NCOA5在進展期胃腺癌組織中的表達及其臨床意義

［摘要］目的分析進展期胃腺癌組織中NCOA5的表達與患者臨床病理特征及預后的關系，探討NCOA5在胃腺癌進展中的作用。方法對本院2014—2018年采集的105例患者的進展期胃腺癌組織、癌旁組織及淋巴結轉移灶進行免疫組化染色，依據癌組織NCOA5表達水平將患者分為高表達組（49例）和低表達組（56例）。比較兩組患者的臨床病理特征，比較NCOA5在癌組織、癌旁組織及淋巴結轉移灶中的表達情況，分析NCOA5表達與胃腺癌組織E-Cadherin表達和患者術后生存期的相關性，并采用Cox回歸模型分析胃腺癌患者術后生存期的影響因素。從癌癥基因組圖譜（TCGA）數據庫中獲取進展期胃腺癌組織中NCOA5及上皮-間質轉化（EMT）相關基因E-Cadherin、VIM、ZEB1、SNAIL2、TWIST1、TWIST2的表達水平并分析其相關性。結果高表達與低表達組在腫瘤浸潤深度、有無淋巴結轉移以及有無脈管侵犯方面差異顯著（χ2=4.219～12.315，Plt;0.05）；胃腺癌組織NCOA5高表達患者構成比顯著高于癌旁組織NCOA5高表達患者構成比（Plt;0.001），原發灶中NCOA5高表達患者構成比顯著高于淋巴結轉移灶NCOA5高表達患者構成比（Plt;0.001），且非印戒細胞型低黏附性癌組織NCOA5高表達患者構成比顯著低于管狀腺癌組織NCOA5高表達患者構成比（Plt;0.001）。進展期胃腺癌組織中NCOA5與E-Cadherin的表達呈正相關（r=0.218，Plt;0.05）。NCOA5低表達組患者的總體生存期（OS）和無病生存期（DFS）顯著短于高表達組（χ2=6.074、6.943，Plt;0.05）。Cox回歸分析結果顯示，NCOA5表達水平、TNM分期和淋巴結轉移為胃腺癌患者OS及DFS的獨立影響因素（Plt;0.05）。TCGA數據庫資料分析示，胃腺癌組織NCOA5與E-Cadherin mRNA表達水平呈正相關（r=0.168，Plt;0.05），與VIM、ZEB1、SNAIL2、TWIST1、TWIST2 mRNA表達水平呈負相關（r=－0.248～－0.131，Plt;0.05）。結論進展期胃腺癌患者癌組織NCOA5呈高表達，但NCOA5低表達患者預后更差；NCOA5可能通過抑制腫瘤細胞的EMT過程抑制胃腺癌轉移。

［關鍵詞］胃腫瘤；腺癌；核受體共激活因子類；上皮-間質轉化；影響因素分析；預后

［中圖分類號］R735.2［文獻標志碼］A

Expression and clinical significance of NCOA5 in advanced gastric adenocarcinoma tissueSUN Yifei， LI Hong， ZOU Yuwei， QU Tingting， ZHOU Xuan， JIANG Yanxia （Department of Pathology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate the association of the expression of NCOA5 in advanced gastric adenocarcinoma tissue with the clinicopathological features and prognosis of patients， as well as the role of NCOA5 in the progression of gastric adenocarcinoma. MethodsAdvanced gastric adenocarcinoma tissue samples， paracancerous tissue samples， and metastatic lymph node lesion were collected from 105 patients who were treated in our hospital from 2014 to 2018， and according to the expression level of NCOA5 in cancerous tissue， the patients were divided into high expression group with 49 patients and low expression group with 56 patients. The two groups were compared in terms of clinicopathological features and the expression of NCOA5 in cancerous tissue， paracancerous tissue， and metastatic lymph node lesion. The expression of NCOA5 was analyzed in terms of its association with the expression of E-Cadherin in cancerous tissue and the postoperative survival time of patients， and the Cox regression model was used to investigate the influencing factors for postoperative survival time of patients with advanced gastric adenocarcinoma. The Cancer Genome Atlas （TCGA） database was used to obtain the mRNA expression levels of NCOA5 and epithelial-mesenchymal transition-related genes E-Cadherin， VIM， ZEB1， SNAIL2， TWIST1， and TWIST2 in advanced gastric adenocarcinoma tissue， and a correlation analysis was performed. ResultsThere were significant differences between the high expression group and the low expression group in the depth of tumor infiltration and the presence or absence of lymph node metastasis and vascular invasion （χ2=4.219-12.315，Plt;0.05）. The constituent ratio of the patients with high expression of NCOA5 in gastric adenocarcinoma tissue was significantly higher than that of the patients with high expression of NCOA5 in paracancerous tissue （Plt;0.001）， and the constituent ratio of the patients with high expression of NCOA5 in primary lesion was significantly higher than that of the patients with high expression of NCOA5 in metastatic lymph node lesion （Plt;0.001）. Moreover， the constituent ratio of patients with high expression of NCOA5 in non-signet ring cell poorly cohesive carcinoma tissue was significantly lower than that of patients with high expression of NCOA5 in tubular adenocarcinoma （Plt;0.05）. The expression of NCOA5 was positively correlated with that of E-Cadherin in advanced gastric adenocarcinoma tissue （r=0.218，Plt;0.05）. The low NCOA5 expression group had significantly shorter overall survival （OS） and disease-free survival （DFS） than the high NCOA5 expression group （χ2=6.074，6.943，Plt;0.05）. The Cox regression analysis showed that the expression level of NCOA5，TNM staging， and lymph node metastasis were independent influencing factors for OS and DFS in patients with gastric adenocarcinoma （Plt;0.05）. Data in the TCGA database showed that the mRNA expression level of NCOA5 in gastric adenocarcinoma tissue was positively correlated with the mRNA expression level of E-Cadherin （r=0.168，Plt;0.05） and was negatively correlated with the mRNA expression levels of VIM， ZEB1， SNAIL2， TWIST1， and TWIST2 （r=-0.248--0.131，Plt;0.05）. ConclusionThere is a high expression level of NCOA5 in cancerous tissue of patients with advanced gastric adenocarcinoma， but patients with a low expression level of NCOA5 tend to have a poorer prognosis. NCOA5 may inhibit the metastasis of gastric adenocarcinoma by inhibiting the process of epithelial-mesenchymal transition in tumor cells.

［KEY WORDS］Stomach neoplasms; Adenocarcinoma; Nuclear receptor coactivators; Epithelial-mesenchymal transition; Root cause analysis; Prognosis

胃癌在全球常見惡性腫瘤中發病率居第五位，死亡率居第四位，對人類健康構成極大威脅[1-2]。早期胃癌通常無明顯臨床癥狀，多數患者確診時已至進展期。進展期胃癌確診后常規治療包括根治性胃大部或全胃切除術，輔以全身性化療，病人通常預后不佳[3-4]，復發和遠處轉移是胃癌患者主要死因[5]。目前，關于胃癌發病的進展過程及分子機制尚未完全闡明，探討胃癌發生發展的分子機制，對提高胃癌的診斷率、確認治療靶點及評估患者預后具有重要的臨床意義。核受體共激活因子5（NCOA5）是一種新近發現的核受體輔助調節因子，由579個氨基酸殘基組成，其基因位于染色體20q13.12區域，作為其他轉錄因子的共調節因子，參與腫瘤的發生發展[6]。根據已有研究報道，NCOA5在食管癌[7]、腸癌[8]、肝癌[9]、甲狀腺癌[10]、乳腺癌[11]、肺癌[12]等多種腫瘤組織中存在異常表達，其異常表達與腫瘤的增殖、侵襲、轉移以及不良預后密切相關。目前關于NCOA5在胃癌組織中的表達情況鮮有報道[13]，其在胃癌發生發展過程中的作用尚待深入探討。本研究通過分析胃腺癌組織中NCOA5表達水平與患者臨床病理特征及預后間的關系，旨在探討NCOA5在胃癌發展過程當中的作用，及其對患者預后評估的意義。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2014—2018年于本院手術治療的胃腺癌患者105例。患者納入標準：①病理診斷為進展期胃腺癌者；②行根治性胃切除術者；③手術前未進行放、化療等干預者；④自手術日期至2023年12月31日接受定期生存隨訪者。患者排除標準：①合并有其他腫瘤者；②心、肝、腎等重要臟器嚴重功能受損者；③臨床資料不完整者。收集患者的性別、年齡、腫瘤大小及分化程度、臨床分期、腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移情況、術后5年總生存期（OS）及無病生存期（DFS）等資料，并分析患者術后生存期的影響因素。

收集患者的胃腺癌組織、癌旁組織（要求距腫瘤邊緣≥5 cm）及淋巴結轉移灶的石蠟包埋標本制作組織芯片并進行免疫組化染色，根據免疫組化檢測的癌組織NCOA5表達情況將患者分為NCOA5低表達組和高表達組；比較胃腺癌組織與相應癌旁組織中、相應淋巴結轉移灶中，以及不同組織學類型胃腺癌組織中NCOA5高表達患者構成比，并且對胃腺癌組織當中NCOA5與E-Cadherin表達情況，以及NCOA5表達情況與患者術后生存期進行相關性分析。

1.2腫瘤及非腫瘤典型區域組織芯片制作

由2位病理醫師在顯微鏡下觀察所有患者的胃腺癌組織、癌旁組織及淋巴結轉移灶切片，并識別出腫瘤和非腫瘤典型區域；隨后在蠟塊標本上選取對應部位，使用直徑2 mm細針從石蠟包埋標本中預先標記的區域采集組織樣本，并將這些樣本嵌入組織芯片蠟塊孔中。將105例標本的腫瘤和非腫瘤典型區域構建的組織芯片微陣列按4 μm厚連續切片，經蘇木精-伊紅（HE）染色后，再次由病理醫師確認染色質量。

1.3組織芯片免疫組化染色及結果判讀

將4 μm厚組織芯片脫蠟水化后以3%的H2O2滅活內源性酶，使用EDTA微波加熱修復，滴加一抗NCOA5（購自美國Affinity公司，1∶100）以后37 ℃孵育2 h，應用通用性（小鼠/兔聚合物法檢測系統）PV-6000二步法檢測試劑盒（購自北京中杉金橋生物技術有限公司）進行二抗染色后37 ℃孵育0.5 h，二氨基聯苯胺顯色，蘇木精復染，中性樹膠固封，于顯微鏡下進行觀察。采用已知NCOA5表達陽性的乳腺組織（購自美國Affinity公司）作為陽性對照，將磷酸鹽緩沖液代替一抗作為空白對照。NCOA5表達定位于細胞核，表達水平判讀標準參考相關文獻[14]；E-Cadherin表達定位于細胞膜，表達水平判讀標準參考相關文獻[15]。

1.4癌癥基因組圖譜（TCGA）數據庫分析胃腺癌組織NCOA5表達情況

通過基于基因表達水平值的交互式分析平臺（GEPIA）數據庫（http：//gepia.cancer-pku.cn/index.html）檢索并提取來自TCGA數據庫中胃腺癌（STAD）子數據集下的胃腺癌組織中NCOA5及胃腺癌組織上皮-間質轉化（EMT）相關基因E-Cadherin、VIM、ZEB1、SNAIL2、TWIST1、TWIST2 mRNA表達水平的資料，使用R語言“Corrplot”包分析進展期胃腺癌組織NCOA5與EMT相關基因mRNA表達水平的相關性。

1.5統計學處理

采用SPSS 27.0軟件對數據進行統計學分析。計數資料以例（率）表示，多組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，進一步兩兩比較采用Bonferroni校正P值；兩組間比較采用McNemar配對檢驗。繪制Kaplan-Meier曲線評估患者生存期，采用Log-rank檢驗比較兩組患者生存時間；采用Cox回歸模型對影響患者術后生存時間的因素進行多因素分析；采用Spearman相關性檢驗分析胃腺癌組織中NCOA5與E-Cadherin表達的相關性。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1進展期胃腺癌組織中NCOA5的表達與患者臨床病理特征關系

兩組患者的腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移情況及脈管侵犯情況差異顯著（χ2=4.219～12.315，Plt;0.05）。見表1。

2.2不同組織學類型進展期胃腺癌組織中NCOA5高表達患者構成比比較

所有胃腺癌患者中，管狀腺癌44例（NCOA5高表達者占63.0%），乳頭狀腺癌19例（NCOA5高表達者占42.1%），黏液腺癌5例（NCOA5高表達者占40.0%），印戒細胞癌7例（NCOA5高表達者占28.6%），非印戒細胞型低黏附性癌30例（NCOA5高表達者占23.3%）。Fisher精確檢驗結果顯示，上述各組織學類型中NCOA5高表達患者構成比差異具有顯著性，其中非印戒細胞型低黏附性癌組織中NCOA5高表達患者構成比顯著低于管狀腺癌組織（Plt;0.001）。見圖1。

2.3進展期胃腺癌組織與相應癌旁組織NCOA5高表達患者構成比比較

免疫組化染色結果顯示，在105例患者的進展期胃腺癌組織中，NCOA5高表達者49例，低表達者56例；而在相應癌旁組織中，高表達者11例，低表達者94例。McNemar配對檢驗結果顯示，胃腺癌組織NCOA5高表達患者構成比顯著高于相應癌旁組織NCOA5高表達患者（Plt;0.001）。

2.4進展期胃腺癌原發灶與相應淋巴結轉移灶中NCOA5高表達患者構成比比較

共對27例淋巴結轉移患者測定了轉移灶中的NCOA5表達水平，其中21例存在原發灶NCOA5高表達，6例低表達；9例淋巴結轉移灶NCOA5高表達，18例低表達。McNemar配對檢驗結果顯示，胃腺癌原發灶中NCOA5高表達患者構成比顯著高于相應淋巴結轉移灶（Plt;0.001）。

2.5進展期胃腺癌組織中NCOA5與E-Cadherin表達水平的相關性分析

全部患者中，有35例患者癌組織中同時存在NCOA5及E-Cadherin高表達，14例患者NCOA5高表達、E-Cadherin低表達，28例患者NCOA5低表達、E-Cadherin高表達，還有28例患者NCOA5及E-Cadherin均低表達。Spearman相關性分析結果顯示，進展期胃腺癌組織當中NCOA5與E-Cadherin的表達呈正相關（r=0.218，Plt;0.05）。

2.6進展期胃腺癌組織中NCOA5表達情況與患者術后生存期的關系

NCOA5高表達組和低表達組患者的OS中位數分別為42、34個月，DFS中位數分別為35、29個月；Log-rank檢驗結果顯示，NCOA5高表達組患者術后OS、DFS顯著長于NCOA5低表達組（χ2=6.074、6.943，Plt;0.05），見圖2A、B。TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期患者中，NCOA5高表達組和低表達組OS中位數分別為36、27個月；浸潤深度為T3～T4患者中，NCOA5高表達組和低表達組OS中位數分別為32、25個月；脈管侵犯陽性患者中，NCOA5高表達組和低表達組OS中位數分別為34、26個月；Log-rank檢驗結果示，TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、浸潤深度T3～T4及脈管侵犯陽性患者中，NCOA5高表達組OS長于NCOA5低表達組（χ2=4.468～5.629，Plt;0.05），見圖2C～E。

2.7進展期胃腺癌患者術后生存時間的影響因素分析

將進展期胃腺癌組織中NCOA5表達情況及可能影響胃腺癌術后生存期的臨床病理特征參數作為自變量，將患者術后5年OS及DFS作為因變量，納入Cox回歸模型進行影響因素分析。自變量（賦值）如下：性別（男性=參照）、年齡（lt;60歲=參照）、分化程度（高-中分化=參照）、腫瘤浸潤深度（T2=參照）、TNM分期（Ⅱ期=參照）、淋巴結轉移（陰性=參照）、脈管侵犯（陰性=參照）、癌組織中NCOA5的表達（低表達=參照）。Cox回歸分析結果顯示，腫瘤浸潤深度、TNM分期、淋巴結轉移、脈管侵犯、癌組織NCOA5的表達均為進展期胃腺癌患者術后5年OS的影響因素（Plt;0.05），上述各指標以及腫瘤大小則為進展期胃腺癌病人術后5年DFS的影響因素（Plt;0.05）。多因素回歸分析結果顯示，癌組織NCOA5的表達、TNM分期和淋巴結轉移是進展期胃腺癌病人術后OS和DFS的獨立影響因素（Plt;0.05）。見表2、3。

2.8進展期胃腺癌組織NCOA5與EMT相關基因表達水平的相關性分析

R語言分析結果顯示，進展期胃腺癌組織當中NCOA5與E-Cadherin mRNA表達水平呈正相關（r=0.168，Plt;0.05），而與VIM、ZEB1、SNAIL2、TWIST1和TWIST2 mRNA的表達水平均呈負相關（r=－0.248～－0.131，Plt;0.05）。見圖3。

3討論

NCOA5是一種細胞內核受體輔助調節因子，可以對核受體的轉錄活性進行調控，從而發揮轉錄抑制或者激活的作用[16-17]。目前已有許多研究表明，NCOA5在腫瘤中的異常表達與腫瘤的發生、發展和患者預后密切相關。研究報道，結直腸癌組織中NCOA5表達上調，并促進腫瘤細胞增殖和侵襲[8]；HE等[18]的研究也發現，敲低肝癌細胞中的NCOA5可抑制EMT過程，從而降低腫瘤細胞的增殖和遷移能力。上述研究均表明NCOA5在腫瘤進展中發揮促癌基因功能。另有研究發現，NCOA5在食管鱗狀細胞癌組織中多呈低表達，且與該類患者預后不良相關[7]；而NCOA5在甲狀腺乳頭狀癌及宮頸癌組織中低表達且促進癌轉移[19-20]。這些研究提示，NCOA5在腫瘤進展中也可發揮抑癌基因功能。

胃腺癌是胃癌中最常見的病理類型，其起源于胃黏膜上皮細胞，發病比例約占胃癌的90%[21]。胃腺癌發病的危險因素包括幽門螺桿菌感染、遺傳變異等多種因素[22]。目前有關NCOA5與胃腺癌關系的研究較少，有研究認為NCOA5低表達可能促進胃癌的發生、發展[13]。本研究中NCOA5高、低表達組胃腺癌患者的腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移情況及脈管侵犯情況差異顯著，表明NCOA5的表達可能與腫瘤的侵襲及轉移密切相關。進一步檢測不同組織學亞型胃腺癌組織中NCOA5的表達情況，發現非印戒細胞型低黏附性癌組織中NCOA5高表達患者構成比顯著低于管狀腺癌組織；另外，進展期胃腺癌相應癌旁組織及淋巴結轉移灶中NCOA5高表達患者構成比顯著低于癌組織。上述結果提示胃腺癌侵襲和轉移過程中可能會伴有NCOA5低表達，且NCOA5低表達可能與腫瘤細胞的黏附性降低相關。這與NCOA5在食管癌[7]、甲狀腺癌[19]以及宮頸癌[20]中表達情況的相關研究結果一致，提示NCOA5在胃腺癌發展過程中可能扮演著“抑癌基因”的角色，但其具體生物學作用及分子機制尚待進一步探討。

EMT是上皮來源的惡性腫瘤細胞獲得遷移和侵襲能力的重要生物學過程[23-24]。鑒于NCOA5可能在胃腺癌侵襲和轉移過程中發揮作用，而細胞之間黏附性降低往往對應E-Cadherin蛋白低表達，本研究通過免疫組化染色對NCOA5及E-Cadherin的表達情況進行了相關性分析，結果表明進展期胃腺癌組織中NCOA5與E-Cadherin表達呈正相關。為從分子水平進一步驗證和補充免疫組化染色結果，本研究又分析了TCGA數據庫胃腺癌組織中NCOA5與EMT相關基因表達水平之間關系的相關資料。EMT相關基因主要包括了E-Cadherin、VIM、ZEB1、SNAIL2、TWIST1、TWIST2，其中E-Cadherin能夠抑制腫瘤細胞的遷移和侵襲能力[25]，其他幾種基因則通過抑制E-Cadherin表達以增強腫瘤細胞的遷移和侵襲能力[26-27]。TCGA數據庫分析結果顯示，NCOA5與E-Cadherin表達水平呈正相關，與免疫組化染色的結果一致，同時提示了NCOA5可能通過抑制EMT從而抑制胃腺癌的轉移；此外，NCOA5與VIM、ZEB1、SNAIL2、TWIST1、TWIST2 mRNA表達水平呈負相關也支持了上述結論。

本研究中胃腺癌患者生存預后分析結果顯示，NCOA5高表達組患者的OS及DFS長于低表達組，提示NCOA5低表達與患者較差的預后有關。進一步對患者分層分析發現，TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、浸潤程度T3～T4及脈管侵犯陽性的NCOA5高表達組患者的OS也均長于低表達組，表明NCOA5低表達與不良預后的關系在高TNM分期、深浸潤和脈管侵犯患者當中尤為相關。本研究還顯示，NCOA5表達水平、TNM分期及淋巴結轉移情況是進展期胃腺癌患者術后5年OS及DFS的獨立影響因素。依據TNM分期及淋巴結轉移可從解剖學層面評估胃腺癌患者預后，而依據NCOA5表達水平可從分子層面評估患者預后，NCOA5有望成為預測進展期胃腺癌患者預后的生物標志物，未來研究可進一步探討其作為該病治療靶點的可行性。

綜上所述，進展期胃腺癌患者癌組織NCOA5呈高表達，但NCOA5低表達患者的術后生存期更短，NCOA5可能通過抑制腫瘤細胞的EMT過程抑制胃腺癌轉移。

倫理批準和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過青島大學附屬醫院醫學倫理委員會的審核批準（文件號QYFYWZZLL29132）。所有試驗過程均遵照《人體醫學研究的倫理準則守則》的條例進行。受試對象或其親屬已經簽署知情同意書。

作者聲明：所有作者均參與了研究設計；孫藝菲、蔣艷霞、周璇參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯范睿心厲建強）