基于血細(xì)胞參數(shù)形成的新型比值在慢性阻塞性肺疾病中的研究價值

ResearchValueofNovelRatiosBasedonBloodCellParameters in Chronic Obstructive Pulmonary Disease

FENGYuqiangl，LIWen2

（1.The First Clinical Medical Collgeof Guangdong Medical University，Zhanjiang 5240o0，Guangdong，China； 2.Departmentof Respiratoryand Critical Care Medicine，Afiliated Hospital of Guangdong Medical University， Zhanjiang 5240oo，Guangdong，China）

Abstract：Choructieuosseissescteyprsstetspatoyptosdrtalleble limitation.ThewidelyacceptedmechanismofCOPDisteimbalanceofimunityandtheypothesisofinflammationDyamiconitoringof infmationmarkesndangsinmunefucionplayanmprtantoleindinicaltreatentumeroussuiesavonfdtat noveliomarkersdriedfrobloodcellountparameersplnreplaceableyoleievauatingthvertndprogosisfaints ThisarticlevitoelatoseettifodcelloutduOdtoisf hospitalization，inorder toprovide more targeted strategies for thetreatment and interventionof COPD.

KeyWords：Chronic obstructive pulmonary disease；Blood cell parameters；Biomarkers

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pul-monarydisease，COPD）是全世界死亡和殘疾的主要原因之一。盡管COPD臨床表現(xiàn)具有多樣性，但其典型特征主要包括持續(xù)性氣流阻塞和呼吸道癥狀。COPD作為一種可預(yù)防、可控和可治療的慢性氣道炎癥性疾病，但其發(fā)病機制尚未完全清楚。目前，廣泛認(rèn)可的COPD發(fā)病機制是免疫失衡和炎癥假說。全身炎癥狀態(tài)在COPD中的作用至關(guān)重要，因為患者通常伴隨著全身炎癥反應(yīng)。這種炎癥狀態(tài)不僅影響肺部組織，還會影響全身各器官系統(tǒng)。與此同時，免疫功能紊亂與COPD的病情密切相關(guān)。COPD患者的免疫系統(tǒng)常常處于一個失衡狀態(tài)，包括炎癥介質(zhì)的異常釋放、免疫細(xì)胞的功能異常等。這種免疫功能紊亂不僅影響疾病的發(fā)展進(jìn)程，還影響著治療效果和預(yù)后。因此，動態(tài)監(jiān)測炎癥指標(biāo)及免疫功能的變化對指導(dǎo)臨床治療有著重要意義。近年來許多研究開發(fā)出評估COPD嚴(yán)重程度及預(yù)測預(yù)后的新型生物標(biāo)志物，以便能夠更好地指導(dǎo)治療和分層管理住院風(fēng)險。在尋找新的生物標(biāo)志物來評估COPD患者的疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后方面，尤其是全血細(xì)胞計數(shù)參數(shù)引起臨床越來越多的關(guān)注2。其中，以中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（neutrophil-to-lymphocyteratio，NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比率（platelet-to-lymphocyteratio，PLR）紅細(xì)胞指數(shù)（redbloodcell indexes，RCI）、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比率（lymphocyte-to-monocyteratio，LMR）、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（monocyte-to-lymphocyteratio，MLR）以及血小板計數(shù)乘以中性粒細(xì)胞計數(shù)除以淋巴細(xì)胞計數(shù)（SII）等以血細(xì)胞參數(shù)衍生出來的比值被提出作為潛在的生物標(biāo)志物。這些生物標(biāo)志物與COPD患者住院發(fā)生不良預(yù)后，如有創(chuàng)通氣需求、無創(chuàng)機械通氣失敗、入住重癥監(jiān)護(hù)病房、肺動脈高壓、住院時間延長和全因死亡率等密切相關(guān)。本文對NLR、PLR、MLR、LMR、SII、RCI及新型指標(biāo)在COPD之間的聯(lián)合評估作用作一綜述。

1 NLR

近年來，越來越多的研究關(guān)注基于血液檢查的新型生物指標(biāo)NLR與COPD急性加重和住院不良預(yù)后的關(guān)系。COPD是一種以慢性氣道炎癥為特征的疾病，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。中性粒細(xì)胞的活化和聚集是COPD炎癥反應(yīng)的重要環(huán)節(jié)，中性粒細(xì)胞升高與COPD疾病的進(jìn)展相關(guān)。而淋巴細(xì)胞代表機體的抗感染狀態(tài)，其水平降低會增加機體感染的風(fēng)險。因此，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值可以反映炎癥感染的平衡狀態(tài)。多項研究證明[4，NLR作為一種新型生物指標(biāo)在預(yù)測COPD急性加重和住院不良預(yù)后的能力優(yōu)于傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)，健康成年非老年人的正常NLR值范圍在0.78＼～3.53，這有助于臨床研究人員尋找NLR的臨界值，對診斷COPD及預(yù)測急性加重提供了可參考范圍。一項研究將NLR截止值設(shè)定為2.7，其可預(yù)測COPD的嚴(yán)重程度和未來惡化情況。XiongW等研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞與死亡率獨立相關(guān)，但NLR與死亡率相關(guān)性更高；另外，該研究還發(fā)現(xiàn)NLR臨界值大于3.3是預(yù)測COPD死亡率的獨立因子。以上研究提出預(yù)測COPD患者住院死亡的NLR臨界值正好處于報道的健康成年人正常NLR值范圍內(nèi)[，還有其他研究[8-1探討了NLR與COPD住院死亡率的相關(guān)性，確定了NLR在預(yù)測死亡率方面的臨界值范圍在4.1＼～6.9。然而，EraslanDoganayG等[12]研究發(fā)現(xiàn)，NLR對于預(yù)測死亡率的臨界值為21.71，這可能與其研究對象是重癥醫(yī)護(hù)室中的COPD患者有關(guān)。此外，還有其他研究發(fā)現(xiàn) [6，1，13.I4]，NLR與除死亡外的COPD急性加重住院多種不良預(yù)后（如ICU人院、有創(chuàng)通氣或住院時間延長、發(fā)生心力衰竭、肺動脈高壓）存在明顯相關(guān)性。綜合而言，NLR綜合反映了炎癥和抗炎狀態(tài)之間的平衡。這些研究結(jié)果強調(diào)了NLR作為一種新型生物指標(biāo)在預(yù)測COPD急性加重和住院不良預(yù)后方面為臨床診治提供了新方向。需要指出的是，以上研究結(jié)果僅為某些研究觀察到的關(guān)聯(lián)性，NLR的臨界值范圍在不同的研究中有所差異，所以臨界值的確定還需要更多的研究來驗證，并更好地理解NLR與COPD預(yù)后的關(guān)系。

2 PLR

血小板計數(shù)是機體系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)之一。血小板計數(shù)升高可以反映機體潛在的炎癥，活化的血小板釋放炎癥趨化因子并招募炎癥細(xì)胞形成血小板-單核細(xì)胞聚集體，而穩(wěn)定期COPD患者的血液循環(huán)血小板單核細(xì)胞聚集體顯著增加，故血小板起到反映機體炎癥反應(yīng)的重要作用[15。有研究發(fā)現(xiàn)[，肺可能是終末血小板產(chǎn)生的重要器官，表示血小板介質(zhì)可能在COPD發(fā)生和進(jìn)展中的潛在作用。在COPD的研究中，血小板計數(shù)與COPD的發(fā)展和嚴(yán)重程度密切相關(guān)。有研究表明，血小板可以通過促進(jìn)肺彈性蛋白的分解、血小板活化和血小板聚集體的形成，以及調(diào)節(jié)缺氧信號通路來促進(jìn)COPD的發(fā)展。另有研究發(fā)現(xiàn)，PLR與穩(wěn)定期COPD患者的總加重率、慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acuteex-acerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）狀態(tài)下的疾病嚴(yán)重程度，以及是否需要機械通氣的COPD患者等均有相關(guān)性。然而，在預(yù)測COPD合并心力衰竭存活和AECOPD患者院內(nèi)死亡率方面，PLR的預(yù)測能力并不顯著，需要進(jìn)一步的研究來探索血小板在COPD中的預(yù)測能力和診斷價值。

近年來臨床前和臨床研究對血小板在COPD中的作用進(jìn)行了深入研究。研究發(fā)現(xiàn)[8，PLR可以作為評估COPD穩(wěn)定期持續(xù)炎癥和急性加重期的嚴(yán)重程度的指標(biāo)，較高的PLR與較高的疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。且該研究證明了AECOPD狀態(tài)下的PLR與短期死亡率和生存率有關(guān)，當(dāng)PLR值 ？ 2 3 5 時，與 9 0 d 死亡率顯著相關(guān)。LiuX等研究發(fā)現(xiàn)，PLR水平與1年內(nèi)COPD穩(wěn)定期患者的總加重率呈顯著正相關(guān)，PLR的預(yù)測能力超過其他比率指標(biāo)。ZinelluA等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在需要機械通氣的COPD患者中，PLR水平較高。另外一項研究報告稱21，在COPD患者并發(fā)肺動脈高壓的情況下，PLR顯著高于AECOPD對照組。因此，PLR可以用于預(yù)測AECOPD患者是否存在肺動脈高壓的風(fēng)險。

總的來說，血小板在COPD中的作用仍然需要進(jìn)一步的研究來明確其預(yù)測能力和診斷價值。不同的研究結(jié)果可能受到樣本大小、研究設(shè)計和方法等因素的影響，因此需要更多的研究來進(jìn)一步驗證這些發(fā)現(xiàn)。

3MLR與LMR

MLR和LMR是兩個重要的生物標(biāo)志物，都是將單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞進(jìn)行比較，常用于評估免疫系統(tǒng)的狀況。MLR通過將單核細(xì)胞數(shù)量除以淋巴細(xì)胞數(shù)量計算得出，而單核細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中負(fù)責(zé)吞噬細(xì)菌和病毒的重要細(xì)胞。相反，LMR則是將淋巴細(xì)胞數(shù)量除以單核細(xì)胞數(shù)量來計算，反映了免疫系統(tǒng)中另一主要類型淋巴細(xì)胞的狀況，包括其在增強免疫應(yīng)答中的重要作用。這兩個比值在臨床上被用于評估炎癥性疾病、感染和腫瘤等疾病的病情嚴(yán)重程度和預(yù)后，以及監(jiān)測治療的效果。研究表明[22]，高的MLR和低的LMR與許多癌癥類型的不良預(yù)后相關(guān)，包括胃癌、肺癌、乳腺癌等。此外，MLR和LMR也被用于研究心血管疾病。研究發(fā)現(xiàn)[23.24]，高M(jìn)LR和低LMR與冠心病、心肌梗塞和心力衰竭等心血管事件的風(fēng)險增加相關(guān)。具體來說，高的MLR和低的LMR一般與炎癥反應(yīng)和不良預(yù)后相關(guān)，而低的MLR和高的LMR可能表示較好的免疫狀態(tài)和良好的預(yù)后。兩者從理論上來說對預(yù)測COPD患者效用一致，但是MLR和LMR在不同的研究中預(yù)測COPD的預(yù)后和患者結(jié)局方面的作用存在差異。LuoZ等8研究表明，LMR可能在預(yù)測COPD住院死亡方面沒有顯著的預(yù)后意義。DukicV等[2通過研究穩(wěn)定期與AECOPD的單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率，得出了MLR在兩者之間存在統(tǒng)計學(xué)差異，可用于預(yù)測AECOPD和住院治療的需要。此外EraslanDoganayG等[2研究發(fā)現(xiàn)，MLR可以在重癥監(jiān)護(hù)COPD患者中作為預(yù)后指標(biāo)，與住院時間、機械通氣時間、ICU住院時間和死亡率相關(guān)。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)MLR的增加與COPD 患者肺源性心臟病的風(fēng)險增加有關(guān)，如Long J等2研究中發(fā)現(xiàn)COPD 患者M(jìn)LR每增加一個單位，發(fā)生肺源性心臟病的風(fēng)險增加2.054倍，能更好地預(yù)測COPD患者肺源性心臟病的發(fā)生。這些研究結(jié)果并不完全一致，可能受到研究樣本的不同、研究設(shè)計的差異、研究方法的不同等因素的影響。需要注意的是，MLR和LMR在臨床研究中多與其他的臨床指標(biāo)結(jié)合進(jìn)行綜合評估。

4 Sll

SII是一種新穎而穩(wěn)定的評估全身炎癥程度的指標(biāo)，其計算方法是血小板計數(shù)乘以中性粒細(xì)胞計數(shù)再除以淋巴細(xì)胞計數(shù)，反映炎癥和免疫系統(tǒng)在機體內(nèi)的相互作用，最初被用于癌癥患者的預(yù)后評估27，但隨后也在其他領(lǐng)域得到應(yīng)用，例如感染性疾病和自身免疫性疾病28等。SakuraiK等[2研究表明，較高的SII水平與COPD患病率增加相關(guān)，全因死亡風(fēng)險也隨之升高。 X uY 等[30報道了SII作為一種新型炎癥生物標(biāo)志物，可用于預(yù)測40歲及以上成年人患有COPD的風(fēng)險。此外，SII與COPD風(fēng)險增加之間存在非線性關(guān)聯(lián)。BenzE等3報道了在患有COPD人群中較高SII水平的中老年人死亡風(fēng)險獨立增加；且在預(yù)測COPD患病率方面，SI 略優(yōu)于 和PLR（ 。高SII值意味著全身免疫炎癥反應(yīng)增強，進(jìn)而導(dǎo)致肺功能下降、急性加重和并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險增加。因此，監(jiān)測和評估SII值在COPD的管理和治療中具有一定的臨床意義，可以幫助醫(yī)生判斷患者的病情，并指導(dǎo)相應(yīng)的治療策略。然而，具體的SII與COPD之間的關(guān)系還需要更多的研究來進(jìn)一步驗證和確認(rèn)。

5 RCI

RCI是一種新型生物標(biāo)志物，反映了當(dāng)血液中慢性缺氧時氧供不足時，紅細(xì)胞和血紅蛋白代償性增加以此彌補呼吸功能的不足，其可以作為一種簡單有效的工具來評估呼吸功能。有研究表明[32，，RCI在呼吸功能正常范圍的閾值為2.3。隨著RCI增加，肺功能會獨立惡化。HuangY等[33研究表明，與NLR和PLR相比，RCI作為一種新型指標(biāo)，顯示出比NLR和PLR更高的預(yù)測值，截斷值為1.75，曲線下面積為0.729（ P=0 . 0 0 1 0；多變量邏輯回歸分析證明，RCI是COPD患者肺功能的獨立因素[優(yōu)勢比$＼left（ ＼begin{array} { r } { ＼left（ O R ＼right） = 4 . 2 7 ， 9 5 ＼% C I ： 1 . 5 7 ＼sim 1 1 . 6 3 ， P = 0 . 0 0 4 } ＼right] ＼end{array}$ ，因此其可以更好地評估COPD的肺功能和嚴(yán)重程度。ShiY等[34在多變量Logistic回歸模型中顯示，RCI與醫(yī)院死亡率呈正相關(guān)，RCI每增加一個單位與COPD醫(yī)院死亡率增加 3 % 相關(guān)（ O R=1 . 0 3 ， 9 5 % C I：1 . 0 1-1 . 0 6 ） 。YuanFZ等3報道稱，在入住ICU的COPD患者中，較高的RCI值與較高的住院死亡率風(fēng)險相關(guān)，且RCI和不良住院結(jié)果之間呈非線性關(guān)系，拐點為3.2，當(dāng)RCI大于3.2時，RCI每增加一個單位，不良住院結(jié)果的發(fā)生率增加 3 0 % ；在拐點的左側(cè)和右側(cè)，比值比和置信區(qū)間分別為0.8（0.7＼～1.0）和1.3（1.2＼～1.4）。綜上所述，RCI作為一種新型生物標(biāo)志物，可被認(rèn)為是評估呼吸功能的簡單有效工具，并且與COPD患者的肺功能惡化、醫(yī)院死亡率和不良住院結(jié)果相關(guān)。

6新型指標(biāo)在COPD中的聯(lián)合評估作用

YaoC等研究指出，單獨使用NLR可以預(yù)測住院死亡率，其最佳截斷值為6.24，AUC為0.803，敏感性為 8 1 . 0 8 % ，特異性為 6 9 . 1 7 % ，而將NLR與PLR組合使用可獲得最佳的預(yù)測準(zhǔn)確性，AUC為0 . 8 0 0 。El-GazzarAG等3研究證明，NLR和PLR在穩(wěn)定期COPD患者中增加，在加重期進(jìn)一步增加，聯(lián)合使用可更好預(yù)測COPD住院死亡率。RahimiradS等研究指出，NLR升高是AECOPD住院死亡率的獨立預(yù)后生物標(biāo)志物，具有最高的敏感性和特異性及最大的AUC，但LMR和PLR未能顯示預(yù)后意義。同時，EmamiArdestaniM等[研究也否定了NLR與PLR聯(lián)合能更好的預(yù)測COPD住院死亡率這觀點，在其研究中NLR對AECOPD患者院內(nèi)死亡率的預(yù)測具有重要的診斷價值，其截斷值為6.90，敏感性為6 0 . 8 7 % ，特異性為 7 3 . 2 9 % （ Plt;0 . 0 5 ） ；但關(guān)于AE-COPD患者院內(nèi)死亡率預(yù)后的診斷價值，PLR對AECOPD患者院內(nèi)死亡率預(yù)后的診斷價值并不顯著（ P=0 . 1 8 ） 。ZuoH等研究發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)于COPD的PH患者NLR、PLR和SII顯著高于AECOPD對照組，可用于預(yù)測AECOPD患者的PH值，且NLR已被證明在辨別能力上優(yōu)于PLR和 。

7總結(jié)

COPD的急性加重是導(dǎo)致COPD患者住院和死亡的主要原因之一。為了減少這種風(fēng)險，除了確定更好的AECOPD預(yù)防策略，還需要關(guān)注發(fā)現(xiàn)新的疾病嚴(yán)重程度生物標(biāo)志物，以增強對患者的積極治療和支持治療的住院風(fēng)險分層管理。本文回顧了近年來有關(guān)這些生物標(biāo)志物與多個不良結(jié)局（包括有創(chuàng)通氣需求、無創(chuàng)機械通氣失敗、入住重癥監(jiān)護(hù)病房、肺動脈高壓、住院時間和全因死亡率）之間的關(guān)聯(lián)，這些比值的發(fā)現(xiàn)有助于鑒別COPD重癥病程和高死亡風(fēng)險的患者，并且可以更好地指導(dǎo)診斷和治療決策。總的來說，全血細(xì)胞計數(shù)參數(shù)可以成為新的生物標(biāo)志物，包括NLR、PLR、RCI、LMR、MLR、SII等，然而仍需要進(jìn)一步研究來驗證這些生物標(biāo)志物在不同臨床情況下的準(zhǔn)確性和可靠性。確定與炎癥相關(guān)的生物標(biāo)志物將有助于優(yōu)化COPD患者的治療，并提供個體化的管理措施。研究血液炎癥指標(biāo)在COPD中的應(yīng)用時，存在著一些挑戰(zhàn)和限制。事實上，確定炎癥指標(biāo)的截斷值以用于預(yù)測AECOPD和預(yù)后是一個復(fù)雜的問題，針對COPD中的炎癥指標(biāo)進(jìn)行研究時，研究人員需要考慮到研究背景的不同以及研究設(shè)計的限制。不同的研究背景可能涉及不同的人群、疾病階段和臨床背景，這可能會導(dǎo)致研究結(jié)果的差異性。同時，研究設(shè)計的限制，如回顧性研究或單中心研究，可能限制了結(jié)果的準(zhǔn)確性，因此需要謹(jǐn)慎解釋結(jié)果。因此，研究人員需要更加全面、系統(tǒng)地考慮這些影響因素，以確保評估炎癥指標(biāo)的準(zhǔn)確性和可靠性。此外，聯(lián)合多項炎癥指標(biāo)可能有助于提高診斷的準(zhǔn)確性，但是對于聯(lián)合指標(biāo)的選擇和應(yīng)用價值還需要進(jìn)一步的研究和驗證，以及確定最具預(yù)測價值的組合。未來，針對COPD不同階段和不同狀態(tài)的患者開展大規(guī)模的前瞻性、多中心性研究是非常必要的。這樣的研究可以更好地評估血液炎癥指標(biāo)在COPD的應(yīng)用效果，為臨床決策提供更加可靠的依據(jù)，從而更好地指導(dǎo)COPD患者的治療和管理實踐。

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收稿日期：2024-02-23；修回日期：2024-03-18編輯/杜帆