運動因子及免疫細胞亞群在心血管疾病中作用的研究進展

Research Progress on the Role of Exercise Factors and Immune Cell Subsets in Cardiovascular Diseases

CHU Gezi MIAO Pengfei ZHU Yu

1.Changzhi Medical College， Changzhi 046000， Shanxi， China; 2.Linfen Central Hospital， Linfen 041000， Shanxi， China

Corresponding Author "MIAO Pengfei， E-mail： 2473632204@qq.com

Keywords""cardiovascular disease; exercise factor; immune cell subgroup; review

摘要""綜述運動釋放的因子及免疫亞群介導的信號通路和分子，以及不同運動對心血管疾病的作用。得出運動對心血管的調節機制有益于改善心血管疾病病人預后，降低心血管疾病事件發生率，了解運動對心血管健康益處的分子途徑將有助于促進健康人群和心血管疾病病人的運動訓練，并為心血管疾病制定新的治療目標和策略。

關鍵詞""心血管疾?。贿\動因子；免疫細胞亞群；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.07.011

心血管疾病是目前導致人類死亡和健康壽命損失的首要原因，居全球疾病負擔首位^［1］。隨著人口時代的到來，心血管疾病的負擔可能會繼續增加^［2］，因此，需要簡單有效的策略進行心血管疾病管理，從而改善病人的預后。然而控制心血管危險因素對減少心血管病死亡貢獻最大，其主要危險因素包括吸煙、高膽固醇血癥、高血壓、體力活動不足等，運動可間接降低各種危險因素增強心肺功能、調節血壓、改善血脂代謝、降低炎癥反應、促進血管新生和側支循環建立。在進行有氧運動時，如跑步、游泳等，呼吸頻率加快，肺部能夠攝取更多的氧氣，然后通過血液循環輸送到全身各個組織和器官。運動不僅成本較低、簡單可行，并且能有效改善心血管疾病的進展。目前運動訓練已被推薦為預防和治療心血管疾病的輔助干預方法^［3］，可以通過激活多種信號通路，從而產生負責運動有益效果的生物活性分子，這些分子是開發“運動藥丸”的潛在藥理學靶點藥物，包括與心血管相關的運動因子和循環免疫細胞因子。本研究通過探究不同運動程度對運動因子的影響、生理功能及信號通路的機制，并發現新型有效治療靶點，有益于預防心血管事件，改善心功能，提高病人生活質量。

1 運動在心血管疾病中的作用

運動訓練已被廣泛認為是一種健康的生活方式，也是一種有效的心血管疾病非藥物治療策略，在臨床干預中，適當的運動訓練已被證明可以提高冠心病、高血壓、心肌病和心力衰竭病人的運動能力和心肺健康，減少住院，提高生活質量。在運動條件下，肌肉產生和釋放的分子、細胞因子或信號肽稱為肌因子，但并非所有肌因子完全由骨骼肌產生，也可以由其他細胞釋放，例如脂肪組織（脂肪肌因子）等。運動因子是由肌肉、脂肪和肝臟等內分泌器官分泌的肌肉因子（myokines）、脂肪因子（adipokines）和肝臟因子（hepatokines）的統稱^［4］。這些分子可以發揮副分泌和內分泌作用^［5］。運動因子的自分泌、副分泌和內分泌作用包括調節能量消耗、胰島素敏感性、脂肪分解、游離脂肪酸氧化、脂肪細胞勃朗寧、糖原溶解、糖原生成和一般代謝^［6］，從而促進脂蛋白活性，提高高密度脂蛋白含量，改善胰島受體功能，降低胰島抵抗，減少血小板聚集和改善內皮功能來降低血壓，促進免疫因子活化并增加新陳代謝，從而增加免疫功能，延緩衰老。

2 各種運動因子以及免疫細胞亞群對心血管疾病的作用

多種運動因子可調節血管內皮細胞、血管平滑肌細胞和心肌細胞的生長、增殖、遷移等生理進程，對改善心血管疾病的病理進程發揮積極作用。其中以肌肉、脂肪、肝臟為靶點，分別從肌肉因子、脂肪因子、肝臟因子闡述其在運動調控心血管功能中的作用以及通過激活T細胞受體（TCR）信號，增加外周血單個核細胞（PBMC）^［7］中Zap70的表達，改變不同淋巴細胞亞群對心血管的作用。

2.1 肌因子（鳶尾素）

鳶尾素是一種肌因子，是一種含有"112 個氨基酸的糖基化蛋白，分子量約為12 kDa，是一個由Ⅲ型纖連蛋白組件包含蛋白5（FNDC5）水解的"N-末端纖連蛋白Ⅲ樣結構域組成的二聚體^［4］，FNDC5的氨基末端以鳶尾素的形式通過一種迄今未知的蛋白酶水解釋放到循環中。鳶尾素主要由骨骼分泌，合成和分泌是由運動和過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α（PGC1α）誘導的，PGC1α是一種多特異性轉錄共激活因子，能夠響應棕色脂肪組織、骨骼肌、心臟和肝臟組織等組織中的營養和生理信號進行多基因調控。通過長時間的運動激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路增加骨骼肌和心臟中PGC1α的表達，誘導鳶尾素的合成和分泌。相關研究表明，運動可以導致FNDC5的表達以及鳶尾素水平顯著升高，并且結合不同類型的運動，發現長期運動導致骨骼肌中PGC1α和FNDC5的顯著變化，這都會影響能量消耗和鳶尾素褐色效應^［8］。有研究發現，在急性高強度運動后循環鳶尾素急劇增加（短期干預15 min使血清鳶尾素水平增加了1.2倍，短期干預30 min使血清鳶尾素水平也增加了1.2倍），但增加是極其短暫的，通常會在30 min后完全恢復正常，而較長時間的運動干預后血清中鳶尾素無顯著變化或減少^［9］。也有相關研究報道，有氧運動后血清鳶尾素水平濃度增加約17.5%^［4］，輕度有氧運動可能導致輕微的鳶尾素水平上升，中度有氧運動則會引起鳶尾素較為明顯上升，而高強度有氧運動則會導致鳶尾素顯著上升，并且不同強度的有氧運動表現出不同程度的血管適應。有氧運動改善心血管疾病的機制主要是參與氧化應激水平和細胞凋亡，部分是通過激活"FNDC5/鳶尾素-AMPK信號通路減少內皮細胞損傷、減輕誘導細胞炎癥等。AMPK是糖脂代謝的關鍵信號分子，影響糖脂代謝、蛋白質合成和自噬^［10］。AMPK通過影響糖脂代謝來維持能量穩態。因此，AMPK可能被上游效應蛋白鈣調蛋白依賴性蛋白激酶激酶（CaMKK）和對細胞內鈣濃度敏感的肝激酶B1（LKB1）激活，LKB1是一種構成型活性激酶，當三磷酸腺苷（ATP）水平較低時激活AMPK。如果鈣或二磷酸腺苷（AMP）含量增加，各自的上游激酶將使AMPK在Thr172位點磷酸化，激活其信號通路。磷酸化AMPK（pAMPK）作為一種負責能量穩態的中樞信號分子，可磷酸化大量蛋白質，從而引發多種下游效應。有研究通過小鼠頸動脈部分結扎模型也證明鳶尾素顯著抑制頸動脈內膜形成和促進人類臍靜脈內皮細胞生存，通過上調microRNA126-5p表達及細胞外調節蛋白激酶（ERK）信號通路，降低主動脈動脈粥樣硬化的嚴重程度和恢復氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）誘導的人臍靜脈內皮細胞功能障礙，抑制活性氧（ROS）/p38 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）/核轉錄因子κB（NF-κB）信號通路的細胞凋亡和半胱天冬酶3表達^［11］。同時，抑制合成代謝、能量消耗途徑，鳶尾素可引起AMPK劑量依賴性磷酸化，從而增加葡萄糖的攝取，鳶尾素通過ROS介導的AMPK途徑參與葡萄糖攝取^［12］。這也意味著鳶尾素在運動誘導的葡萄糖攝取中，因為鈣和ROS都增加，鳶尾素通過調節內皮細胞中ROS的積累和自噬紊亂，抑制內皮-間充質的轉化，改善誘導心臟血管周圍纖維化。

2.2 脂肪因子

脂肪組織（adipose tissue）是體內負責存儲能量的組織，主要由脂肪細胞構成，能夠儲存脂肪并具有內分泌功能，可以分泌和釋放具有激素功能的多肽進入循環，脂肪組織產生許多脂肪因子（包括瘦素、脂聯素、?；碳さ鞍?、網膜素等），這些脂肪因子在調節能量穩態和胰島素敏感性中發揮重要作用。整合素-1（Omentin-1）是一種由313個氨基酸組成的新型脂肪細胞因子^［13］，也與肥胖及其合并癥有關。這種脂肪因子優選在內臟脂肪組織"（內臟血管基質細胞）"中表達，與胰島素抵抗和肥胖呈負相關^［14］，增加胰島素對葡萄糖代謝的影響。這增加了胰島素刺激的蛋白激酶B（AKT）的葡萄糖攝取和轉運，可能是參與胰島素信號傳導的蛋白質之一。運動也可以通過增加網膜蛋白濃度來引起胰島素信號通路的有益改變^［15］。訓練可以導致白色脂肪組織的適應，包括減少脂肪因子的產生和調節炎癥。不同類型的訓練可以改變內臟脂肪組織中網膜蛋白表達，這與其生化變化和改善胰島素抵抗有關。網膜蛋白在腸系膜脂肪組織中高表達，在血清中也存在，有研究報道有氧運動和抵抗運動導致血清整合素濃度增加，急性有氧運動［最大攝氧量（VO₂max）75%］與富營養化運動相比，肥胖大鼠血清網膜蛋白水平下降，增加了腸系膜脂肪組織中的網膜蛋白，改善了β細胞功能，這表明胰島素敏感性改善，并且有氧運動可抑制血糖升高，降低白細胞介素6（IL-6）和C反應蛋白；網膜蛋白具有明顯的時間效應，運動后立即比較最大脂肪氧化率和有厭氧閾值，不同時間整合素濃度不同，在48 h后有更高值。抵抗素和胃網膜蛋白的時間效應顯著，但在任何特定時間點的條件之間差異無統計學意義^［16］。近年來，實驗研究表明，網膜蛋白對心肌缺血-再灌注損傷有保護作用^［17］。缺血時減少心肌肥大并刺激血管生成。此外，在經去甲腎上腺素預收縮的離體大鼠主動脈中，網膜蛋白治療通過內皮依賴性的一氧化氮（NO）引起血管舒張，并抑制去甲腎上腺素誘導的收縮^［13］，網膜蛋白激活磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/AKT信號通路，該信號通路的激活導致AKT的磷酸化，而磷酸化的AKT通過內皮型一氧化氮合酶（eNOS）磷酸化增強NO的產生^［18］，從而保護血管內皮細胞。有研究表明，整合素-1誘導AMPK磷酸化，從而防止心肌缺血性損傷和減弱心臟肥大反應^［19-20］。

2.3 肝臟因子

肝臟因子是來自肝臟的分泌蛋白，介導器官間通訊以維持食物攝入和能量消耗之間的代謝平衡，而在生理條件下，肝臟是血清成纖維細胞生長因子（FGF）21的主要來源。FGF21是一個含有208個氨基酸的信號蛋白，屬于FGF家族。FGF21 是一種在肝臟中高度合成的蛋白質，對多個組織中能量穩態發揮旁分泌和內分泌控制作用。在營養缺乏狀態下，脂肪酸激活轉錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARα）其下游靶點是FGF21；而激活轉錄因子4（ATF4）是另一個在營養缺乏（氨基酸限制）和氧化應激下誘導FGF21表達的效應因子^［21］。Zhou等^［22］研究發現，由于AMPK通路的激活，"二氫楊梅素對胰島素敏感性的改善依賴于FGF21表達的增加。動物實驗發現，小鼠單次急性運動后血清FGF21水平顯著升高^［23］，WT小鼠中，經過6周的有氧運動后，心肌梗死小鼠心臟中FGF21和FGF受體1（FGFR1）的表達明顯增加，心功能明顯改善^［24］，大鼠在8周跑臺運動后，長期的有氧運動會減少大鼠血清中游離脂肪酸（FFA）的釋放^［25］，為期3個月的聯合運動計劃（耐力運動聯合阻力運動）可降低超重中年女性的血清"FGF21 水平^［26］，FGF21-LKB1-AMPKACC1通路可以抑制巨噬細胞中三酰甘油的合成，從而進一步阻止泡沫細胞的形成，AMPK也可通過FGF21-AMPK-AKT2-Nrf2通路和FGF21-FGF21-AMPK-ACC2通路發揮抗氧化作用和降脂作用^［27］。

2.4 免疫功能

促進淋巴管生成對預防各種心血管疾病有積極作用。如定期鍛煉有助于平衡免疫狀態，并且可以對抗慢性炎癥的發展。長時間大負荷的運動損傷T淋巴細胞的功能，這與運動強度直接相關，運動強度越大，T淋巴細胞增殖能力下降的幅度越大^［28］，而T細胞是反映免疫功能的重要指標，金其貫等^［29］通過對大鼠進行為"期8周、每次60 min 或"120 min 的運動訓練，結果發現，訓練組外周血液中"CD₁₆^＋和"CD₅₇^＋NK 細胞數量顯著增加，而過度訓練時"CD₁₆^＋和"CD₅₇^＋NK 細胞均顯著低于"1 h 訓練組和對照組。研究發現，7名運動員安靜時在美洲商陸絲裂原的刺激下，"CD₂₅^＋PBMC 的數量降低^［30］，Richter等^［31］研究顯示，12周中等強度運動訓練引起的白細胞介素-2（IL-2）生成的抑制顯著減弱，在運動時肌肉和其他組織受到刺激，AMPK被激活，在免疫系統中，AMPK有助于限制巨噬細胞，樹突狀細胞和T細胞的炎癥激活^［32］，AMPK活性可增加巨噬細胞中的脂肪酸氧化，這表明免疫代謝、炎癥和AMPK之間有直接聯系^［33-34］。AMPK還有助于限制雷帕霉素機制靶點（mTOR）的活性，而mTOR也是一種由運動調節的細胞能量傳感器^［35］，在免疫系統中用于激活多個白細胞亞型的糖解途徑以增強炎癥和效應功能^［36-38］，研究發現，心力衰竭小鼠在8周中等強度后，通過AKT/mTOR信號通路傳導，磷酸化AKT（p-AKT）/磷酸化mTOR（p-mTOR）表達升高，小鼠的心臟功能、運動功能有明顯提高^［39］。

3 小結與展望

運動已被廣泛認為是一種健康的生活方式改變，也是一種有效的心血管疾病非藥物治療策略，很多相關研究已經確定了通過不同運動調節分子和信號通路調節各種運動因子及免疫細胞亞群對心血管疾病的積極作用，這為心血管疾病提供了潛在的治療靶點。越來越多的研究發現，這些運動因子在不同運動時間和運動強度對內皮功能、胰島素敏感性和心肌重構的不同作用，低強度有氧運動可以升高內皮依賴性舒張功能；耐力訓練可改善糖代謝，延緩和預防心血管病發生；適當的運動強度可改善左室逆轉重構、改善有氧運動能力、增加內皮功能以及提高生活質量。許多細胞內的途徑在能量代謝控制和免疫細胞反應之間是相互關聯的。了解健康和疾病中免疫細胞代謝的調控和影響因素，有助于優化預防和治療炎癥性疾病的生活方式措施。運動對T細胞和巨噬細胞的代謝狀態有顯著運動免疫學描述的許多身體活動對巨噬細胞和T細胞的影響是通過改變免疫細胞代謝狀態的介導的，而尋找不同運動方式對心血管疾病特異性改變的血清學變化就顯得尤為重要。

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（收稿日期：2023-08-05）

（本文編輯"郭懷印）