消化道腫瘤標記物CEA和CA-199比值 對結直腸癌預后的影響

EffectofCEAandCA-199RatioasGastrointestinal TumorMarkers onthePrognosisof Colorectal Cancer

HOUHuafangl，XIAYanqiu1，ZHANGZhe2，LEIXiao2 （The Second Department of Gastrointestinal Surgery，Department of Traditional Chinese Medicine， Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College，Nanchong 637Ooo，Sichuan，China）

Abstract：ObjectiveTostudytheefectofCEA/CA-199（EAR）ontheprogosisofcolorectalcancerpatientswithoralCEAandCA-199 expresioneslaof9oalisilCdeedall HospitalofNorthScanMedicalClgefroJauaryO4tJune16ereaalydretrospectivelyTherelatoshipetweepreatie peripherallodEAleveldlicalseharaceristisfloecalncedspactorogosrealdsultsder theROCcurveUCas588sugestingatERdagostisigificac.eutoffvueofOCurves.524.Thleveoas related to lymph node metastasis P=0 . 0 2 7 ， andtumor size （P=O.Ol6）.Survival analysis showed that the overall survival rate of the low EAR group was lower than that of the high EAR group P=0 . 0 0 6 ） .Univariate COX analysis showed that lymph node metastasis ，distant metastasis P=0 . 0 0 1 ） （204 and EAR expression wereprognostic factors inpatientswithcolorectal cancer.Multivariate COXregressionanalysis showed that distant metastasis（ and EAR expression（ P=0 . 0 3 6 ） were independent prognostic factors affecting the prognosis of patients with colorectal cancer. ConclusionPreoperativeEcanbesedsefereceindeforthergosisfolocaerpatintsialEandCesio Key words：Colorectal cancer；CEA/CA-199；Prognosis

癌癥作為全球第2大死亡原因，其死亡例數和發病例數逐年上升。據世界衛生組織（WHO）估計，在未來20年中，全球癌癥例數可能會增加 6 0 % ，防控形勢不可松懈[12]。在所有癌癥中，結直腸癌（col-orectalcancer，CRC）是癌癥相關導致死亡的第三大誘因，在我國為第二大常見癌癥，且其發病率呈逐年攀升的趨勢3。結直腸癌主要位于直腸和乙狀結腸，腺癌為主要亞型。通過淋巴轉移、血液循環傳播或直接傳播，CRC很容易轉移到遠處的器官4。近年來，隨著科學技術的不斷發展和進步，在結腸癌的診斷和治療上也取得了較大的進步，特別是隨著基因檢測和靶向治療的普及，結直腸癌的總體生存率有了一定的提高，但相對來說其預后仍較差。因此，迫切需要尋找新的診斷和治療生物標志物去提高CRC的診斷準確率和改善其預后。腫瘤標志物在惡性腫瘤中的研究已較為深入，對腫瘤的診斷、治療及預后有一定的指導作用5。在結直腸癌中，外周血腫的癌胚抗原（CEA）及糖類抗原199（CA-199）是最常見的兩種腫瘤標志物，其應用較為廣泛且有一定的臨床指導作用[6-9]。但其特異性及靈敏度均不太高[1]，部分結直腸癌患者的外周血的CEA和CA-199的表達可能正常。既往有研究探討CEA及CA-199均表達異常的結直腸癌患者中的比值與病理學相關特征的關系[I，，但尚沒有相關研究對CEA、CA-199正常表達的結腸癌患者進行研究，故本研究臨床收集的結直腸癌的相關資料進行回顧性分析，旨在探討CEA、CA-199正常表達的結直腸癌患者的CEA/CA-199（EAR）能否作為該類患者的預后指標。

1資料與方法

1.1一般資料收集2014年1月-2016年6月于川北醫學院附屬醫院普通外科行結直腸癌手術的患者臨床資料，及2018年1月-12月在川北醫學院附屬醫院行健康體檢的患者相關資料。結直腸癌患者納入標準： ① 于川北醫學院附屬醫院行手術治療且術后病理診斷為結直腸癌的患者； ② 術前未行化療、放療、靶向治療等新輔助治療的患者； ③ 無合并其他惡性腫瘤、肝膽疾病、慢性病等急慢性疾病的患者； ④ 愿意配合該研究的患者。健康體檢人群資料納人標準：① 未患有其他疾病的人群； ② 愿意配合該研究的人群。按照上述納入標準，最終有129例結腸癌患者納入本研究。

1.2臨床相關資料的收集收集患者的臨床相關資料，包括：性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤分化程度、T分期、淋巴結轉移情況、遠處轉移、術前患者外周血CEA及CA-199情況；臨床分期參照2017年AJCC第八版結直腸癌分期[12]。

1.3隨訪采用門診復查隨訪、電話隨訪，同時其對應相關的既往電子病歷情況進行隨訪，隨訪截止時間為2021年6月。

1.4統計學方法采用Excel2019進行數據的收集整理記錄，采用GraphpadPrism8.3進行統計學分析。根據結直腸癌患者及正常人群的EAR表達情況繪制ROC曲線并計算曲線下面積（areaunder curve，AUC），接著按照“約登指數 σ= σ 靈敏度 特異度-1”的公式計算約登指數，選取約登指數最大時為cut-off截斷值并確定EAR的臨界值；EAR高低表達水平與患者臨床參數特征的關系采用 檢驗；生存分析用Graphpad并采用Kaplan-Meier進行作圖，生存差異采用Log-rank檢驗進行分析；分析各臨床參數對預后的影響情況采用COX比例風險回歸模型進行評估。 Plt;0 . 0 5 為差異有統計學意義。

2結果

2.1EAR截斷值的確定及分組根據收集的結腸癌患者的EAR值繪制ROC曲線，結果提示AUC為0 . 7 5 8 8 （ 9 5 % C I ； 0 . 6 7 0 2～0 . 8 4 7 4 ） ，見圖1。計算約登指數最大時為0.511，此時最大的EAR值為0.5524，敏感度為 7 4 . 3 6 % ，特異度為 7 6 . 7 4 % 。根據EAR值大小分為低EAR組（ 和高EAR組中 。

2.2EAR表達與CRC患者臨床病理特征的關系外周血EAR表達情況與淋巴結轉移（ P=0 . 0 2 7 0及腫瘤大小有關（ P=0 . 0 1 6 ） ，見表1。

2.3EAR與CRC患者預后的關系生存分析結果提示，低EAR組總體生存率低于高EAR組（ P=0 . 0 0 6 ） ，見圖2。進一步的COX回歸分析用以評估各臨床病理特征對CRC患者的預后情況，單因素COX分析結果顯示淋巴結轉移（ ）、腫瘤遠處轉移（ ）及EAR表達情況（ 是結直腸癌患者的預后影響因素。以上述三個指標作為自變量進行多因素COX回歸分析，結果顯示腫瘤遠處轉移（ 及EAR表達情況（ 是影響結直腸癌患者預后的獨立預后因素，見表2。

3討論

據2020年全球癌癥統計報告報道，CRC是全球最常見的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率在所有惡性腫瘤中分別排第2和3位；在消化系統腫瘤中，其發病率及死亡率均位于第1位。預計到2030年，全球結腸直腸癌的負擔預計將增加 6 0 % ，新增病例將至少達到220萬，死亡人數將超過110萬[3]。造成其死亡率的因素較多，包括腫瘤分期、淋巴結轉移、年齡、腫瘤侵犯程度、遠處轉移等。CEA[4和CA-199[15是結直腸癌診斷中的常用腫瘤標記物，但對預后的敏感性和特異性不足，甚至在部分晚期結直腸癌中兩者均呈正常表達。研究發現[，CEA和CA-199診斷CRC的敏感性和特異性分別為 8 4 . 0 % 和9 5 . 5 % 4 9 . 9 % 和 5 9 . 9 % 。有學者研究發現，在結直腸癌患者中術前CA-199升高、術后CEA/術前CEA比值 gt;1 、術后CA-199/術前CA-199比值 gt; 1 屬于影響CRC患者術后預后的獨立危險因素，但在術前CEA和CA-199表達正常的CRC中的相關研究報道較少。

本研究中通過收集整理既往診斷為CRC且CEA和CA-199表達正常的患者臨床病例資料，并與正常體檢者相關信息進行統計學比較分析，根據CRC患者及體檢志愿者人群的EAR值繪制ROC曲線，結果提示其AUC值為0.7588，說明EAR在CRC中的臨床診斷中具有一定的意義，這與徐亦君等[和石方玉[8的結果一致。進一步根據EAR值的大小，將CRC患者分為低EAR組（ 和高EAR組（ ），對兩組臨床病例特征進行統計學分析，結果顯示兩組在淋巴結轉移（ P=0 . 0 2 7 ）和腫瘤大小（ P=0 . 0 1 6 ）方面存在差異，患者外周血中CEA和CA-199比值EAR與淋巴結轉移及腫瘤大小呈負相關，有淋巴結轉移和腫瘤越大的患者其EAR值越低，這對于患者術前臨床分期和病情嚴重程度的評估有一定的意義。

對低EAR組和高EAR組的CRC患者的ka一plan-meier生存曲線運用Log-rank檢驗進行比較，結果顯示低EAR組總體生存率低于高EAR組，差異有統計學意義（ ，提示低EAR組的CRC患者預后較高EAR組的CRC患者差。對于影響預后的臨床病例因素進一步的COX回歸分析，先行單因素COX分析，結果顯示淋巴結轉移（ P=0 . 0 1 1 ？ ）、腫瘤遠處轉移（ ）及EAR表達情況（ 0是影響CRC患者的預后的因素。再以上述三個影響預后的因素作為自變量進行多因素COX回歸分析，結果顯示腫瘤遠處轉移（ P=0 . 0 1 7 . 及EAR表達情況（ P=0 . 0 3 6 ）是影響結直腸癌患者預后的獨立預后因素。以上結果提示臨床醫師對于術前低EAR患者需要加強術后隨訪工作，及時發現腫瘤的復發或轉移，及早給予干預措施，改善患者的預后情況。王峰等[19]采用Logistic回歸模型分析CEA、CA-199表達與老年CRC患者預后結局的關系，結果發現老年CRC患者預后不良的ROC曲線下面積為0.954，CEA及CA-199水平升高與老年CRC預后不良有關。劉海軍[20對血清腫瘤標志物進行聯合檢測結果顯示，術前血清CEA、CA-199陰性的CRC患者術后3年生存率高于血清CEA、CA-199和CA242陽性的患者。同時，有學者2122研究發現，CEA、CA-199還與腫瘤的分期有關，分期越晚的患者其血清CEA和CA-199值相對越高。另一項研究結果也提示[23，隨著TNM分期I＼～V期增加，CRC患者血漿CEA、CA-199水平逐漸增加，血漿 C E A ， C A - 1 9 9 聯合檢測對CRC具有較高的診斷價值，對于術前臨床分期有一定的參考價值。

本研究存在一定的局限性：本研究是一項小樣本、單中心、回顧性研究，可能存在選擇偏倚；同時，外周CEA和CA-199的表達可能仍可能受到其他混雜因素的影響；另外，EAR的臨界值的選取及EAR評估預后的意義與價值有待大樣本的前瞻性研究驗證。

綜上所述，術前CEA和CA-199表達正常的CRC患者低EAR可能與CRC不良預后有關。EAR可以通過外周血采樣查腫瘤標志物檢查獲得，高效經濟，可考慮作為臨床CEA和CA-199表達正常的CRC患者預后影響因素的補充，或能為CRC患者的預后研究提供新思路。

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編輯/王萌