卒中后患者認知障礙發病機制及治療策略研究進展

［摘要］腦卒中是全球人群主要死亡和殘疾原因，其引發的認知功能障礙嚴重影響患者生活質量。卒中后患者認知障礙表現為記憶力、注意力、執行功能等方面的減退，該病影響約三分之一腦卒中患者。各類研究指出，神經元損傷、炎癥、氧化應激是卒中后患者認知障礙的主要發病機制。該病當前治療手段有限，主要包括藥物和非藥物治療、多模式干預等，但缺乏有效的預防及治療策略。未來需深入探索卒中后認知障礙的發病機制，開發新的治療方法以改善患者的認知功能和生活質量。

［關鍵詞］卒中；認知功能障礙；神經元；炎癥；氧化性應激；高壓氧；治療，計算機輔助；綜述

［中圖分類號］R743;R741［文獻標志碼］A

Research advances in the pathogenesis of post-stroke cognitive impairment and related treatment strategiesLIU Jing， HAN Tao， YAN Cuihua， XIANG Qi， WU Yujiao， MA Qingping， LIU Xuewu（Cheeloo College of Medicine， Shandong University， Ji′nan 250000， China）

［ABSTRACT］Stroke is a leading cause of death and disability worldwide， and cognitive impairment due to stroke severely affects the quality of life of patients. Post-stroke cognitive impairment manifests as declines in memory， attention， and executive function， affecting about one-third of stroke patients. Various studies have shown that neuronal damage， inflammation， and oxidative stress are the main pathogeneses of post-stroke cognitive impairment. Currently there are limited treatment options for this condition， mainly including pharmacological and non-pharmacological treatment and multimodal interventions， but there is still a lack of effective prevention and treatment strategies. Future studies are needed to explore the pathogenesis of post-stroke cognitive impairment and develop new treatment methods， in order to improve the cognitive function and quality of life of patients.

［KEY WORDS］Stroke; Cognitive dysfunction; Neurons; Inflammation; Oxidative stress; Hyperbaric oxygenation; Therapy， computer-assisted; Review

腦卒中作為一種突發的腦血管疾病，不僅是全球人群死亡和殘疾的主要原因之一，且其后遺癥中認知功能障礙尤為嚴重，嚴重影響患者的生活質量和社會功能。卒中后認知障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是指腦卒中后患者出現的各種認知功能減退，包括記憶力、注意力、執行功能、語言能力及視覺空間技能等[1]。PSCI約影響三分之一腦卒中患者，是腦卒中最常見的并發癥之一[2-3]。盡管該病的發病率很高，但是目前對PSCI的治療措施非常有限。此外，PSCI發生的機制仍未得到充分闡明。

1流行病學

2019年發布的全球疾病負擔數據表明，約四分之一的人群一生中會發生中風[4]。目前，由于醫療技術的進步，腦卒中導致的病死率持續降低。從1990年至2017年，中國人群年齡校正的中風病死率下降33.5%[5]。中國卒中學會發布的流行病學調查數據表明，我國每年新發卒中330萬人，患者中約70%～80%遺留有不同程度的殘疾。一項包含10個國家的廣泛橫斷面研究表明，約30%的缺血性卒中幸存者表現有認知障礙，其MMSE評分低于27分[6]，腦卒中后癡呆患者的病死率是非癡呆患者的三倍[7]。由于PSCI的發病率受納入人群、地域、診斷方法和評估方法的影響，因此異質性較大。一項基于人群的研究表明，PSCI在首次腦卒中人群中發病率為7.4%，而在住院復發性腦卒中患者中高達41.3%[8]。在一項小樣本的中國人群前瞻性隊列研究中，PSCI發病率同樣高達53.1%[8]，給社會和家庭帶來了巨大的負擔。盡管大量研究從不同角度試圖探索PSCI的潛在發病機制，但目前臨床仍缺乏有效的預防措施和治療手段，并且鮮有研究比較各種治療措施間的療效差異，因此有必要進一步研究相關內容。

2風險因素

2.1腦卒中發病相關特征

現有研究從不同角度發現多種PSCI的危險因素，主要包括以下幾個方面：高齡、教育水平低、糖尿病、心房顫動、心肌梗死、高血壓、內側顳葉萎縮和白質病變等[9-10]。

腦卒中的類型、位置以及嚴重程度與PSCI發生風險密切相關。腦梗死范圍較大、前循環受累以及腦卒中后遺癥的嚴重程度均被認為是PSCI的重要危險因素[11]。多次腦卒中或者反復發作的小血管病變也可能顯著增加PSCI的發生風險[12-13]。

2.2血管相關風險因素

高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、心房顫動以及吸煙史等血管風險因素均可加重血管損傷[14-18]，同時上述因素也被廣泛認為是PSCI的重要危險因素。這些因素通過加速腦血管病變和促進腦內微血管病理改變，能夠間接地增加PSCI發生風險。

2.3教育心理因素

近年來，患者認知水平、教育程度和心理狀態對PSCI的影響也受到關注[2]。此外，抑郁和焦慮等情緒障礙也被認為可能加劇患者認知功能障礙。

2.4遺傳相關因素

APOEε4等特定的遺傳標記已被識別為PSCI發生的潛在危險因素。APOEε4等位基因攜帶者在腦卒中后發展為認知障礙的可能性更高。為更好了解基因與PSCI間關系，其他遺傳變異因素也在被積極研究中[19]。

2.5生活方式因素

不健康的生活習慣，如不良飲食習慣、缺乏運動和不良睡眠模式等，也被認為是PSCI的危險因素。這些因素可能通過多種途徑，包括影響心血管健康和直接影響大腦功能，增加PSCI發生風險。

了解PSCI的危險因素對于預防、早期識別和治療PSCI至關重要。雖然當前的研究已經揭示了多個與PSCI相關的危險因素，但更深入的機制理解和更精確的風險評估模型構建仍然是未來研究的重點。通過上述努力，我們可以更有效地預防和管理PSCI，從而改善腦卒中幸存者的生活質量和預后。

3潛在機制

PSCI發病機制復雜，近年來，科研人員在揭示其發病機制方面取得了顯著進展。以下是一些關鍵的發現。

3.1神經元損傷與血腦屏障破壞

腦卒中導致的直接神經元損傷是PSCI的主要原因之一。缺血和再灌注損傷會引起大量神經細胞死亡，特別是在與認知功能密切相關的腦區，如額葉和顳葉。此外，腦卒中也會導致血腦屏障的破壞，增加炎癥細胞和毒素的入侵，進一步加劇神經元損傷。

神經元損傷和血腦屏障破壞是PSCI發病機制中的兩個關鍵因素，腦卒中導致的直接神經元損傷主要源于缺血事件。缺血發生時，大腦區域的血流急劇減少，導致能量供應不足，緊接著是神經遞質失衡、離子泵功能障礙以及細胞死亡[20]。特別是谷氨酸的釋放和鈣離子的過度內流促進了細胞內毒性通路的激活，這些通路包括線粒體功能障礙和氧化應激，最終導致神經元凋亡和壞死。血腦屏障在健康大腦中起到關鍵作用，可防止有害物質進入大腦組織。在缺血性腦卒中發生后，血腦屏障迅速受損，導致其選擇滲透性功能喪失。研究發現，炎癥因子釋放、氧化應激反應和基質金屬蛋白酶活化是導致血腦屏障破壞的主要機制。血腦屏障的破壞進一步加劇了神經元的損傷，導致免疫細胞能夠滲透進入大腦組織，從而釋放更多的炎癥因子，形成惡性循環。

神經元損傷和血腦屏障破壞之間存在密切的相互作用。一方面，神經元損傷導致細胞內外環境的改變，促進炎癥反應和血腦屏障的破壞。另一方面，血腦屏障的破壞通過增加腦內炎癥和水腫加劇了神經元損傷。除此之外，血腦屏障的破壞還影響了腦內微環境的穩定，干擾了神經修復和再生的過程。

3.2炎癥反應

炎癥反應在PSCI的發病機制中扮演著重要角色，炎癥反應不僅參與腦卒中的急性期損傷，而且對長期的神經修復和功能恢復產生影響。缺血事件后，炎癥細胞如小膠質細胞和巨噬細胞會被激活，釋放炎癥因子，這不僅會加劇腦卒中初期損傷，還可能在腦卒中后長期影響神經修復和再生[21]。

在腦卒中發生后，組織損傷和血腦屏障的破壞會觸發強烈的炎癥反應。缺血區域的小膠質細胞被激活并釋放炎癥因子，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-1β）、IL-6和化學趨化因子[22-23]。這些炎癥介質進一步招募外周免疫細胞，包括單核細胞、淋巴細胞和中性粒細胞，進入受損的大腦組織。炎癥因子和免疫細胞的入侵導致更加廣泛的神經元損傷。例如，TNF-α和IL-1β可增加細胞凋亡，而活化的小膠質細胞和入侵的免疫細胞產生的活性氧（ROS）和突觸削弱因子可進一步加劇神經元損傷[24-25]。炎癥反應同時也與大腦的修復和再生過程密切相關。一方面，炎癥可以清除壞死組織和細胞殘骸，為修復創造條件。另一方面，過度或持續的炎癥會阻礙神經再生，影響神經功能恢復。炎癥反應與PSCI中認知功能下降的關系尤為復雜。長期的炎癥狀態被認為與大腦微結構改變、神經網絡連接損傷以及神經遞質系統失衡等有關，上述這些因素共同導致了患者認知功能下降[26]。

3.3氧化應激

氧化應激是另一個關鍵因素，它通過產生大量自由基來破壞細胞膜、DNA和其他細胞結構。在缺血性腦卒中發生時，局部腦組織的血流急劇減少，導致能量代謝障礙和細胞死亡。這一過程伴隨著大量自由基，特別是ROS和活性氮（RNS）的產生。這些自由基能夠損傷脂質、蛋白質和DNA，導致細胞功能障礙和死亡[27]。氧化應激直接影響神經元存活。ROS和RNS可以損傷神經細胞的膜脂，引起脂質過氧化，破壞細胞膜的完整性。此外，氧化應激還能通過改變信號通路、抑制能量代謝和引發線粒體功能障礙等方式間接引起神經元損傷[28]。氧化應激還與血腦屏障的破壞有關系。ROS能夠損傷血腦屏障的內皮細胞，增加其通透性，使更多炎癥細胞和細胞因子進入大腦，加劇腦組織損傷。長期的氧化應激會引發慢性炎癥反應，慢性炎癥能夠持續激活小膠質細胞，產生更多的ROS和炎癥因子，形成惡性循環，損害神經細胞，影響神經修復，導致PSCI進展。

3.4白質病變

白質病變被認為是PSCI的重要病理基礎之一。白質病變通常指的是由于血管源性因素導致的大腦白質區域的結構和功能損傷。這些病變通常因微血管病變而發生，能夠影響大腦的信息傳遞路徑，特別是那些涉及高級認知處理的神經環路。

大腦白質由髓鞘化的神經纖維構成，負責大腦各區域間的信息傳遞。當這些區域受損以后，神經信號的傳遞效率會降低，導致認知功能下降。在PSCI患者中，通過磁共振等影像學技術觀察到的白質高信號區被認為是白質病變的重要標志[29]。白質病變的發病機制與多種因素有關，包括慢性缺血、血管內皮功能障礙、血腦屏障破壞和慢性炎癥反應。慢性缺血導致的微血管病變是白質病變的一個主要原因，微血管病變降低了白質區域的血流，導致神經纖維的髓鞘化受損[30]。此外，血管內皮細胞功能障礙和血腦屏障破壞會導致炎癥細胞和毒素的滲透，進一步加劇白質損傷[31]。

白質病變與患者多種認知功能損傷有關，特別是那些依賴于大腦網絡連接整合性的高級認知功能，如注意力、執行功能和處理速度。隨著白質病變的加重，這些功能的損害也會越來越明顯。研究顯示，白質病變的嚴重程度與患者認知下降的速度及范圍密切相關[32-33]。

3.5神經可塑性

神經可塑性是大腦對損傷和環境變化做出響應的基礎機制。在腦卒中后，即使某些神經元死亡，大腦仍可以通過改變剩余神經元的連接和功能來部分恢復損失的功能[34-35]。這包括突觸的可塑性改變、新神經元生成，以及軸突和樹突的重建。腦卒中導致的損傷刺激了大腦區域間結構和功能性改變。在PSCI中，神經可塑性改變可能有助于認知功能的恢復，而神經可塑性受損會導致患者產生持續認知缺陷。神經可塑性的潛力取決于多種因素，包括神經損傷的嚴重程度、患者年齡、基礎健康狀況以及康復訓練的及時性和有效性等等。

3.6代謝紊亂

腦卒中后，大腦的能量代謝會受到影響。葡萄糖利用障礙和線粒體功能損害會導致能量供應不足，影響神經元的存活和恢復。另外也會導致神經遞質系統失衡和腦細胞間相互作用改變。在腦卒中發生以后，患者大腦區域的血流急劇減少，導致能量代謝紊亂。缺氧和營養不足導致線粒體功能障礙，三磷酸腺苷產生減少，進一步影響了細胞的生存和功能。這種能量代謝的變化被認為是PSCI進展的一個關鍵性因素。

代謝紊亂還涉及到神經遞質系統的改變。例如谷氨酸的過量釋放和回收減少在缺血性腦卒中中是常見現象，這會導致興奮性毒性，進一步損害神經元和神經網絡。此外，其他遞質如γ-氨基丁酸、多巴胺和5-羥色胺的代謝也可能受到影響，進一步影響認知功能。

盡管我們對PSCI的發病機制有了更深入的理解，但其中仍存在許多未知領域。首先，PSCI的異質性意味著不同患者可能有不同的病理過程。其次，許多研究是觀察性的，需要更多的因果關系研究來確認這些機制。未來的研究需要關注如何將這些分子和細胞層面的發現轉化為有效的治療策略。

4治療

到目前為止，還沒有針對PSCI的明確有效的治療方法，目前的治療方案主要包括藥物治療、非藥物治療、綜合多模式干預及新興治療策略等。

4.1藥物治療

神經保護劑研究集中在減少神經元損傷和提高存活率上。藥物如抗氧化劑、抗炎藥和一些特定的調節劑被探索用于保護神經元免受損傷。N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑：美金剛是已被批準用于臨床治療阿爾茨海默病的NMDA受體拮抗劑，對PSCI患者的認知功能也顯示出一定的改善效果[36]。抗氧化劑：如維生素E和輔酶Q10等抗氧化劑被研究用于減少氧化應激，保護神經元免受損害。促進認知的藥物：包括膽堿酯酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑。多奈哌齊和加蘭他敏等膽堿酯酶抑制劑主要用于治療輕至中度阿爾茨海默病，但也在PSCI患者中進行了研究，并顯示出一定的認知改善效果[37-38]。

4.2非藥物治療

高壓氧治療（HBOT）近年來被研究用于改善患者認知障礙，包括中風后認知能力下降、輕度認知障礙及阿爾茨海默病等疾病的治療。與簡單的氧療相比，HBOT通過在高于大氣壓的環境中提供100%氧氣，能增加患者血液和組織中氧分壓，從而改善腦部損傷區域氧合，減少氧化應激和炎癥反應，促進神經保護和細胞修復。HBOT顯示出在提升腦功能、改善認知能力及增強生活質量方面的巨大潛力，成為認知障礙治療領域的一個重要研究方向。

另外，計算機化的認知訓練程序涵蓋了多樣化的形式，其中包括基于E-Prime編程的go-nogo、n-back，上述訓練程序為患者工作記憶和抑制控制等執行功能域的認知能力提升提供了一種全面訓練策略。這種訓練依托于大腦神經的可塑性——也就是突觸連接的形成和重組能力，尤其是通過重復訓練實現。這種方法能夠促進患者認知功能的提升，對日常生活中決策制定、問題解決及處理多重任務的能力可能具有重要現實意義。這種訓練在以認知功能障礙為特征的疾病治療中展現出潛力，已被應用于治療精神分裂癥及其他神經發育性和神經退行性疾病，但其在腦卒中恢復中的應用還不廣泛。使用E-Prime等實驗編程軟件執行這些任務，允許研究者精確地控制實驗條件，比如刺激的呈現時間、間隔和順序，從而深入研究患者認知功能的多個方面。這些認知訓練任務不僅有助于明確對于認知過程神經基礎的理解，也為特定認知障礙治療及干預策略的制定提供了新的可能性。對于PSCI患者，盡管這類認知訓練的應用還相對較少，但關于這些任務訓練的敏感性、有效性及作用機制的研究是令人期待的。

4.3多模式干預

結合藥物治療、認知訓練、有氧運動[39-40]和營養干預的綜合治療方法被認為是最有前景的治療方式[41-42]。這種方法考慮到了PSCI的多因素性質，并能夠通過多種途徑來改善患者的認知功能。

4.4新興治療策略

非侵入性腦刺激：例如經顱直流電刺激[43]和經顱磁刺激[44-46]，這些技術通過改變大腦區域的神經活動來改善患者的認知功能[47]。

干細胞療法：該方法具有較高的臨床應用價值，雖然目前主要處于試驗階段，但干細胞療法仍然展現出了改善患者腦損傷和恢復認知功能的潛力。

5展望

綜上所述，PSCI的治療和管理是一個復雜且多維的挑戰。隨著對PSCI病因、發病機制的深入了解，未來的預防和治療策略將更加個性化。未來的研究將集中于識別PSCI具體風險因素，并探索這些因素如何通過炎癥反應、氧化應激和代謝紊亂等多重機制相互作用。開發應用新興治療方式，如將認知訓練、HBOT、非侵入性腦刺激、干細胞療法及多模式干預策略綜合應用，有望為PSCI患者提供更全面的治療方案。隨著PSCI治療和管理模式的深入研究和技術的進步，個性化醫療和早期干預將成為改善PSCI患者認知功能和生活質量的關鍵。

作者聲明：劉靜、劉學伍、韓濤、馬慶平參與了研究設計；劉靜、嚴翠華、向淇、吳玉嬌參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯范睿心厲建強）