假幽門化生腺體替代［4］。當胃黏膜層的上皮細胞受到幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）、食物、胃酸等的持續刺激而被破壞又不能有效地修復時，人體本能地動員胃黏膜固有層腺管內的頸黏液細胞和干細胞增殖并轉化成能分泌黏液的細胞，增加黏液分泌減輕刺激，這種轉化的細胞像茶杯一樣整齊地排列在腺管表面，故稱為杯狀細胞［11］。完全型IM同時在腺管底部轉化出能分泌殺菌作用的防御素潘氏細胞，重新擔當起了胃黏膜的自身保護作用［12］。與IM屬于胃黏膜自我修復表現不同，根據我國中華醫學會病理學會擬定的《慢性胃炎及上皮性腫瘤胃黏膜活檢病理診斷共識》［13］中采用的5級分類系統，GIN屬于上皮內腫瘤，其具有細胞和結構的異常，具有明確腫瘤性增生特征，但尚無侵襲性生長。《中國胃癌篩查與早診早治指南（2022，北京）》［14］認為胃癌前病變指已證實與胃癌發生密切相關的病理學變化，即GIN。從臨床來看，GA、IM可以獨立出現，也可以作為胃癌前病變的背景病變，與GIN相兼出現［15］。

3 胃癌前狀態的癌變風險

胃癌前狀態的癌變風險與病變的程度、范圍等多種因素相關，存在個體差異，臨床上可從內鏡下、病理組織學、生物標志物等層面評估高風險患者，見表1。

3.1 內鏡下評估

GA分為生理性萎縮和病理性萎縮，對于無Hp感染等病因，胃鏡下黏膜萎縮僅局限于胃竇且程度輕，不伴有糜爛、IM等征象的中老年人，可以診斷為生理性萎縮，癌變風險很低。病理性萎縮發生胃癌的風險與其范圍、程度相關。木村-竹本分型是內鏡下判斷GA范圍常用的方法，其根據GA界限是否超過賁門分為了閉合型和開放型，各型再根據范圍大小分為3個等級［16］。XIAO等［17］開展的一項納入14項觀察性研究的Meta分析表明，內鏡下GA為木村-竹本分型開放型的患者胃癌風險顯著高于閉合型（OR=8.02，95%CI=2.39～26.88）。隨著電子染色內鏡技術的進步，近期有學者在此基礎上建立了內鏡下腸化分級評分系統（Endoscopic Grading of Gastric Intestinal Metaplasia，EGGIM），評分為0～10分，其中5分及以上判定為高分［18］。FANG等［19］納入7項研究開展的Meta分析結果表明，EGGIM高分患者發生早期胃癌風險更高（OR=7.46，95%CI=3.41～16.31）。

3.2 病理組織學評估

2007年國際萎縮研究小組基于胃炎新悉尼系統對GA程度的半定量評分方法，提出了可操作的胃炎分期評分系統（Operative Link for Gastritis Assessment，OLGA），將GA的范圍和程度結合起來進行分期評價，其中0、Ⅰ、Ⅱ期定義為低危分期，Ⅲ、Ⅳ期定義為高危分期［20-21］。HUANG等［22］開展的一項單中心病例對照研究顯示，OLGA Ⅱ期和高危分期均為早期胃癌的獨立危險因素（OR=2.52、6.79）。2010年，國際研究小組在OLGA基礎上，根據IM范圍和程度進一步提出了可操作的腸上皮化生分期評分系統（Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia Assessment，OLGIM），高危和低危分期與OLGA類似，亦有研究將0、Ⅰ期定義為低危分期，把Ⅱ期劃分為中危分期［23］。CHEN等［24］進行的一項單中心病例對照研究顯示，OLGIM高危分期為早期胃癌的獨立危險因素（OR=17.939，95%CI=1.874～171.722）。

3.3 生物標志物評估

血清胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）有PG Ⅰ和PG Ⅱ兩種類型，PG Ⅰ和PG Ⅱ比值（PGR）和血清胃泌素17（gastrin-17，G-17）起初作為非侵入性生物標志物用于篩查GA，其后國內外大量研究發現PGR、G-17水平與胃癌發生風險相關，故被納入我國新型胃癌篩查評分系統［25］。WANG等［26］研究表明，PG Ⅰ和PGR水平與OLGA分期的升高呈顯著負相關（Plt;0.001），新型胃癌篩查評分高危組的胃癌前病變和胃癌檢出率明顯高于其他組（Plt;0.001）。按照病理特征，IM分為完全型和不完全型，而基于分泌的黏蛋白差異可將IM分為I型、Ⅱ型和Ⅲ型，其中I型對應完全型，Ⅱ型和Ⅲ型對應不完全型［27］。BOGDANOVA等［28］進行的一項回顧性研究顯示，不完全型IM尤其是Ⅲ型IM比OLGA/OLGIM分期系統更能預測胃腺癌的發生。尾側型同源轉錄因子2（caudal type homeobox transcription factor 2，CDX2）作為IM的特異性標志物可能在其由完全型到不完全型轉變中扮演重要角色［29］，因此有學者根據轉錄因子表達差異對IM進行細分，提出了“完全型IM→不完全型IM”的Correa模式更新版［30］。然而由于IM通常為混合型，難以明確區分，且病理活檢取樣存在誤差，免疫組織化學染色增加了時間和經濟成本，目前IM組織學分型還未得到廣泛推廣。

4 發病機制

4.1 氧化與抗氧化作用失衡

在正常胃黏膜細胞內存在活性較高的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-PX）等酶類清除活性氧（reactive oxygen species，ROS）、活性氮（reactive nitrogen species，RNS）等自由基維持胃內氧化與抗氧化作用平衡［31］。Hp持續感染［32］和高鹽［33］、酒精［34］等來自飲食的不利因素刺激可以直接誘導胃上皮細胞產生大量ROS破壞平衡，即出現氧化應激損傷。細胞內ROS過度積累可以誘導DNA損傷和突變，破壞抑癌基因的表達和功能，造成脂質和蛋白質過氧化，產生丙二醛（malondialdehyde，MDA）等病理產物［35］。慢性炎癥、胃黏膜損傷是胃癌前狀態的重要特征，大量炎癥細胞、因子充斥于組織中增加組織耗氧量，黏膜損傷后新生血管發育不成熟導致血流灌注不足和供氧能力下降，形成組織缺氧微環境［36］。組織缺氧條件下缺氧誘導因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）被激活，HIF-1α可以誘導血紅素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）的表達，清除ROS，發揮抗氧化作用［37］。然而研究發現，Hp感染通過影響HIF-1α和ROS表達水平促進胃癌的發生、發展，HIF-1α與ROS存在明顯的相關性［38］。當發生氧化應激損傷時，HO-1的下調可能與核因子紅細胞2相關因子2（nuclear factor-erythroid factor 2-related factor 2，Nrf2）表達降低有關［39］。但另一方面，HO-1過度激活可產生過量的游離二價鐵離子造成細胞內鐵超載，繼而觸發芬頓反應并產生大量ROS，導致細胞出現氧化應激損傷［40］。在胃癌前狀態的缺氧微環境中，HIF-1α高表達對氧化應激的影響尚未明晰，有待進一步研究。

4.2 能量代謝紊亂

由于GA直接導致PG、胃泌素、胃酸等分泌異常，胃癌前狀態患者消化功能下降，無法從食物中獲取足夠的營養物質供給能量代謝，且在缺氧、慢性炎癥、氧化應激等因素持續影響下，胃中逆生干細胞逐漸發生由代謝產物堆積導致的代謝紊亂，代謝異常的逆生干細胞成了累積DNA損傷進而發生惡性轉化的關鍵靶細胞，最終導致胃癌的發生［41］。以胃黏膜組織缺氧為例，缺氧可以導致細胞線粒體功能障礙，同時氧含量降低不能滿足氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）的三羧酸循環供能，故而轉向糖酵解快速且少量地生成ATP，發生糖代謝重編程［42］。雖然糖酵解ATP生成數量不及OXPHOS，但生成速率更快，效率更高，且代謝產物乳酸、ROS有助于腫瘤細胞生長、增殖，故腫瘤細胞在有氧環境下傾向于糖酵解，這種現象被稱為有氧糖酵解（aerobic glycolysis，AEG）或“Warburg效應”［43-44］。

4.3 免疫穩態失衡

在Hp感染、炎癥性飲食［45］等因素的持續刺激下，胃黏膜的炎癥反應從抗感染、修復組織損傷的免疫穩態模式下轉變為持續的“非可控性炎癥”［46］，表現為免疫細胞如巨噬細胞亞群比例的改變和白介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）等促炎性細胞因子的積累。非可控性炎癥是免疫失衡的表現，過多的促炎因子可以通過激活核轉錄因子κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）等致癌信號通路，誘導氧化應激等途徑發揮致癌作用，這個過程在胃中被稱為慢性胃炎的“炎癌轉化”模式［47］。在“炎癌轉化”過程中，機體經歷炎癥反應逐步增強，到免疫功能受限的動態變化［48］。例如IL-32受IL-1β、TNF-α等刺激產生，發揮促炎作用，其表達水平會隨胃黏膜病變嚴重程度進展而升高，但在胃黏膜發生IM甚至GIN階段，IL-32可以誘導巨噬細胞M2極化發揮免疫抑制作用，減弱免疫監視，為異型細胞創造免疫逃逸的條件［49-50］。

4.4 細胞增殖與死亡失衡

正常情況下，胃黏膜細胞的增殖和死亡處于動態平衡，維持細胞數量的相對恒定，進而保持胃黏膜的穩定性［2］。胃黏膜細胞增殖與死亡失衡是導致GA及異常修復的直接原因，其表現主要包括了胃黏膜正常細胞如壁細胞的異常死亡和增殖受阻，異型細胞如結腸型上皮細胞、Lgr5+干細胞的過度增殖等。多種程序性細胞死亡（programmed cell death，PCD）形式參與了由癌前狀態到癌前病變、胃癌的過程，包括細胞凋亡［51］、自噬［52］、焦亡［53］、程序性壞死［54］、鐵死亡［55］等。在消化道腫瘤的發生、發展過程中，PCD存在“兩面性”［56］，一方面，其在胃腸道腫瘤細胞中能被顯著抑制，誘導腫瘤細胞生長及產生耐藥性［57］；另一方面，其在癌前疾病如潰瘍性結腸炎［58］、慢性胰腺炎［59］中表達上調，促進ROS積累及脂質過氧化，誘導“炎癌轉化”。因此需要對PCD在胃癌前狀態的階段中扮演何種角色進行深入研究，并明確其影響的胃黏膜細胞類型。

5 總結與展望

未來需要加大對胃癌前狀態中癌變高風險患者的篩查和治療，完善胃癌前狀態的監測和隨訪手段，深入研究發病機制并不斷精進治療策略，這將有力提高我國胃癌前狀態和胃癌的防治水平，從而全面降低我國胃癌的社會、經濟和醫療負擔。目前仍亟需解決和完善的問題有：（1）消化內鏡醫師應通過參加培訓和學術講座等方式提高內鏡下評估胃癌前狀態癌變風險的能力；（2）病理醫師和消化內鏡醫師應密切合作和交流，提高通過病理組織學判斷胃癌前狀態癌變高風險患者的水平；（3）除了根除Hp治療外，胃癌前狀態尚缺乏其他能逆轉疾病進展的藥物，部分有一定治療作用的中藥機制亦不明確，未來需要通過深入研究發病機制尋找治療的靶點與藥物，并分析中藥發揮療效的具體作用機制。

作者貢獻：王宇新負責文章的構思與設計、研究資料的收集與整理、繪制表格、論文撰寫；彭文婉、周正負責論文修訂；黃海陽、盧曉敏負責文章的質量控制及審校；董明國負責論文修訂、文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-11-10；修回日期：2024-02-06）

（本文編輯：賈萌萌）