替雷利珠單抗治療晚期非小細胞肺癌患者的真實世界研究

AReal-worldStudyofTislelizumabinthe TreatmentofPatients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer

HANHan，CHEN Yuchen，LIU Yang，RENFangfang，WANGXiyong （Oncology Department，Suzhou Hospitalof Anhui Medical University，Suzhou 234ooo，Anhui，China）

Abstract：Oeiveecndefbiatofdalllungl MethodsFromJanuaryO2OtoOctober2O23，patientswithadvancedNSCLCtreatedwithtislelzumabinSuzhouHospitalofAnhuiMedical UniverstyweredsiliicalacedsftisldKaaeerddfor survivalanalydCseoodlsdfelsulAotfatiseudn PFS was 5.43（95%CI 3.84-7.03）months，the medianOSwas12.17（95%CE7.72-16.62）months，andtheORRand DCR were 3 6 . 8 4 % and 6 6 . 3 2 % ， respectively.Kaplan-Meier univariate analysis showed that metastasis siteand ECOG score were related to PFS （ Plt;0 . 0 5 ） ，while metastasis site，ECOG score and treatment line number were related to OS（ .Multivariate analysis showed that intrapulmonary metastasis，distant metastasis，ECOG scoreandumberoftreamentlineswereindependentinfuencingfacorsofandintrapulmonarymelastasisECOGscoreadberf treatmentneepdtcorOeytlealdee reactionsignallsdldnli patients with advanced NSCLC.

Keyods：eballluttOallal free survival

國家癌癥中心數據顯示[1，肺癌在我國惡性腫瘤中的發病率和死亡率均居于首位，給人們帶來沉重負擔。其中，非小細胞肺癌（non-small cell lungcancer，NSCLC）約占 ，且大部分患者發現時已處于中晚期3。這些患者的傳統治療模式主要為化療，而化療存在著生存期短、毒副作用大等缺點4。靶向治療的出現使大多數驅動基因陽性患者的病情得到有效控制，而對于驅動基因陰性的患者來說，仍缺乏有效的治療方式。近年來，各類免疫檢查點抑制劑逐步在臨床中獲得廣泛應用，顯著提高了驅動基因陰性肺癌患者的生存時間。程序性細胞死亡受體-1（programmedcell death protein1，PD-1）和程序性細胞死亡配體-1（programmed cell death ligand 1，

PD-L1）抗體作為免疫檢查點抑制劑的代表藥物，已被納入指南，成為晚期NSCLC患者的標準治療方法。替雷利珠單抗是我國自主研發的一款人源化 I gG4 抗PD-1單克隆抗體。與其他抗PD-1抗體相比，其結構經獨特修飾改造，可最大限度地減少替雷利珠單抗與 F cγ 受體的結合，避免抗體依賴性細胞介導的吞噬作用8；另外，在與PD-1結合時，可產生對PD-L1的最大空間位阻作用。在隨機對照試驗中，與單獨化療相比，替雷利珠單抗聯合化療顯著提高了患者的生存時間。基于RATIONALE 和RATIONALE 這兩項研究，替雷利珠單抗聯合化療已先后獲批晚期鱗狀與非鱗狀NSCLC一線治療適應證。在真實世界中，患者往往合并各類基礎疾病，一般情況較差，接受過不同的系統治療，因此隨機對照研究的數據結果與臨床存在一定差距。故，本研究旨在研究替雷利珠單抗治療晚期NSCLC的有效性和安全性，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料回顧性收集2020年1月-2023年10月在醫科大學附屬醫院接受替雷利珠單抗治療的晚期NSCLC患者。納入標準：ECOGPS評分0＼～2分；重要臟器功能正常；細胞學或組織學確診的非小細胞肺癌；按照第8版國際肺癌TNM分期標準為ⅢIb期＼～V期；接受過替雷利珠單抗治療。排除標準：無明確病理診斷信息；同時患有其他腫瘤者或者5年內曾患其他腫瘤者；合并重要臟器功能不全者；需要長期服用皮質類激素治療者；有系統性免疫疾病患者；有嚴重精神障礙者；數據收集時未完成1次療效評價的患者。本研究經醫院倫理委員會審核通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。1.2方法采集患者年齡、性別、病理類型、吸煙史、PS評分、TNM分期、轉移部位等基本臨床特征以及治療方法、臨床療效、預后及副反應。按照實體瘤療效評價標準1.1版將近期療效分為完全緩解（com-pleteresponse，CR）：所有腫瘤靶病灶消失，無新病灶出現，且腫瘤標志物正常，至少維持4周；部分緩解（partialresponse，PR），腫瘤靶病灶最大徑之和減少 ？ 3 0 % ，至少維持4周；病變穩定（stabledisease，SD），腫瘤靶病灶最大徑之和縮小未達PR，或增大未達PD；病變進展（progressivedisease，PD），腫瘤靶病灶最大徑之和至少增加 ≥ 2 0 % ，或出現新病灶。客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR）定義為腫瘤體積縮小達到預先規定值并能維持最低時限要求的患者比例；疾病控制率（diseasecontrol rate，DCR）定義為經治療后獲得緩解和病變穩定的病例數占可評價例數的百分比；總生存期（overallsurvival，OS）定義為自免疫治療開始之日至隨訪至患者死亡的時間；無進展生存期（progression-freesurival，PFS）定義為自免疫治療開始之日至隨訪至患者病情進展或者死亡的時間。不良事件根據美國國立癌癥研究所的不良事件通用術語評估標準第4.03版（NCI-CT-CAE v4 . 0 3 ）進行判定，分為1＼～5級。采用查閱病例、電話和復診等方式進行隨訪，隨訪截止日期為2024年4月20日。

1.3統計學方法采用SPSS25.0版本的統計學軟件進行數據處理。計數資料以 和 （ % ） 進行描述，生存分析采用Kaplan-Meier法并行Log-rank檢驗，預后的多因素分析采用Cox比例風險回歸模型。以 Plt;0 . 0 5 為差異有統計學意義。

2結果

2.1患者基本資料截至2024年4月20日，共納入95例晚期NSCLC患者，所有患者均接受了三周期以上的替雷利珠單抗治療。患者的中位年齡為70歲，大多數患者為男性（ 7 8 . 9 5 % ）， 3 8 . 9 5 % 的患者存在遠處轉移（腦轉移 7 . 3 7 % ，骨轉移 2 8 . 4 2 % ，肝轉移3 . 1 6 % ）。患者基線資料見表1。

2.2臨床療效95例NSCLC患者中，CR0例，PR35例（ 3 6 . 8 4 % ，SD28例（ 2 9 . 4 7 % ，PD32例 3 3 . 6 9 % ），ORR和DCR分別為 3 6 . 8 4 % 和 6 6 . 3 2 % 。

2.3生存情況至隨訪截止時間，86例 （ 9 0 . 5 3 % 患者發生疾病進展，75例 （ 7 8 . 9 5 % ）患者死亡。全組患者的中位PFS為 個月，中位OS為 個月，見圖1。

2.4預后因素分析Kaplan-Meier單因素分析顯示，轉移部位、ECOG評分與患者PFS相關（ Plt;0 . 0 5 ） ；轉移部位、ECOG評分、治療線數與患者OS相關（ （ Plt;0 . 0 5 ） ，見表2。無轉移、肺內轉移、胸膜轉移、遠處轉移患者的中位PFS分別為9.53個月 ， 2 . 6 0 個月、1.53個月和3.77個月（ P=0 . 0 0 2 ） ，中位0S分別為16.40個月、4.87個月 ， 5 . 9 0 個月和8.50個月（ P=0 . 0 4 5 ；ECOG評分0＼～1分和2分患者的中位PFS分別為7.67個月和3.90個月（ ，中位0S分別為17.27個月和7.50個月（ 。治療線數為一線、二線和三線及以上患者的中位0S分別為15.17個月、12.60個月和6.07個月（ ，見圖2圖3。將單因素分析中 Plt;0 . 2 的因素進行Cox多因素分析，結果顯示存在肺內轉移（ H R=3 . 3 2 7 ， P=0 . 0 0 1 ）、遠處轉移 ？ H R=1 . 6 9 4 ， P=0 . 0 4 1 ） ECOG評分高 ？ H R = 2 . 3 2 4 ， ）、三線及以上治療線數（ 0.021）的患者中位PFS更短，存在肺內轉移（ H R = 2.765， ）、ECOG評分高（ H R = 2 . 9 7 4 ， P =0.000）、三線及以上治療線數（ H R = 2 . 5 2 8 ， P=0 . 0 0 4 ）的患者中位OS更短，見表3。

2.5安全性患者總體不良反應的發生率為 8 9 . 4 7 % （85/95），其中大多數不良反應為1＼～2級，無需特殊干預。18例患者（ 1 8 . 9 5 % ）發生3＼～4級治療相關不良事件，未觀察到致死性不良事件，這些3＼～4級不良事件主要為骨髓抑制、甲狀腺功能異常、肺炎、皮疹，其中2例肺炎的患者及1例皮疹的患者因為嚴重的不良反應而停藥，余患者在對癥治療后均好轉，見表4。

3討論

替雷利珠單抗是一款人源化 I gG4 抗PD-1單克隆抗體，于2021年獲批晚期非小細胞肺癌的一線適應證，在晚期非鱗狀及鱗狀非小細胞肺癌的治療中均展現了良好的療效和安全性。因此，本研究重點探討了替雷利珠單抗在真實世界中應用于晚期NSCLC患者的療效及安全性。

本研究共納入95例患者，其中接受替雷利珠一線治療患者42例，二線及以上53例。在治療方案上， 5 4 . 7 4 % 的患者采用替雷利珠聯合化療， 1 7 . 8 9 % 為聯合靶向治療， 2 7 . 3 7 % 為單藥。最終全組患者的中位PFS達5.43個月，中位OS達12.17個月，ORR和DCR分別為 3 6 . 8 4 % 和 6 6 . 3 2 % 。WangJ等[研究發現，替雷利珠聯合紫杉醇加卡鉑治療晚期NSCLC患者的中位PFS為7.7個月，中位OS為26.1個月，ORR達 7 4 . 2 % 。本研究結果低于以上數據，這可能是因為本研究納入的患者年齡偏大，并有相當一部分患者既往接受過不同的系統治療。

本研究預后單因素分析顯示，一線治療時使用替雷利珠單抗的患者 為15.17個月，高于二線及三線及以上治療患者（ ），這表明在晚期NSCLC的治療中，免疫治療越早，治療效果越好。不同病理類型患者在PFS（5.10個月vs.6.83個月， P = 0.373）和0S（12.03個月vs.12.17個月， 上的差異均無統計學意義，證明無論是肺鱗癌還是肺腺癌的患者，都可以從替雷利珠單抗治療中獲益。進一步多因素分析發現，基線時存在肺內轉移、遠處轉移的患者無進展生存期更短。一項回顧性分析表明[12]，肝轉移患者的mPFS為6.9個月，腦轉移患者的中位mPFS為5.8個月，均顯著低于無遠處轉移組。本研究中基線時存在遠處轉移患者的mPFS為3.77個月，低于上述研究，這可能是由于納入的病例數不足，肝轉移患者僅有3例，需要進一步擴大樣本量，才能得到更科學的結論。有關基線時存在驅動基因突變的患者在替雷利珠單抗治療后能否獲益，由于本研究僅納入10例存在EGFR突變的患者，不具有代表性，因此未對其進行進一步分析。 等[11]研究表明，無論有無ALK重排，替雷利珠單抗聯合化療均可持續改善患者PFS。在BorghaeiH等[的研究及HerbstRS等[4研究的亞組分析中，對于EGFR突變陽性的人群，應用免疫檢查點抑制劑對比單獨化療，其總生存期同樣均無顯著提升。一項回顧性研究發現[15]，EGFR突變或ALK重排陽性的NSCLC患者從免疫檢查點單藥治療中獲益有限，而KRAS突變患者獲益明顯。另一項研究表明[，存在EGER突變的NSCLC患者，使用EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療發生進展后，更換治療方案為替雷利珠單抗聯合化療，1年PFS率可達 2 3 . 8 % ，ORR和DCR分別為 56 . 5 % 和 8 7 . 1 % 。臨床獲益是否可以擴展到驅動基因陽性患者的亞組，還需在未來的試驗中進一步證實。

本研究中大部分患者未采集到PD-L1表達的數據，既往多項研究都證實了PD-L1高表達患者可能更能從替雷利珠單抗治療中獲益，如 L uS 等[研究發現，PD-L1表達 ？ 5 0 % 的患者亞組中觀察到最大的PFS獲益；ZhouC等研究表明， P D - L 1gt;rsim 2 5 % 的人群中使用替雷利珠單抗治療的 為19.3個月， P D - L 1lt; 2 5 % 的人群為15.2個月，無論PD-L1表達如何，均有顯著改善和長期臨床獲益。然而由于PD-L1免疫組化染色的準確性低，PD-L1作為癌癥免疫治療的預測生物標志尚存在疑問[18，19]。

在安全性方面，本研究顯示晚期NSCLC患者對于替雷利珠單抗的耐受性良好，僅有3患者因治療相關不良反應而停藥。治療過程中常見的不良反應主要有骨髓抑制、甲狀腺功能異常、惡心嘔吐、疲乏等。對比采用替雷利珠單藥治療的患者，聯合治療的患者骨髓抑制發生率增高，這表明導致該不良反應發生的主要原因是聯合使用了化療藥物。一項關于替雷利珠單藥或聯合化療治療晚期NSCLC患者的研究驗證了這一觀點，該研究結果顯示超過 2 0 % 的替雷利珠單抗聯合化療患者觀察到中性粒細胞水平降低、白細胞計數降低、中性粒細胞減少和白細胞減少（ ？ 3 級）20。本研究中超過 4 0 % 的患者在用藥出現了甲狀腺功能異常，其中大部分為甲狀腺功能減退或甲狀腺炎。有研究表明，甲狀腺相關不良事件的發生與NSCLC患者的生存期延長有關2]，基線時抗甲狀腺抗體陽性相比于陰性患者甲狀腺相關不良反應的發生率較高[22，這將有助于臨床醫生選擇更合適的治療人群。以上不良反應均與國內外研究結果一致，未見新的不良反應信號。這表明在臨床應用中，替雷利珠治療晚期NSCLC總體安全可控。本研究為一項替雷利珠作用于晚期NSCLC的回顧性研究，存在局限性，如單中心、樣本量小、臨床資料不全，結果難免存在偏倚。研究結果仍需大樣本或前瞻性研究進一步證實。雖然如此，本研究提供了真實世界中替雷利珠單抗在晚期NSCLC中有效性和安全性的數據，有助于為臨床的治療提供參考依據。

綜上所述，替雷利珠單抗具有肯定的抗腫瘤療效，安全性可控，是一種安全、有效的免疫治療藥物。基線時無肺內轉移、無遠處轉移、ECOG評分低、治療線數早的晚期NSCLC患者應用替雷利珠單抗治療獲益更大。未來需要進一步進行有關設計研究，為患者最佳免疫治療模式的選擇提供依據。

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收稿日期：2024-08-01；修回日期：2024-08-26編輯/杜帆