動態對比增強磁共振成像藥代動力學參數對宮頸癌患者同步放化療近期療效與預后的評估價值

［摘要］目的探討動態對比增強磁共振成像（DCE-MRI）藥代動力學參數對宮頸癌患者同步放化療近期療效與預后的評估價值。方法選取本院2020年10月—2022年3月接受同步放化療的120例宮頸癌患者為研究對象，依據治療結果分為有效組和無效組，依據隨訪結果分為不良結局組和非不良結局組，對有效組和無效組、不良結局組和非不良結局組患者治療結束時DCE-MRI藥代動力學參數[容積轉移常數（Ktrans）、組織間隙-血漿速率常數（Kep）、細胞外間隙容積分數（Ve）]進行比較；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析治療后DCE-MRI藥代動力學參數對宮頸癌患者不良結局的評估價值；采用logistic回歸分析影響宮頸癌患者不良結局的相關因素。結果無效組與有效組患者Ve治療前后差值比較有顯著差異（t=3.817，Plt;0.05），Ktrans、Kep治療前后差值比較無顯著差異（P＞0.05）。不良結局組與非不良結局組患者Ktrans、Ve治療前后差值有顯著差異（t=3.344、6.230，Plt;0.05），Kep治療前后差值比較無顯著差異（P＞0.05）。ROC曲線分析顯示，治療結束時，Ktrans、Ve預測宮頸癌患者不良結局的曲線下面積（AUC）分別為0.783、0.743（Plt;0.05）。不良結局組與非不良結局組患者的FIGO分期、分化程度比較差異有顯著性（χ2=11.749、6.073，Plt;0.05），logistic回歸分析結果顯示，Ktrans與Ve值較低、FIGO分期Ⅳ期、分化程度低是宮頸癌患者不良結局的獨立危險因素（OR=0.022～1.896，Plt;0.05）。結論DCE-MRI藥代動力學參數與宮頸癌患者同步放化療預后關系密切，治療后Ktrans和Ve值升高提示腫瘤消退程度較好，可作為近期療效評估的重要指標；治療后Ktrans和Ve值降低則與宮頸癌預后風險增加有關，對患者預后有重要預測價值。

［關鍵詞］宮頸腫瘤；放化療；多參數磁共振成像；圖像增強；藥代動力學；預后

［中圖分類號］R737.33;R445.2［文獻標志碼］A

Value of pharmacokinetic parameters derived from dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging in assessing the short-term response and prognosis of cervical cancer patients undergoing concurrent chemoradiotherapyPENG Dong， TIAN Yi， JIANG Shijie， XU Hua， HE Chengyong （Xi′an People’s Hospital （Xi′an Fourth Hospital）， Xi′an 710004， China）

［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate the value of pharmacokinetic parameters derived from dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging （DCE-MRI） in assessing the short-term response and prognosis of cervical cancer patients undergoing concurrent chemoradiotherapy. MethodsA total of 120 cervical cancer patients who underwent concurrent chemoradiotherapy in our hospital from October 2020 to March 2022 were enrolled as subjects， and according to the treatment outcome， they were divi-ded into response group and non-response group， while according to the follow-up results， they were divided into adverse outcome group and non-adverse outcome group. The pharmacokinetic parameters derived from DCE-MRI [volume transfer constant （Ktrans）， interstitium-to-plasma rate constant （Kep）， and extracellular volume fraction （Ve）] were compared between the response group and the non-response group and between the adverse outcome group and the non-adverse outcome group. The receiver opera-ting characteristic （ROC） curve was used to analyze the value of pharmacokinetic parameters derived from DCE-MRI in assessing the adverse outcomes of cervical cancer patients after treatment， and a logistic regression analysis was used to investigate the in-fluencing factors for the adverse outcomes of cervical cancer patients. ResultsThere was a significant difference in the change in Ve after treatment between the response group and the non-response group （t=3.817，Plt;0.05）， while there were no significant differences in the changes in Ktrans and Kep between the two groups （Pgt;0.05）. There were significant differences in the changes in Ktrans and Ve after treatment between the adverse outcome group and the non-adverse outcome group （t=2.675，3.636，Plt;0.05）， while there was no significant difference in the change in Kep between the two groups （Pgt;0.05）. The ROC analysis showed that at the end of treatment， Ktrans and Ve had an area under the ROC curve of 0.783 and 0.743， respectively， in predicting the adverse outcomes of cervical cancer patients （Plt;0.05）. There were significant differences in FIGO staging and degree of tumor differentiation between the adverse outcome group and the non-adverse outcome group （χ2=11.749，6.073，Plt;0.05）， and the logistic regression analysis showed that relatively low values of Ktrans and Ve， FIGO stage Ⅳ， and a low degree of tumor differentiation were independent risk factors for the adverse outcomes of cervical cancer patients （OR=0.022-1.896，Plt;0.05）. ConclusionThe pharmacokinetic parameters derived from DCE-MRI are closely associated with the prognosis of cervical cancer patients undergoing concurrent chemoradiotherapy， and the increases in Ktrans and Ve after treatment indicate a better degree of tumor regression and can thus be used as an important indicator for assessing short-term response， while the reductions in Ktrans and Ve after treatment are associated with the increased risk of poor prognosis of cervical cancer and has an important predictive value for prognosis.

［KEY WORDS］Uterine cervical neoplasms; Chemoradiotherapy; Multiparametric magnetic resonance imaging; Image enhancement; Pharmacokinetics; Prognosis

近年來女性宮頸癌的發病率逐漸增多，趨向年輕化，病死率較高[1-3]。有指南指出，對于局部晚期宮頸癌患者，鉑類相關同步放化療是其標準方案[4]。但實際上，受腫瘤異質性、治療依從等影響，同一治療方案的療效及預后不一，個體差異較大，為此評估、預測同步放化療療效及患者預后至關重要。動態增強磁共振成像（DCE-MRI）能對腫瘤微血管定量分析，其中的藥代動力學相關參數分析有標準化和可重復性的特點；DCE-MRI相應藥代動力學與腫瘤血管通透性、對比劑滲入量有關[5]。目前關于DCE-MRI藥代動力學參數在乳腺癌[6]、肝癌[7]等腫瘤診斷中的應用較多，國外在多種腫瘤中已廣泛應用，但國內關于其對宮頸癌患者療效、預后的評估報道較少。本研究分析了DCE-MRI藥代動力學參數對宮頸癌同步放化療近期療效與預后的評估價值，旨在為臨床精準治療提供參考依據。

1資料與方法

1.1一般資料

以2020年10月—2022年3月本院收治的120例宮頸癌患者為研究對象。納入標準：①滿足宮頸癌診斷標準[8]，并經病理學檢查確診者；②國際婦產科聯合會（FIGO）分期[9]Ⅱb～Ⅳa期者；③均接受3個周期的同步放化療，治療前和治療結束后均行DCE-MRI檢查者；④影像學等資料完整者；⑤均接受隨訪且預計生存時間≥6個月者。排除標準：①年齡lt;18歲者；②有肝、腎、心、腦等器質性病變者；③免疫、凝血功能異常者；④合并其他惡性腫瘤者；⑤既往有其他抗腫瘤干預史者。

1.2研究方法

收集患者治療前后DCE-MRI檢查的結果，由2位經驗豐富影像科醫師以雙盲形式進行閱片，獲得腫瘤容積轉移常數（Ktrans）、組織間隙-血漿速率常數（Kep）、細胞外間隙容積分數（Ve）等藥代動力學的有關參數。收集所有患者治療前的年齡及腫瘤FIGO分期、病理類型、分化程度等的資料。

治療結束時，參考實體瘤療效評價標準[10]對患者治療效果進行評估。腫瘤消失不見即完全緩解（CR），腫瘤最大直徑縮小30%及以上即部分緩解（PR），腫瘤直徑擴大20%及以上或有新轉移發生即疾病進展（PD），PR與PD之間即疾病穩定（SD）。依據療效結果分為有效組（CR＋PR）84例和無效組（PD＋SD）36例。

所有患者隨訪至2022年9月9日，隨訪方式包括住院檢查、門診復查、微信或電話問詢等。隨訪時間定義為治療前第1次DCE-MRI檢查開始至不良結局發生或末次隨訪時間。治療結束第3個月時復查1次盆腔DCE-MRI，24個月后改為半年復查1次，36個月后改為1年復查1次。依據DCE-MRI檢查結果將所有患者分為不良結局組25例與非不良結局組95例。其中不良結局包括腫瘤轉移和患者死亡。

1.3統計學處理

應用SPSS 24.0軟件對數據進行統計學處理。計數資料以例（率）表示，兩組間比較采用χ2檢驗；滿足正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析治療后DCE-MRI藥代動力學參數對宮頸癌患者不良結局的預測價值；采用logistic回歸分析影響宮頸癌患者不良結局的因素。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1無效組和有效組患者治療前后藥代動力學參數比較

治療結束時與治療前相比較，無效組患者的Ktrans、Ve有顯著差異（t=9.370、4.178，Plt;0.05），Kep無顯著差異（P＞0.05）；有效組患者的Ktrans、Ve有顯著差異（t=15.768、9.408，Plt;0.05），Kep無顯著差異（Pgt;0.05）。兩組患者Ve治療前后的差值比較有顯著差異（t=3.817，Plt;0.05），Ktrans、Kep治療前后的差值比較差異均無顯著統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2不良結局組和非不良結局組治療前后藥代動力學參數比較

治療結束時與治療前比較，非不良結局組患者Ktrans、Ve差異具有顯著性（t=17.354、11.065，Plt;0.05），Kep無顯著差異（P＞0.05）；不良結局組患者Ktrans、Ve有顯著差異（t=7.545、3.845，Plt;0.05）。兩組患者Ktrans、Ve治療前后的差值比較有顯著差異（t=3.344、6.230，Plt;0.05），Kep治療前后的差值比較無顯著差異（P＞0.05）。見表2。

2.3藥代動力學參數對宮頸癌患者不良結局的預測價值

ROC曲線分析結果顯示，治療結束時Ktrans、Ve預測宮頸癌患者不良結局的曲線下面積（AUC）分別為0.783、0.743（Plt;0.05）。見表3、圖1。

2.4宮頸癌患者不良結局的單因素和logistic回歸分析

不良結局組與非不良結局組患者治療前腫瘤FIGO分期及分化程度比較差異具有顯著性（χ2=11.794、6.937，Plt;0.05），年齡、病理類型兩組間比較無顯著差異（P＞0.05）。見表4。

將單因素分析結果有差異的指標（Ktrans、Ve、FIGO分期及分化程度）作為自變量，納入多因素logistic回歸模型，其中FIGO分期Ⅱ期及低分化程度賦值為0，結果顯示Ktrans、Ve低表達是宮頸癌患者不良結局的獨立危險因素（Plt;0.05），腫瘤的FIGO分期越高、分化程度越低，宮頸癌患者不良結局的風險越大（Plt;0.05），見表5。

3討論

同步放化療是局部晚期或進展期宮頸癌治療的標準手段，研究顯示，患者行順鉑同步放化療比單一放療，患者死亡風險可降低50%左右[11]。目前臨床多采用影像學評估放化療的效果，腫瘤大小是評估療效和患者預后的重要指標，MRI在宮頸癌療效、預后評估中發揮重要作用[12-13]。但宮頸癌組織經放化療干預后病理變化通常比形態學變化早，因此，腫瘤放化療后短時間內的腫瘤大小等形態學變化通過MRI顯示并不明顯[14-15]，DCE-MRI可反映腫瘤組織的微循環情況。對比劑注射進入機體后，通過快速T1WI序列可獲取時間-信號強度曲線，依據藥代動力學模型得出相關參數，可反映腫瘤血管通透性、對比劑滲入量，從而準確評估腫瘤的血管功能[16-18]。

本研究藥代動力學以Tolf雙室模型為依據，依據TIC及相關軟件得出藥代動力學的相關參數，其中，Ktrans為對比劑流至組織間隙速率，與血流量及血管滲透性相關，Kep為血管外對比劑回流至血管速率，Ve為細胞外間隙容積分數，與組織壞死及分化程度相關。Kep水平較低，提示了血流量少、血管滲透性差，使得治療藥物難以有效抵達腫瘤組織發揮作用。Ve水平低提示了腫瘤組織壞死程度高、細胞外空間少。因此，兩者可作為腫瘤消退指標。國外學者發現，治療前Ktrans、Kep越低，宮頸癌患者放化療失敗或干預抵抗的可能性越大[19]。本研究結果顯示，有效組患者的Ktrans、Ve值均顯著高于無效組，提示其可以作為評估腫瘤消退程度及近期療效的潛在指標。研究顯示，宮頸癌腫瘤組織的血流灌注、毛細血管滲透性與患者放化療效果密切相關，放化療的療效在很大程度上受宮頸癌腫瘤組織含氧量影響，如果DCE-MRI顯示血流低灌注，提示腫瘤缺氧，而富氧腫瘤對放化療敏感性更高[20]。

本研究的隨訪結果顯示，不良結局組患者治療結束時Ktrans、Ve明顯低于未不良結局組，與佟晶[21]研究結果一致。通過ROC曲線分析藥代動力學參數對宮頸癌患者不良結局的預測價值，結果顯示，Ktrans預測宮頸癌患者不良結局的AUC為0.783，截斷值≤1.27 min－1時，對應的靈敏度和特異度分別為88.00%、71.58%；Ve的AUC為0.743，截斷值≤0.62%時，對應的靈敏度、特異度分別為76.00%、68.42%。Ktrans、Ve對宮頸癌患者預后有較大的預測價值，而Kep的AUC不足0.6，對預后的評估價值不大。這與本研究治療前后、有效與無效、不良結局與非不良結局各組Kep值對比均無顯著差異一致，而與趙曉艷[22]研究結果不同，可能與本研究中Kep值放化療靈敏度較低有關，也可能是樣本量較少的原因，導致結果存在差異。另外，本研究又將不良結局組和非不良結局組單因素分析有差異的指標，即Ktrans、Ve、FIGO分期及分化程度納入logistic回歸模型。分析結果顯示，Ktrans、Ve值較低以及FIGO分期高、分化程度低也是宮頸癌患者不良結局的危險因素。因此建議臨床應密切關注低分化、高分期宮頸癌患者，對患者的預后加強影像學評估，以及早發現可能的不良結局并及時干預。

但本研究也有不足，如隨訪時間較短，未分析上述參數對中遠期預后的預測價值；不同模型計算所得藥代動力學參數可能有所不同，關于不同模型下獲取的參數對宮頸癌預后的預測效能需日后通過大樣本、多中心研究進行深入分析。

綜上所述，DCE-MRI藥代動力學參數Ktrans和Ve可有效評估宮頸癌同步放化療近期療效并預測其不良結局風險，其中治療后Ktrans和Ve值升高提示腫瘤消退程度較好，與患者預后密切相關。未來研究應聚焦于優化模型選擇，增加研究樣本量，延長隨訪時間深入挖掘其在宮頸癌個體化治療中的應用價值。

倫理批準和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過西安市人民醫院醫學倫理委員會的審核批準（文件號JLZYHEC223）。所有試驗過程均遵照《赫爾辛基宣言》的條例進行。受試對象或其親屬已經簽署知情同意書。

作者聲明：所有作者均參與了研究設計；彭東、田藝參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

［參考文獻］

[1]BUSKWOFIE A， DAVID-WEST G， CLARE C A. A review of cervical cancer： Incidence and disparities[J]. J Natl Med Assoc， 2020， 112（2）：229-232.

[2]李想，劉燦，周維，等. 2005—2015年中國宮頸癌發病與死亡趨勢分析[J]. 華中科技大學學報（醫學版）， 2021，50（3）：325-330，346.

[3]沈志勇，駱華春，王玲，等. 新輔助放化療聯合根治性手術在ⅡA1期宮頸癌患者中的應用價值[J]. 國際放射醫學核醫學雜志， 2022（1）：3-9.

[4]KOH W J， ABU-RUSTUM N R， BEAN S， et al. Uterine neoplasms， version 1.2018， NCCN clinical practice guidelines in oncology[J]. J Natl Compr Canc Netw， 2018， 16（2）：170-199.

[5]周微，呂富榮，肖智博，等. 動態增強磁共振成像不同藥代動力學模型預測子宮肌瘤高強度聚焦超聲消融效果的比較[J]. 中國醫學影像學雜志， 2019，27（1）：32-37.

[6]王春華，羅紅兵，劉圓圓，等. 基于藥代動力學動態增強磁共振的影像組學特征對三陰型乳腺癌診斷價值的研究[J]. 磁共振成像， 2021，12（2）：29-33.

[7]范憲淼，鄭曉林，鄒玉堅，等. 動態增強MRI藥代動力學參數與肝細胞癌組織分化程度、微血管密度的關系[J]. 山東醫藥， 2019，59（25）：68-70.

[8]中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會. 宮頸癌診斷與治療指南（第四版）[J]. 中國實用婦科與產科雜志， 2018，34（6）：613-622.

[9]MEVA J， CHAUDHARY R K， BHADURI D， et al. Lacunae in International Federation of Gynecology and Obstetrics （FIGO） classification for cervical carcinoma： Observational study using TNM classification as comparator[J]. Int J Gynecol Cancer， 2013， 23（6）：1071-1077.

[10]SCHWARTZ L H， LITIRE S， DE VRIES E， et al. RECIST 1.1-update and clarification： From the RECIST committee[J]. Eur J Cancer， 2016，62：132-137.

[11]徐紅，張靜. 美國國立綜合癌癥網絡《2020年宮頸癌臨床實踐指南》病理內容更新解讀[J]. 中華病理學雜志， 2021，50（1）：9-13.

[12]LUND K V， SIMONSEN T G， KRISTENSEN G B， et al. DCE-MRI of locally-advanced carcinoma of the uterine cervix： Tofts analysis versus non-model-based analyses[J]. Radiat Oncol， 2020， 15（1）：79.

[13]LUND K V， SIMONSEN T G， KRISTENSEN G B， et al. Pharmacokinetic analysis of DCE-MRI data of locally advanced cervical carcinoma with the Brix model[J]. Acta Oncol， 2019，58（6）：828-837.

[14]LI X， HUANG W， HOLMES J H. Dynamic contrast-enhanced （DCE） MRI[J]. Magn Reson Imaging Clin N Am， 2024，32（1）：47-61.

[15]KATAOKA M. Ultrafast DCE-MRI as a new tool for treatment response prediction in neoadjuvant chemotherapy of breast cancer[J]. Diagn Interv Imaging， 2023， 104（12）：565-566.

[16]IOANNIDIS G S， MARIS T G， NIKIFORAKI K， et al. Investigating the correlation of ktrans with semi-quantitative MRI parameters towards more robust and reproducible perfusion imaging biomarkers in three cancer types[J]. IEEE J Biomed Health Inform， 2019， 23（5）：1855-1862.

[17]REYNOLDS H M， TADIMALLA S， WANG Y F， et al. Semi-quantitative and quantitative dynamic contrast-enhanced （DCE） MRI parameters as prostate cancer imaging biomarkers for biologically targeted radiation therapy[J]. Cancer Imaging， 2022， 22（1）：71.

[18]SONG J， GU Y， DU T T， et al. Analysis of quantitative and semi-quantitative parameters of DCE-MRI in differential diagnosis of benign and malignant cervical tumors[J]. Am J Transl Res， 2021， 13（11）：12228-12234.

[19]GAUSTAD J V， HAUGE A， WEGNER C S， et al. DCE-MRI of tumor hypoxia and hypoxia-associated aggressiveness[J]. Cancers （Basel）， 2020， 12（7）：1979.

[20]萬端梅，萬常華. DCE-MRI在評估進展期宮頸癌同步放化療患者療效及預后的價值[J]. 中國CT和MRI雜志， 2021，19（5）：82-85.

[21]佟晶. 動態增強MRI及影像組學對局部晚期宮頸鱗癌同步放化療療效及預后的預測研究[D]. 沈陽：中國醫科大學， 2021.

[22]趙曉艷. DCE-MRI定量參數在宮頸癌放化療效果評價及其與病理特征的相關性分析[J]. 醫學影像學雜志， 2020，30（11）：2069-2073.

（本文編輯耿波）