高海拔暴露對人體骨的影響

Effects ofHigh Altitude Exposure on Human Bone

ZHUSuying1，SHI Zhiyou1，CHENYanli2，WU Yunhong1，23 （1.MedicineCollegeofXizangUniversity，Lhasa 85oooo，Xizang，China；

2.School of Medicine，XizangMinzu University，Xianyang712o82，Shaanxi， China；

3.Department of Endocrinology，Hospital of Chengdu Office of People's Government ofXizangAutonomousRegion，Chengdu 61oO41，Sichuan，China）

Abstract：heprevaleefteoposisininaisigichrosltsthalthdalitfifefdegeddlle andthesituatioiteplateaueaisoresevereThfctsofplateuenvioentonoemineraldsityndosteoprosisdtoefurter studiedandelucidatedTisstudysummarizedtheefectsofplateauenvironmentonbonemineraldensityndbonemetabolisminiferent populationsalydhflaeeopsisfroFndsadteetioflaeoposisdil models，aiming to provide help for the prevention of osteoporosis inplateau areas.

Keywords：Plateau；Osteoporosis；Bone metabolism

高原為海拔超過 2 5 0 0 m 的地區。目前全球有超過1.4億人永久居住在高原，占全球人口的 骨質疏松癥作為最常見的骨骼疾病，是以骨密度降低和骨組織微結構破壞為主要特征的骨代謝性疾病，嚴重時易導致骨折3。2018年中國居民骨質疏松癥首次流行病學調查提示4，50歲以上人群骨質疏松癥患病率 1 9 . 2 % ，65歲以上人群骨質疏松癥患病率達到 3 2 . 0 % 。有研究表明[5-7，隨著海拔升高，高原人群的骨密度值逐漸降低，長期居住在高原會顯著增加骨吸收與骨形成活性，破壞骨形成與骨吸收之間的平衡，影響骨代謝。本文旨在探討高海拔低壓低氧環境下骨骼變化的相關研究，以闡明高原環境對骨骼的影響、高海拔暴露下骨密度降低的潛在機制和預防方法，旨在為降低高原地區骨質疏松癥發生率提供參考。

1高海拔地區世居人群的骨密度及骨代謝

高原世居人群指將長期住在高原，或至少是三代人在高原生活的群體8，目前對這類人群研究多集中在高原居住5年的藏族人群。在高海拔（2500＼～4 5 0 0 m ）與平原地區人群的骨密度研究中，大部分研究發現隨著海拔升高，人群骨密度呈下降趨勢[4。在一項涵蓋海拔 2 4 8 ～ 3 7 2 4 m 范圍內人群的骨密度研究中，也發現海拔高度與超聲骨密度呈顯著負相關。在高原骨代謝生化指標變化研究中發現，在高海拔環境下，青少年和絕經后婦女骨吸收及骨形成水平均較高[10，]。高海拔環境下青少年的血清骨堿性磷酸酶（bone-specific alkaline phosphatase，BAP）、I型前膠原羧基端前肽和骨鈣素水平較平原明顯增加。絕經后婦女的BAP、抗酒石酸酸性磷酸酶5b水平隨海拔升高而明顯增加。高原青少年的骨轉換活動較平原青少年更加頻繁。與平原人群比較，高海拔人群I型原膠原氨基端延長肽和 -膠原降解產物水平明顯增加，也證實了高海拔下的人群中骨轉化活動更為活躍；且與平原地區人群比較，高海拔地區世居人群的骨密度明顯降低，骨吸收、骨形成活動都明顯增加。但在高海拔環境下，隨著人群居住海拔的升高，骨轉換活動變化還需進一步研究。

2高海拔地區習服、脫習服人群骨密度及骨代謝

當平原居民進入高原地區時，他們的身體會在神經-體液調節的影響下，經歷一系列代償性適應變化以適應高原環境，這個過程被稱為習服[13]。在對高原駐扎士兵進行的研究中發現，士兵在進入高原地區2個月后指骨超聲骨密度會明顯降低[14-17。此外，研究還發現，在高海拔環境下暴露時間越長，骨損傷部位會更加廣泛，且高海拔帶來的骨損傷無法在1年內完全恢復[8。研究發現，在習服人群骨代謝生化指標變化研究中，士兵進駐高原后，尿中游離的尿脫氧吡啶酚（deoxypyridinoline，DPD）水平相比平原對照組顯著增加[4，19]，而堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和I型膠原羧基端前肽則顯著降低[。這些結果表明短時間高海拔暴露可能會促進骨吸收和抑制骨形成。然而，在對不同海拔駐守士兵的研究中發現，隨著海拔的升高，DPD水平并未顯示明顯差異，而ALP和BAP均顯著降低[15]。這可能意味著，隨著暴露海拔的增加，主要影響了骨形成，而不是骨吸收。由于該研究未能排除暴露時間長短的影響，因此在不同海拔下骨代謝指標的變化還需要進一步的研究。

在人體長期處于高原低氧環境中，為適應該環境，其各系統會發生功能或結構上的改變，以神經、循環、呼吸及消化系統為主。當人體離開高原的低氧、低壓環境，進入平原常氧環境后，會經歷一系列生理或病理反應，即脫習服反應[20。雖然脫習服可能會影響機體的整體健康水平，但目前對脫習服癥的研究主要集中在心臟和腦等器官[2，而關于骨質疏松方面的研究仍然較少。在目前調查研究中發現，短期高海拔暴露人群回到平原后，血清ALP有明顯增加、血清 水平明顯降低[22]，這表明脫習服可能會導致下高原后并不能停止骨量繼續丟失，從而增加骨折風險。但該研究未檢測骨密度，高海拔居民進入平原后骨密度的變化仍需要進一步的研究以獲得更準確的結論。

高原習服人群骨密度、骨形成活動都明顯降低，且隨著暫居時間的增加，骨損傷的部位會更加廣泛。目前仍缺少高原脫習服人群骨質疏松的相關報道，有待進一步研究。

3高海拔地區骨質疏松發病機制

在高海拔環境對骨骼影響的機制研究中發現，缺氧微環境中對骨骼功能具有關鍵作用的基因表達調控因子是低氧誘導因子（hypoxiainduciblefactor，HIF）[23]。HIF是目前已知的細胞在低氧狀態下產生的最直接的調節因子[24]。其中，HIF- ？ 1 α 信號通路可以通過調節血管內皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）影響血管形成及骨量[25]。在低氧條件下，HIF- ？ 1 α 的上調顯著抑制成骨細胞標志物骨鈣素的表達[2， H I F-2 α 信號調節骨細胞的分解代謝[27，28]，具有調控骨細胞分解和影響軟骨內成骨及軟骨退變的作用[29]，降低 的表達可以逆轉衰老導致的骨質流失[30。此外，有研究發現HIF還可以調節成骨細胞、破骨細胞的分化和功能，影響骨質疏松的形成，如激活參與破骨細胞活性的基因（TRAP、CTSK、NFATC1）；抑制成骨細胞分化的因子 的表達等[31]

低氧暴露也可以抑制脯氨酰-4-羥化酶（prolyl-4-hydroxylase，PHD）表達[32]，促進骨吸收前體基因表達、誘導 生成[33，促進骨吸收。同時，低氧也可以降低骨保護素（osteoprotegerin，OPG）表達[34]，使RANKL誘導的破骨細胞成熟通路競爭性增加[35，促進骨吸收。同時低氧可以促進破骨細胞的糖酵解過程，促進破骨細胞的形成和活性[32。除此之外，低氧也可導致骨細胞死亡，且該通路與糖皮質激素與誘導骨細胞死亡具有相似性，可被血紅素加氧酶-1（haemoglobin oxygenase-1，HO-1）抑制[3]。

4高海拔地區骨質疏松的治療和預防

盡管目前臨床上已采用多種機制不同的藥物治療骨質疏松癥，但由于現有藥物的成本和副作用，許多患者并未接受準確、科學、全面的治療[37，38]。因此，當前研究日益重視骨質疏松癥的預防、新藥物和新方法的探索[39]。

腸道微生物群作為動物研究的熱點領域，近期研究表明骨質疏松患者的腸道微生物群與健康個體存在差異，且人體骨質流失的嚴重程度與腸道微生物群變化密切相關[4，這在一定程度上表明腸道菌群可能是預防和治療骨質疏松癥的潛在靶點。目前，如菌群移植[4、益生菌補充[4、微生物代謝產物補充43等方法已在實驗條件下減輕了骨質疏松小鼠的骨質流失，突顯了腸道菌群在防治骨質疏松中的重要作用。

植物提取物也是動物研究的熱點。在低氧介導的體外實驗中發現，麝香[44、骨碎補[45]、黃芪[4等中藥能穩定低氧導致的骨髓間充質干細胞增殖及成骨細胞分化過程的異常變化。在進一步機制研究中發現烏頭湯[4、芍甘附子湯加味[48]、甘草附子湯[49可以抑制HIF- ？ 1 α 表達。除中藥外，天然植物提取物白藜蘆醇（resveratrol，RES）可以通過調節骨代謝、成骨細胞形成[50]及骨微結構[51]，來緩解高原缺氧引起的骨質疏松癥[2，且該藥物研究進行了人體研究，補充白藜蘆醇12個月后，對腰椎和股骨頸的骨密度有積極影響，降低了骨吸收[50，松質骨形成顯著降低，骨量和小梁厚度增加，小梁連通性改善[5]。

除動物研究外，骨質疏松的預防近年來受到人們的關注，主要包括高壓氧療和運動。高壓氧療是一種無創技術，可在大于1個大氣壓下提供 100 % 的氧氣[53]，雖然尚缺少研究證明高壓氧療對低氧暴露下骨損傷有積極作用，但高壓氧療已經成為骨壞死治療的一種安全且并發癥低的方法[54。相關動物研究也表明高壓氧療對年齡導致的骨穩態失調有積極作用[55。除此之外，運動也可以改善骨代謝，預防骨質疏松[5，且適當的阻力訓練可以增強力量。有抗阻訓練的研究表明[58，短期干預模式中，5周以下的中小強度高原抗阻訓練相比于常氧抗阻訓練更容易提高身體力量。高原骨質疏松癥患者在組合漸進式運動干預后，骨密度明顯增加。在低氧下進行每周3d運動干預可導致脊柱可塑性短期改變。然而，高原特殊的環境長期高強度或高容量訓練可能會造成骨損傷，低氧運動的最佳周期仍需進一步研究。

盧瑩瑩等[5的研究發現，在高海拔環境下脂肪組織明顯減少，其代謝產物如甘油三酯和內酯素則有所增加，這表明高海拔低氧環境可能對脂質代謝產生影響。身體脂肪含量越高，所需的維生素D含量也越大。盡管高原地區紫外線強度較高，但臨床研究顯示，在高海拔暴露條件下，維生素D含量和骨密度均有所降低[15，1。然而，隨著海拔的升高，同一人群間維生素D含量的差異并不顯著，這可能與高海拔地區常年處于冬季氣候、干燥和寒冷有關，導致人群全年維生素D處于缺乏狀態，從而影響了維生素D的含量。因此，補充維生素D可降低高海拔帶來的骨損傷。

5總結

高海拔環境會影響高原世居人群、高原習服人群及脫習服人群的骨代謝，造成一定程度的骨損傷。但作用機制有待進一步研究，特別是除目前主要研究熱點HIF外，低氧還可以通過哪些代謝通路對骨造成影響。未來隨著研究的深入，高海拔環境損傷骨的機制會逐步揭曉，為高原骨質疏松癥的臨床治療提供新的理論依據和預防思路。

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收稿日期：2024-02-20：修回日期：2024-03-15

編輯/肖婷婷