前列腺特異性抗原及其衍生指標在前列腺癌診療中的研究進展

【摘要】" 前列腺癌是男性最常見的實體瘤類型，我國前列腺癌發病率呈逐年升高趨勢，且晚期患者比例較高。前列腺特異性抗原（PSA）作為前列腺癌生物標志物，在前列腺癌篩查、診斷和預后評估中發揮著關鍵作用。然而受其生物學特征的影響，PSA在前列腺癌診療過程中的特異性及敏感性偏低。因此，學者開發了多種PSA衍生指標，以提升PSA診斷的準確性及預后評估價值。臨床上對PSA及其衍生指標的聯合應用，為優化前列腺癌的篩查和診斷提供了新方向。未來優化PSA的檢測，可為前列腺癌的早期診斷、精準治療和預后評估提供理論依據。

【關鍵詞】" 前列腺癌；前列腺特異性抗原；前列腺特異性抗原密度；前列腺健康指數；前列腺特異性膜抗原

中圖分類號" R737.25" "文獻標識碼" A" " 文章編號" 1671-0223（2025）08--04

Research progress of prostate-specific antigen and its derived indicators in the diagnosis and treatment of prostate cancer" Xie Ting， Gu Tao. Hebei North University， Zhangjiakou 075000， China

【Abstract】" Prostate cancer is the most common type of solid tumor in men， and the incidence of prostate cancer in China is increasing year by year， and the proportion of advanced patients is high.Prostate-specific antigen （PSA） plays a key role as a prostate cancer biomarker in prostate cancer screening， diagnosis， and prognostic assessment.However， due to the influence of its biological characteristics， PSA has low specificity and sensitivity in the diagnosis and treatment of prostate cancer. Therefore， scholars have developed a variety of PSA-derived indicators to improve the accuracy of PSA diagnosis and the value of prognostic evaluation. The combined application of PSA and its derived indicators provides a new direction for optimizing the screening and diagnosis of prostate cancer. The optimization of PSA detection in the future can provide a theoretical basis for the early diagnosis， accurate treatment and prognosis assessment of prostate cancer.

【Key words】" "Prostate cancer; Prostate specific antigen; Prostate specific antigen density; Prostate healthy index; Prostate specific membrane antigen

全球癌癥統計報告顯示，前列腺癌的發病率和死亡率均位列男性惡性腫瘤的前5位[1]。據調查統計，2020年全世界約有1930萬新發癌癥病例，其中前列腺癌估計有140萬例，約占所有新發癌癥病例的7.3%[2]。我國前列腺癌的發病率和死亡率仍在不斷上升，且臨床分期為晚期的患者比例較高[3]。前列腺癌擴散患者5年生存率會大幅度下降，從原本的95%下降到34%，這對患者的預后極為不利[4]。研究表明，通過篩查及時發現早期病例，有益于提高患者的總體治愈率[5]。

腫瘤標志物是由腫瘤細胞或宿主細胞產生的生物活性分子，在腫瘤的發生發展、轉移擴散及治療應答過程中發揮關鍵生物學功能。此外，腫瘤標志物主要通過抽血化驗進行檢測，避免了傳統組織活檢的侵入性操作，可顯著降低患者的不適感及潛在風險。以前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）為代表的腫瘤標志物，自1979年被發現以來，已成為前列腺癌診療的核心生物學標志物。通過檢測血清PSA水平可輔助前列腺癌的篩查及病情監測，顯著提高前列腺癌的檢出率。本文主要總結PSA及其衍生指標在前列腺癌診療中的研究進展，為前列腺癌的早期診斷、早期治療及預后評估提供理論依據。

1" PSA

PSA是一種由前列腺泡和導管上皮細胞分泌的單鏈糖蛋白，在人體血液中主要有兩種表現形式：一種是與特定的蛋白水解酶抑制物相互結合成為結合PSA；另一種是未與這些酶抑制物結合，以自由狀態存在的游離PSA。臨床檢測中，通常會將這兩種形態的PSA濃度相加，得到的即為血清總PSA（total prostate specific antigen，tPSA）水平。PSA動態變化可反映前列腺癌的生物學行為和治療效果[6]。研究發現[7]，PSA水平雖然未達到活檢所設定的臨界值（PSA＜4ng/ml），但只要其存在升高趨勢，患者確診前列腺癌的概率以及因前列腺癌死亡的風險就會顯著增加。相較于西方國家，我國前列腺癌患者首次診斷時的中位PSA水平顯著較高（26.1ng/ml比10.4ng/ml），這一差異進一步凸顯了PSA篩查在促進前列腺癌早期診斷與治療以及優化患者預后方面的重要性[8]。有研究表明[9]，采用PSA作為前列腺癌篩查手段，可以避免轉移性癌癥給患者造成的痛苦或延緩轉移性癌癥的發生。隨著年齡的增長，PSA的特異性會有所降低，但抑制PSA水平升高可能對預防前列腺癌有一定的保護作用，持續監測PSA水平變化對于評估前列腺癌的治療效果和疾病進展至關重要。

然而，PSA并非前列腺癌特異性標志物，前列腺炎、良性前列腺增生及尿路感染等良性疾病均可導致血清PSA水平升高，進而干擾其對侵襲性前列腺癌的準確識別，可能導致低危疾病患者不必要的過度診斷與治療[10]。而且美國泌尿外科協會指南指出僅采用PSA進行前列腺癌篩查，會導致對惰性前列腺癌的過度診斷，進而產生不必要的臨床治療[11]。但盡管如此，PSA篩查在北美和歐洲仍很普遍，在全球其他地區的篩查也有所增加。

2" PSA衍生指標

為了提高PSA在前列腺癌診療中的價值，研究人員提出了游離前列腺特異性抗原比值（free prostate specific antigen，fPSA%）、前列腺特異性抗原密度（prostate specific antigen density，PSAD）、前列腺特異性抗原速率（prostate specific antigen velocity，PSAV）以及前列腺健康指數（prostate healthy index，PHI）等新的分析方法，用以優化PSA在前列腺癌診療中的特異性及敏感性。

2.1" PSAD

1992年，Benson等[12]將PSAD描述為提高前列腺癌和良性疾病區分的校正因子。其計算方式為PSAD＝血清PSA濃度/前列腺體積，其中前列腺體積＝前后徑×左右徑×上下徑×π/6，徑線數值一般由超聲檢查測量獲得。PSAD考慮到了血清PSA7水平與前列腺體積的關系，因此可以更精準地反映前列腺組織中PSA的真實水平，從而可以相對更準確地評估前列腺癌風險。歐洲泌尿外科協會指南指出[13]，PSAD超過0.1～0.15ng/（ml·cm3）可能預示著癌癥的發生。需要注意的是，雖然PSAD在前列腺癌的診斷中有一定價值，但其也受多種因素影響，如前列腺體積大小、良性前列腺疾病等，在臨床實際應用中仍需要結合其他指標綜合評判。

2.2" fPSA%

fPSA%是最早引入的基于血液PSA的輔助檢驗之一。其計算方式為%fPSA＝fPSA/tPSA。一般來說該指標的數值＞0.16，但在前列腺癌發生時，游離PSA水平減低導致該指標下降。因此fPSA%低于正常范圍，提示可能存在前列腺癌風險。研究表明[14]，PSA數值處于“灰色地帶”（PSA為4～10ng/ml）的男性，前列腺癌的發病率僅為25%，因此該區間的患者尤其需要特異性更高的生物標志物進行判斷。Olson等[15]將接受PSA測試的男性分為50～59歲、60～69歲和70歲及以上組并計算fPSA%，結果表明其預測前列腺癌的風險分別為49%～65%、58%～65%和34%～65%。另外一項[16]納入773例男性的前瞻性隨機研究進一步驗證fPSA%的臨床價值，結果顯示fPSA%預測前列腺癌的敏感性高達95%，且與病理診斷結果具有較強的一致性。表明其識別前列腺癌的準確性更高，此外，研究還發現fPSA%與前列腺切除術后病理分期和疾病侵襲性相關[17]。但值得注意的是，fPSA%也會受到多種因素影響，如年齡、前列腺增生等。

2.3" PSAV

2009年美國泌尿外科協會[18]將PSAV推薦納入PSA最佳實踐聲明中。其計算方式為：PSAV＝（PSA2－PSA1）/（T2－T1），可分為增長速度以及下降速度，分別用于預測疾病發生以及評估治療效果。美國國立綜合癌癥網絡指南指出對于PSA＜4ng/ml的男性，PSA增長速度≥0.35ng/（ml·年）懷疑可能存在危及生命的癌癥，應考慮活檢；對于PSA為4～10ng/ml的男性，PSA增長速度為0.75ng/（ml·年）懷疑患有癌癥；PSA＞10ng/ml的男性PSAV價值不大[19]。Palma等[20]研究了473例接受外照射放療的前列腺癌患者隊列發現，與PSAV＞2ng/（ml·年）的男性相比，PSAV≤2ng/（ml·年）的男性疾病風險更高，治療前PSA水平更高。進一步分析發現，PSAV≤2ng/（ml·年）的男性中有32%患有低風險疾病，而PSAV≥2ng/（ml·年）男性中只有17%。由此表明，PSA增長速度較快的患者疾病風險更低，這與常規預期相反。除PSA增長速度外，PSA下降速度也可用于評估治療效果。Teoh等[21]在轉移性前列腺癌患者接受初始內分泌治療的研究中發現，如果PSA水平迅速下降到最低值，可能與腫瘤預后不良相關。PSA下降到最低值的時間越快（即PSA下降速率越快），反而預示著患者生存期越短。紀光杰等[22]研究也證實，內分泌治療前已發生遠處轉移、PSA最低值較高、PSA下降速率較快以及下降到PSA最低值的時間≤9個月均提示發展為去勢抵抗性前列腺癌時間較快。總之，經過內分泌治療后，PSA下降速率越快，進展為去勢抵抗性前列腺癌的時間越早，預后也更差。綜上通過檢測PSAV，可以早期發現潛在前列腺癌患者以及評估治療效果，但其準確性也受到多種因素影響。有研究表明[23]如果僅用1～2年內的2或3個值計算PSAV，可能無法反映PSA水平長期變化趨勢，因此會降低其預測的準確性。

2.4" PHI

PHI是結合了tPSA、fPSA以及前列腺癌特異性抗體同源異構酶的一項綜合指標，適用于PSA為2～10ng/ml的男性[24]。PHI已被證明有助于醫生判斷前列腺癌是否具有侵襲性，從而減少惰性前列腺癌患者活檢的需要，因為惰性前列腺癌患者更適合推薦進行主動監測而不是強化治療[25]。目前測量的方式是由貝克曼庫爾特于2010年開發的自動免疫測定法，其可以使用公式PHI＝（p2PSA/fPSA）×√tPSA計算[25]。PHI評分可作為預測前列腺癌的獨立危險因素，其中PHI評分為0～26.9表示患癌的概率為10%，而高于55分表示活檢期間患癌的概率為50%[26]。一項研究表明，在亞洲人群中，PHI評分低于30與高級別前列腺癌的相關性較低，而PHI評分高于30會顯著增加其發生的可能性[27]。但PHI也存在局限性，有研究表明，PHI對前列腺癌風險進行分層的效能可能因種族和地區而異[28]。例如，PHI的參考范圍將＜26.9分類為低風險，27～55分為中等風險，＞55分為高風險，這些范圍主要來自歐洲和北美數據集，并不適用于全球所有地區。因為PSA水平直接影響PHI值，因此在解釋前列腺癌的PHI時，必須考慮PSA臨界值的區域差異。在東亞人群中，如日本和中國男性，PSA臨界值通常為3ng/ml[28]。

3" PSA與影像學聯合

3.1" 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）

近年來，MRI在前列腺癌檢查中的應用越來越普遍，多用于提供前列腺癌形態學特征信息，包括腫瘤的大小、位置、侵犯范圍等，還可顯示包膜是否完整，有助于區分良性及惡性疾病[29]。目前也有越來越多的臨床證據傾向于將MRI作為是否行穿刺活檢的篩選標準。多參數MRI是一種相對較新的成像方式，用于篩查有臨床意義的前列腺癌。加州大學舊金山分校的相關研究旨在評估多參數MRI聯合生物標志物檢測高級別前列腺癌的作用[30]，結果表明多參數MRI與生物標志物結合避免了7%～9%的不必要活檢，預測效果優于單獨的生物標志物檢測。

3.2" 正電子發射斷層掃描（positron emission tomography，PET）/MRI

前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）是一種在前列腺癌細胞表面高表達的Ⅱ型跨膜糖蛋白，而其在正常前列腺中低表達。PSMA與PET/CT或PET/MRI改變了既往前列腺癌的成像。與傳統成像相比，PSMA-PET[5]在檢測前列腺癌局部復發和轉移方面表現出更高的診斷性能，即使在PSA水平非常低的情況下診斷性能也較高。研究表明，與傳統成像和其他PET放射性示蹤劑相比，PSMA-PET在前列腺癌的診斷及預后判斷中的準確性更高[31]。同時也有研究表明PSMA診斷前列腺癌的特異性較高，但PSMA不僅在前列腺癌中表達，在新生血管和神經節的內皮細胞中也有表達[32]。由于PSMA在新生血管的內皮細胞中表達，已有報道[33-34]其也可被腎細胞癌、肝細胞癌、血管瘤和腦膜瘤等良惡性腫瘤攝取，這可能是診斷成像的不足之處。

4" 總結與展望

前列腺癌對男性健康安全構成了嚴重威脅。所以，積極篩查前列腺癌癥對于患者盡早獲得治療、降低死亡風險、延長生存期具有重要意義。國際上關于是否應用PSA篩查前列腺癌仍存在爭議[11]，且對新型生物標志物的探索從未停止，一些新型生物標志物已在臨床上得到應用，但在不同患者群體中的準確性、可靠性和相關性無法保證。目前PSA及其相關計算方式與衍生物在前列腺癌診斷領域展現出了重要價值，它們能夠提升前列腺癌的早期診斷率，實現更精確的風險分層，優化治療決策以減少不必要的過度治療，并為轉移性前列腺癌患者提供更具針對性的治療選擇。同時為了更準確地區分前列腺癌類型，仍需不斷尋找更早期、更有效且更精確的篩查方法，確保患者獲得最佳治療方案。

5" 參考文獻

[1] 田艷濤，康文哲.全球癌癥發病情況研究新進展[J].中國醫藥，2021，16（10）：1446-1447.

[2] Sung H，Ferlay J，Siegel RL，et al.Global cancer statistics 2020：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2021，71（3）：209-249.

[3] 李紀賓，王寶華，鄒小農，等.前列腺癌的篩查策略現狀及中國前列腺癌篩查專家共識[J].中國腫瘤臨床與康復，2024，31（4）：201-217.

[4] Siegel RL，Miller KD，Wagle NS，et al.Cancer statistics， 2023[J].CA Cancer J Clin，2023，73（1）：17-48.

[5] Siegel DA，O'Neil ME，Richards TB，et al.Prostate" cancer incidence and survival，by stage and race/ethnicity-United States，2001-2017[J].MMWR Morb Mortal Wkly Rep，2020，69（41）：1473-1480.

[6] D'Amico AV，Renshaw AA，Sussman B，et al.Pretreatment PSA velocity and risk of death from prostate cancer following external beam radiation therapy[J].JAMA，2005，294（4）：440-447.

[7] Bjerner J，Bratt O，Aas K，et al.Baseline serum prostate-specific antigen value predicts the risk of subsequent prostate cancer death-results from the norwegian prostate cancer consortium[J].Eur Urol，2024，86（1）：20-26.

[8] Chen R，Sjoberg DD，Huang YR，et al.Prostate specific antigen and prostate cancer in Chinese men undergoing initial prostate biopsies compared with western cohorts[J].J Urol，2017，197（1）：90-96.

[9] Institute for Quality and Efficiency in Health Care （IQWiG）. Prostate cancer screening with a PSA test：IQWiG Reports- Commission No. S19-01[Internet].Cologne （Germany）：Institute for Quality and Efficiency in Health Care （IQWiG），2020.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK558462/.

[10] McGrath S，Christidis D，Perera M，et al.Prostate cancer biomarkers：Are we hitting the mark？[J].Prostate Int，2016，4（4）：130-135.

[11] Georgiou LA，Scarbrough BE.PSA screening for prostate cancer in the United States：30 years of controversy[J].J Public Health Policy，2024，45（3）：552-561.

[12] Benson MC，Whang IS，Pantuck A，et al.Prostate specific antigen density：A means of distinguishing benign prostatic hypertrophy and prostate cancer[J].J Urol，1992，147（3 Pt 2）：815-816.

[13] Cornford P，van den Bergh RCN，Briers E，et al.EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG Guidelines on Prostate Cancer-2024 Update. Part Ⅰ：Screening， Diagnosis， and Local Treatment with Curative Intent[J].Eur Urol，2024，86（2）：148-163.

[14] Lee R，Localio AR，Armstrong K，et al.A meta-analysis of the performance characteristics of the free prostate-specific antigen test[J].Urology，2006，67（4）：762-768.

[15] Olson P，Wagner J.Established and emerging liquid biomarkers for prostate cancer detection：A review[J].Urol Oncol，2025，43（1）：3-14.

[16] Matuszczak M，Schalken JA，Salagierski M.Prostate Cancer Liquid Biopsy Biomarkers' Clinical Utility in Diagnosis and Prognosis[J].Cancers （Basel），2021，13（13）：3373.

[17] Huang Y，Li ZZ，Huang YL，et al.Value of free/total prostate-specific antigen （f/t PSA） ratios for prostate cancer detection in patients with total serum prostate-specific antigen between 4 and 10 ng/mL：A meta-analysis[J].Medicine，2018，97（13）：e0249.

[18] Greene KL，Albertsen PC，Babaian RJ，et al.Prostate specific antigen best practice statement：2009 update[J].J Urol，2009，182（5）：2232-2241.

[19] Carroll PR，Parsons JK，Andriole G，et al.National comprehensive cancer network.Prostate cancer early detection， version 1.2014. Featured updates to the NCCN Guidelines[J].J Natl Compr Canc Netw，2014，12（9）：1211-1219.

[20] Palma D，Tyldesley S，Blood P，et al.Pretreatment PSA velocity as a predictor of disease outcome following radical radiation therapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2007，67（5）：1425-1429.

[21] Teoh JY，Tsu JH，Yuen SK，et al.Association of time to prostate-specific antigen nadir and logarithm of prostate-specific antigen velocity after progression in metastatic prostate cancer with prior primary androgen deprivation therapy[J].Asian J Androl，2017，19（1）：98-102.

[22] 紀光杰，黃聰，宋剛，等.去勢抵抗性前列腺癌進展時間的預測因素分析[J].北京大學學報（醫學版），2017，49（4）：657-662.

[23] Carter HB，Pearson JD，Waclawiw Z，et al.Prostate-specific antigen variability in men without prostate cancer：Effect of sampling interval on prostate-specific antigen velocity[J].Urology，1995，45（4）：591-596.

[24] Na R，Ye D，Qi J，et al.Prostate health index significantly reduced unnecessary prostate biopsies in patients with PSA 2-10 ng/ml and PSA gt;10 ng/ml：Results from a Multicenter Study in China[J].Prostate，2017，77（11）：1221-1229.

[25] Catalona WJ，Partin AW，Sanda MG，et al.A multicenter study of [-2]pro-prostate specific antigen combined with prostate specific antigen and free prostate specific antigen for prostate cancer detection in the 2.0 to 10.0 ng/ml prostate specific antigen range[J].J Urol，2011，185（5）：1650-1655.

[26] Agnello L，Vidali M，Giglio RV，et al.Prostate health index （PHI） as a reliable biomarker for prostate cancer：A systematic review and meta-analysis[J].Clin Chem Lab Med， 2022，60（8）：1261-1277.

[27] Chen R，Ren S，Yiu MK，et al.Prostate cancer in Asia：A collaborative report[J].Asian J Urol，2014，1（1）：15-29.

[28] Chiu PK，Ng CF，Semjonow A，et al.A multicentre evaluation of the role of the prostate health index （PHI） in regions with differing prevalence of prostate cancer：Adjustment of PHI reference ranges is needed for European and Asian settings[J].Eur Urol，2019，75（4）：558-561.

[29] Schlemmer HP，Krause BJ，Schütz V，et al.Imaging of prostate cancer[J].Dtsch Arztebl Int，2021，118（42）：713-719.

[30] de la Calle CM，Fasulo V，Cowan JE，et al.Clinical utility of 4Kscore?， ExosomeDx? and magnetic resonance imaging for the early detection of high grade prostate cancer[J].J Urol，2021，205（2）：452-460.

[31] Weiner AB，Agrawal R，Valle LF，et al.Impact of PSMA PET on prostate cancer management[J].Curr Treat Options Oncol，2024，25（2）：191-205.

[32] Werner RA，Sheikhbahaei S，Jones KM，et al. Patterns of uptake of prostate-specific membrane antigen （PSMA）-targeted 18F-DCFPyL in peripheral ganglia[J].Ann Nucl Med，2017，31（9）：696-702.

[33] Gossili F，Lyngby CG，L?gager V，et al.Intense PSMA uptake in a vertebral hemangioma mimicking a solitary bone metastasis in the primary staging of prostate cancer via 68Ga-PSMA PET/CT[J].Diagnostics （Basel），2023，13（10）：1730.

[34] Muselaers S，Erdem S，Bertolo R，et al.PSMA PET/CT in renal cell carcinoma：An overview of current literature[J].J Clin Med，2022，11（7）：1829.

[2025-03-20收稿]