飲食因素對腸易激綜合征的影響：兩樣本孟德爾隨機化研究

Analysis of the effect of dietary factors on irritable bowel syndrome by Mendelianrandomizedmethod

1.2.3， Yanping1，2.3， WANG Huimin1.2.3， MA Xiaotong12.3， GUO Qinghong2，3，

CHEN Zhaofeng2.3

1. TheFirstClinicalMedicalSchool，Lanzhou University，Lanzhou73oooo，China

2.DepartmentofastroenterologyTheFirstHospitalofanzhouUniversity，Lanzhou73ooo，China

3.Gansu Clinical Medical Research CenterforDigestiveDiseases，Lanzhou 73oooo，China

Correspondingauthor：CHENZhaofeng，Email： zhfchen@lzu.edu.cn

【Abstract】 Objective To explore the causal relationship between dietary factors and the risk of developing irritable bowel syndrome （IBS） through Mendelian randomization analysis. Methods In the study， dietary factor-related characteristics from published Genome-Wide Association Study （GWAS） were selected and extracted as instrumental variables， and GWAS data on IBS were obtained from FinnGen Database.A two-sample Mendelian randomization analysis was primarily performed using the inverse variance weighted （IVW） method， and the test of heterogeneity，the testof pleiotropy，and sensitivityanalyses were performed to guarantee the stability and reliability of the results.Results The results of IVW method showed that an increase in the average weekly beer and cider intake might significantly increase the risk of developing IBS 95%CI （1.126， 3.708）， P=0.0 19].Conversely，an increase in coffee consumption[O 1=0.671 ， 95%CI （0.473， 0.952）， P=0.025 一 and dried fruits intake [OR =0.452 ， 95%CI （0.293， 0.697）， Plt;0.001 lappeared to correlatewith adecreased risk of developing IBS，where the results for dried fruit intake showed a similar patern of results in the weighted median method analysis [ OR=0.427 ，95%CI（0.231， 0.787）， P=0.006 ]. Conclusion The findings suggest a causal relationship between the average weekly intake of beer and cider，coffee，dried fruit and the risk of developing IBs. These findings emphasize the importance of making sound dietary choices in the prevention of IBS.

【Keywords】Dietary factors； Irritable bowel syndrome； Mendelian randomization； Genome-wide association study

腸易激綜合征（irritablebowelsyndrome，IBS）是一種常見的功能性胃腸疾病，主要表現為腹痛或腹部不適，以及糞便形態或排便習慣的變化[]。根據羅馬II和羅馬IV診斷標準的評估，全球約有 4.1% 和 10.1% 的人群受此病影響，其發病率和流行率呈持續上升趨勢[3]。IBS 顯著影響患者的生活質量[4-5]，病癥帶來的不適以及醫療費用使患者面臨沉重的經濟負擔。目前，IBS的治療手段較為有限，藥物選擇相對匱乏，因此，預防IBS的發生及緩解其癥狀成為了亟待解決的醫學難題。既往研究表明，飲食和相關生活方式是IBS的主要風險因素之一。特定食物的攝入可能誘發IBS癥狀[7-8]，近 50% 的IBS患者在進食后會出現癥狀加重的現象[9-10]。有研究發現，飲食治療在IBS患者中的療效優于藥物治療，超過 70% 的患者在飲食調整后癥狀得到了顯著緩解[]，表明飲食管理或許是IBS治療的重要手段之一。

目前，關于飲食因素對IBS影響的研究結果尚未達成一致，這可能源于傳統臨床試驗在實施過程中面臨的人力、物力和倫理限制。此外，混雜因素和反向因果關系也可能影響結果的解讀[12]。孟德爾隨機化（Mendelian randomization，MR）作為一種廣泛應用于流行病學研究的工具，利用遺傳變異作為自然實驗，探討潛在的可干預風險因素與健康結果之間的因果關系[13]。該方法優勢在于遺傳變異在受孕時的分配是隨機的，因而與個體自身因素及環境因素無關，并且在疾病發展過程中保持穩定，使得它能顯著減少混雜因素的干擾和反向因果關系的影響[14]。基于此，本研究利用全基因組關聯研究（Genome-WideAssociationStudy，GWAS）匯總數據，旨在探討17種飲食因素與IBS風險之間的潛在因果關系。

1資料與方法

1.1 數據來源

本研究將飲食因素作為暴露變量，將IBS患病狀態作為結局變量。研究的飲食因素涵蓋17個方面，包括啤酒和蘋果酒每周平均攝入量以及加工肉類、牛肉、家禽、非油性魚類、油性魚類、豬肉、牛／羊肉、面包、奶酪、煮熟的蔬菜、茶、新鮮水果、谷物、沙拉/蔬菜、咖啡以及干果等的攝人量。用于評估這些暴露因素的工具變量來自IEU OpenGWAS project （https：//gwas.mrcieu.ac.uk）；IBS的GWAS匯總數據來自FinnGen數據庫（https：//www.finngen.fi/），其中包含了10329例IBS患者和329381例健康對照者。研究樣本均為歐洲血統人群，以避免因種族差異引起的偏差，同時不同數據庫中的樣本均經過嚴格篩選，以避免樣本重疊可能帶來的誤差，具體數據詳情見表1。本文使用的數據均來自公開數據庫，無需倫理審查。

1.2 工具變量的篩選

如圖1所示，工具變量的選擇必須遵循MR的三個核心假設：首先，單核苷酸多態性（singlenucleotidepolymorphisms，SNPs）與飲食因素之間應具有顯著的相關性；其次，SNPs與可能存在的混雜因素之間應無關聯；最后SNPs對IBS的影響應僅通過飲食因素發生，而不應與其他混雜因素相關聯。據此，篩選SNP時設置閾值 ，以確保選擇與飲食及IBS顯著相關的SNP；同時，為確保SNPs之間的相互獨立性，去除存在連鎖不平衡的SNPs，設置參數 0.001，KBgt;10 000，以滿足第二和第三假設[13]。此外，為進一步精確篩選，排除了具有回文結構的SNPs。為避免弱工具變量的影響，對SNP的 F 統計量值進行計算，并納入 F 值 gt;10 的SNP。

1.3 統計學分析

本研究通過兩樣本MR分析方法，采用MR-Egger回歸、加權中位數法（weightedmedianestimator，WME）、逆方差加權法（inversevarianceweighted，IVW）等3種方法探索飲食因素與IBS之間的潛在因果關系。在分析過程中，以IVW作為主要方法，而MR-Egger和WME則用于對結果作進一步驗證[15]。當IVW 結果顯著，而其他方法結果不顯著時，只要其他方法的β值與IVW方向一致，該結果仍可視為陽性結果[16]。

本研究采用Cochran's Q 檢驗對SNP進行異質性檢驗，若 Pgt;0.05 ，則認為不存在異質性；若 Plt;0.05 ，則表明存在異質性，此時將采用隨機效應的IVW進行后續分析。水平多效性是指MR分析中工具變量并非只通過暴露直接影響結局，通過MR-Egger截距法和MR-PRESSO檢驗檢測水平多效性，若結果顯示 Plt;0.05 ，說明數據存在多效性[]，可能導致隨機效應IVW方法的估計存在偏差，由于多效性違反了MR的三大基本假設，因此該結果不可接受。在這種情況下，使用MR-PRESSO檢驗識別并剔除可能影響結果的異常值。此外，本研究運用RadialMR方法識別可能影響結果的異常值，并將其剔除[18]。本研究通過留一法（leave-one-out）進行敏感性分析，即通過剔除單個SNP后，對剩余的工具變量進行分析，旨在探討是否有單一SNP對因果關聯產生顯著影響。

本研究相關MR分析均通過R4.3.1軟件及TwoSampleMR包進行。

2 結果

2.1 工具變量

根據篩選標準，選擇與飲食因素顯著相關且彼此獨立的SNPs作為工具變量，具體篩選結果見表2。所有工具變量的 F 值 gt;10 ，表明弱工具變量偏倚的可能性較小，結果可靠性增大。

2.2 兩樣本MR分析結果

兩樣本MR分析結果如表2所示，在17種飲食因素中，3種暴露因素與IBS存在因果關系。具體而言，啤酒和蘋果酒平均每周攝入量R=2.043， 95%CI （1.126，3.708）， P=0.01 9]增加可能與IBS患病風險增加有關；此外，咖啡 ， 95%CI （0.473，0.952）， 和干果 ， 95% CI（0.293，0.697）， 攝入量增加則可能對IBS具有保護作用。其中，干果攝入量與IBS之間的因果關系在WME中也得到了相似的結果 ， 95%CI （0.231，0.787）， 。散點圖中，使用的3種方法回歸斜率方向一致（圖2）。圖2-A反映，隨著酒精飲料攝入量的增加，IBS的患病率與之呈正相關；而圖2-B、圖2-C則表明，咖啡和干果的攝入量與IBS的患病率之間呈負相關。森林圖進一步證實，通過IVW法得到的3種飲食暴露因素與IBS之間確實存在因果效應（圖3）。

Figure2.Scatterplotofdietaryfactorsandeffectsonirritablebowelsyndrol：A.啤酒和蘋果酒平均每周攝入量與腸易激綜合征；B.咖啡攝入量與腸易激綜合征；C.干果攝入量與腸易激綜合征。

Figure3.Forest plotof theeffectof dietary factorson irritablebowel syndrc：：A.啤酒和蘋果酒平均每周攝入量與腸易激綜合征；B.咖啡攝入量與腸易激綜合征；C.干果攝入量與腸易激綜合征。

2.3 敏感性分析結果

Cochran's 檢驗未觀察到異質性，同時，MR-Egger截距檢測表明不存在水平多效性。然而，使用MR-PRESSO法對17種飲食因素進行水平多效性分析后，發現牛肉、咖啡及干果攝入量結果存在多效性，在剔除具有多效性的SNP后，重新進行IVW分析，結果顯示牛肉攝入量與IBS的關聯性不再顯著，而咖啡及干果的攝入量與IBS的關聯性則與之前結果保持一致。此外，漏斗圖分析結果也未發現存在偏倚（圖4）。采用留一法進行敏感性分析，逐一剔除各SNP后，對剩余SNP進行IVW法效應分析，結果未發現任何單個SNP對研究結果的穩定性產生顯著影響，進一步證明了本研究MR分析結果具有較好的穩定性（圖5）。

：A.啤酒和蘋果酒平均每周攝入量與腸易激綜合征；B.咖啡攝入量與腸易激綜合征；C.干果攝入量與腸易激綜合征。

Figure5.Sensitivityanalysis of the effect of dietary factorson the iritable bowel syndrome注：A.啤酒和蘋果酒平均每周攝入量與腸易激綜合征；B.咖啡攝入量與腸易激綜合征；C.干果攝入量與腸易激綜合征。

3 討論

本研究通過MR分析，從遺傳學視角分析了飲食因素與IBS之間的因果關系。結果表明，飲用過多的酒精飲料可能增加IBS的患病風險，而增加咖啡和干果的攝入則可能降低其發病風險。除這三項特定飲食因素外，目前尚未發現其他飲食習慣對IBS發病風險有顯著影響的證據。

既往研究指出，酒精及其代謝過程可能對胃腸道的運動、營養吸收、黏膜及其通透性等方面產生不利影響[19-20]。有研究顯示，約三分之一的IBS患者在飲酒后會出現消化道癥狀的誘發或加重[21-23]。一項針對340名中國護士的觀察性研究也表明，飲酒是IBS的危險因素[24]，與本研究結果一致。酒精飲料可能通過損傷腸道上皮細胞，增加腸道黏膜通透性，使細菌和毒素等物質進入血液，引發炎癥反應；同時，腸上皮細胞的損傷可能進一步破壞腸道屏障功能[25]。此外，酒精飲料中的成分，如琥珀酸和馬來酸等，可能會刺激胃酸分泌，這不僅可能抑制益生菌的生長，減少有益菌的數量，還可能促進有害細胞的生長，從而加劇IBS癥狀[2。酒精對自主神經系統的毒性作用也可能導致IBS患者出現多種自主神經功能障礙，并通過抑制中樞神經系統功能，影響腸道的神經調節，增加腸道敏感性，進一步加重IBS癥狀[2]。值得注意的是，Bergmann等[28]開展的一項涉及超過26萬名受試者的研究中未能發現飲酒與IBS發病風險之間的明顯關聯。這些關于酒精與IBS關系相互矛盾的結果，強調了開展更深入研究，以全面評估酒精攝入對IBS影響的必要性[29]

本研究與一項針對咖啡消費與患有IBS風險之間關系的Meta分析[30以及一項大規模前瞻性隊列研究[3的結論一致，均發現定期攝入咖啡可能有助于降低IBS的發生風險。研究認為，咖啡因通過調節活化B細胞核因子kappa-輕鏈增強子（ ）的活化，抑制炎性細胞因子白細胞介素8和纖溶酶原激活物抑制劑-1的分泌，從而展現出顯著的抗氧化和抗炎作用[31-32]。抗氧化成分通過清除自由基，減輕腸道的氧化應激，進而緩解腸道炎癥，特別是一些植物化學物質（如咖啡酸）已被證實具有抗炎作用，可能有助于減輕腸道炎癥和不適[32-33]。此外，咖啡因可能通過改善胃腸道蠕動、減輕內臟超敏反應、調節腸腦軸功能、減輕慢性腸道炎癥以及維持上皮屏障的完整性等，緩解與IBS相關的病理過程，從而降低IBS的風險；具體來說，咖啡因可能通過增強腸道蠕動，促進食物在腸道中的運輸，幫助改變排便習慣，并減少便秘癥狀[3-34]。從腦腸軸角度講，由于IBS與壓力密切相關，適量攝入咖啡可能有助于緩解由精神壓力引起的腸道癥狀[34-35]。然而，本研究結論與一項伊朗的橫斷面研究結果相悖[3，該研究表明咖啡的攝入量可能是IBS的危險因素，并指出咖啡因可能會干擾胃腸道系統的神經調控，導致應激激素（如皮質醇、腎上腺素和去甲腎上腺素）水平升高[，這些激素的升高可能促進IBS的發病和進展。以上研究結果之間的差異可能源于觀察性或回顧性研究存在的混雜因素，這些因素可能會擾亂暴露與結果之間的關系，從而影響因果推斷的準確性。

干果攝入與IBS風險降低之間的關聯，近年來受到了越來越多的關注。研究表明，干果富含多種植物化學物質和生物活性化合物，它們具有抗氧化作用，有助于清除自由基，減輕氧化應激引起的組織損傷、衰老以及其他慢性疾病的風險，從而對健康產生積極影響[38-39]。特別是在堅果類干果中，其含有的不飽和脂肪酸、膳食纖維、維生素和礦物質等成分被認為有助于維持腸道健康[4。不同類型的干果含有不同的營養成分，可通過不同的機制影響腸道健康。例如，杏仁、核桃、腰果等堅果富含健康脂肪酸，具有抗炎作用，可通過減輕腸道炎癥緩解IBS的癥狀[41；而其他干果（如柑橘的干果）則富含膳食纖維和抗氧化劑，能夠調節腸道菌群，促進腸道健康。黃酮類化合物，作為柑橘的干果中的有效成分，可通過抑制腫瘤壞死因子 -α （TNF-α）誘導的NF-κB信號通路，降低環氧化酶-2和誘導型一氧化氮合酶的表達，從而減輕腸道炎癥[42]。此外，希臘的一項研究也發現葡萄干具有抗氧化和抗炎特性，有助于保護和修復腸道屏障，減輕IBS癥狀[43]。干果對IBS的益處還可能源于其豐富的膳食纖維。纖維不僅有助于調節腸道蠕動，改變排便習慣，緩解便秘或腹瀉癥狀，還能被腸道益生菌發酵，促進有益菌群的生長，從而改善腸道微生態平衡[8。然而，干果如何具體影響IBS的機制以及其他影響因素仍需進一步研究。

本研究存在一些局限性。首先，研究使用的暴露和結局變量GWAS數據均來源于歐洲人群。考慮到IBS發病可能與種族、地域和文化差異密切相關，因此結果可能無法直接推廣至所有人群。未來研究需更多來自不同種族的GWAS數據，以進一步驗證該結果的普適性。此外，在研究暴露因素時是將其作為一個整體進行分析，并未按具體的進食方式或頻率進行細分，這一點在未來的研究中應予以更巧妙的處理。同時，盡管研究結果揭示了干果攝入與降低IBS風險之間潛在的因果關系，但尚未明確具體是哪種干果類型帶來了該益處，相關效益的具體類別也尚不清晰。最后，本研究未對IBS不同亞型進行深入分析。目前尚缺乏針對IBS亞型的大型GWAS匯總數據，且考慮到IBS不同亞型可能對飲食因素的反應存在差異，未來研究應將IBS亞型作為分析的重要維度，深人探索不同亞型對飲食因素的因果關系。

在MR研究中，處理多效性帶來的偏倚是確保研究結果有效性和可靠性的重要步驟。受多效性的影響，MR結果可能存在偏倚，通過合理選擇SNP、使用合適的統計方法進行調整以及進行敏感性分析等措施均可以減少多效性對結果的影響。本研究通過使用MR-Egger法和MR-PRESSO法來檢測和處理多效性問題，以確保研究主要結果整體是穩定的。然而去除多效性SNP后可能導致樣本量減少，且可能對效應估計值產生變化，對結果的解釋需更加謹慎。在進行MR分析時，全面評估所有可能的偏倚源，確保結果的可靠性是至關重要的。

本研究強調了飲食在IBS預防和管理中的重要性。在公共衛生方面，通過飲食干預和健康教育可以提高人們的意識，倡導健康飲食習慣；在臨床實踐中，醫生可以結合患者的飲食習慣，提供個性化的飲食建議，幫助其更好地管理癥狀，減少IBS的發病風險。未來的研究應深人探索更廣泛的飲食選擇及其潛在機制，旨在為建立科學的飲食策略提供證據，以支持早期預防IBS，并減少因不良飲食習慣導致的疾病負擔。

倫理聲明：不適用

作者貢獻：研究設計、數據分析和論文撰寫：張惠芳；文獻檢索和資料整理：汪彥平、王慧敏、馬小彤；論文指導和經費支持：郭慶紅；文章選題和論文修訂：陳兆峰

數據獲取：本研究中使用和（或）分析的數據可在公開數據庫IEU OpenGWAS project（https：//gwas.mrcieu.ac.uk/）以及FinnGen數據庫（https：//www.finngen.fi/）網站獲取

利益沖突聲明：無致謝：不適用

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收稿日期：2025年01月24日修回日期：2025年02月27日本文編輯：李緒輝 曹越