烏司他丁改善順鉑致心肌損傷的作用及機制

摘要目的 探討烏司他丁（UTI）對順鉑（CP）誘導心肌損傷的改善作用及潛在機制。方法 將家兔隨機分為空白組（blank組，生理鹽水 2mL/d ，連續7d）， CP 組（ ，第1、4天）烏司他丁低/高劑量組（UTL組/UTI組，UTL2.5萬單位/kg或5.0萬單位/kg，每天1次，連續 ，第1、4天）、c-Jun氨基端激酶（JNK）抑制劑組（JNKi組， SP60012515mg/kg ，第1、4天 +CP150 ，第1、4天 + 生理鹽水 2mL/d ，其余5d）。除blank組外，其余各組家兔經一側耳緣靜脈注射相應藥液和（或）生理鹽水。檢測實驗第1天和第8天各組家兔血清中肌鈣蛋白I（cTnI）水平以及實驗第8天其心肌組織中超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）丙二醛（MDA）水平，觀察其心肌組織病理學改變和心肌細胞凋亡情況，檢測其心肌組織中B細胞淋巴瘤2（Bcl-2）、Bcl-2相關X蛋白（Bax）、JNK、磷酸化JNK（p-JNK）、線粒體裂解因子（Mff）動力相關蛋白 ）的表達情況。結果與blank組比較，CP組家兔第8天的心肌組織損傷明顯，細胞凋亡指數、血清中cTnI水平和心肌組織中MDA水平以及Bax、JNK、p-JNK、Mff、Drpl蛋白的表達均顯著升高或上調，SOD水平和Bcl-2蛋白的表達均顯著降低或下調（ Plt;0.05 ）。與CP組比較，各藥物組家兔心肌組織損傷均有所好轉，細胞凋亡指數、血清中cTnI水平和心肌組織中MDA以及Bax、JNK、p-JNK、Mf（UTL組除外）、Drpl蛋白的表達均顯著降低或下調，SOD、GSH水平和Bcl-2蛋白的表達均顯著升高或上調 （Plt;0.05 ，且 組、JNKi組部分指標的改善顯著優于UTL組 ？ Plt;0.05 ）。結論UTI可改善CP誘導的心肌損傷，其潛在機制可能與拮抗氧化應激和抑制JNK/M信號通路有關。

中圖分類號R965；R541.9 文獻標志碼A 文章編號1001-0408（2025）08-0920-06

Improvement effects and mechanism of ulinastatin on cisplatin-induced myocardial injury

REN Jiafu，CHEN Pengfei，A Rong，LI Jing（Dept.of Cardiovascular Medicine， the Afiliated Hospital of Innel Mongolia Medical University，Hohhot O10050，China）

ABSTRACTOBJECTIVE To investigate the improvement efects and potentialmechanismof ulinastatin（UTI）on cisplatin （CP）-inducedmyocardialinjuryMETHODs Rabbits wereusedas study subjects andrandomly divided intoblank group（normal saline 2mL/d ，for consecutive 7 d），CP group （ ，on the lst and 4th day），UTI low-dose/high-dose group（ group，UTL 25 000 or 50000IU/kg ，once a day，for consecutive 7 d），c-Jun N-terminal kinase（JNK）inhibitor group（JNKi group， SP60012515mg/kg ， on the lst and 4th day+CP ， on the lst and 4th day+normal saline 2mL/d ，on the other 5 days）.Exceptfortheblankgroup，rabbitsintheother groupswereinjectedwithrelevantmedicineand/ornormalsaline viaa marginalearveinononesideTheserumlevelofcardiactroponinI（cTnI）inrabitsonthelstand8thdaysofthedetection experiment，aswellasthelevelsof superoxidedismutase（SOD），glutathione（GSH）andmalondialdehyde（MDA）inmyocardial tissueonthe8thdayoftheexperiment，wereallmeasuredineachgroupThepathologicalchangesandmyocardialcellapoptosis inmyocardialissuewereseredandhepoteinxpessinsofB-celymphma-2（Bcl-2），Bcl-assciatedproteinBax）， JNK，phosphorylated JNK（P-J），mitochondrialfissionfactor（Mff），anddyamin-relatedprotein1（Drpl）inmyocardial tissuewere alldeteminedRESULTSComparedwiththeblankgroup，theCPgroupshowedsignificant myocardialinjuryThecell

apoptotic rate， the levels of cTnI in serum and MDA in myocardial tissue， as well as protein expressions of Bax， JNK，p-JNK，Mff，and Drpl，were all significantly increased or up-regulated， SOD level and protein expression of Bcl-2 significantly reduced or down+regulated （Plt;0.05 ）.Compared with the CP group，the myocardial injury in rabbits from each drug treatment group showed improvement. The cell apoptosis index，the levels of in serum and MDA in myocardial

tissueaswellasproteinexpressonsofBax，JNKp-JNK，Mff（exceptforUTLgroup），andDrpl，wereallsignificantly reducedordown-regulated， while SOD，GSH leveland proteinexpressonof Bcl-2significantly increasedorup-regulated（ Plt; 0.05）； moreover， the improvement in some indicators was significantly better in the group and the JNKi group compared to the group ？ Plt;0.05 ）. CONCLUSIONs UTI may ameliorate CP-induced myocardial injury， the potential mechanism of which may be associated with antagonizing oxidative stress and inhibiting the JNK/Mff signaling pathway. KEYWORDS ulinastatin； cisplatin； myocardial injury； JNK/Mff signaling pathway

順鉑（cisplatin，CP）是一種被廣泛用于呼吸系統、消化系統、泌尿系統和生殖系統惡性腫瘤的化療藥物。該藥主要通過與腫瘤細胞DNA上的嘌呤堿基交聯而誘導DNA損傷和斷裂、抑制DNA修復和轉錄，從而發揮抗腫瘤作用。雖然，CP用于惡性腫瘤的療效確切，但其毒副作用（如心臟毒性、神經毒性、腎毒性、生殖毒性、骨髓抑制和胃腸道反應等）備受臨床關注。在這些毒副作用中，嚴重的心臟毒性可直接威脅患者生命；此外，即便接受CP治療數年后，患者血液中仍有藥物殘留，存在誘發遲發性心臟毒性的可能，這無疑給接受CP治療的惡性腫瘤患者帶來了巨大的風險，并使該藥的臨床應用嚴重受限。盡管已有學者在積極探索CP使用者的心臟保護策略，但這些策略仍無法有效預防或減少CP的心臟毒性線粒體損傷和裂解可能是CP產生心臟毒性的主要機制之一。研究指出，CP可通過激活c-Jun氨基端激酶（c-JunN-terminalkinase，JNK）信號通路來上調線粒體裂解因子（mitochondrialfissionfactor，Mff）的合成，促使動力相關蛋白1（dynamin-related protein1，Drpl）遷移到線粒體內加劇線粒體損傷和裂解，進而抑制具有抗凋亡作用的B細胞淋巴瘤2（B-celllymphoma-2，Bcl-2）表達，并上調促凋亡蛋白Bcl-2相關X蛋白（Bcl-2associa-tedXprotein，Bax）產生，造成細胞凋亡，最終發揮細胞毒性作用。烏司他丁（ulinastatin，UTI）作為一種多效蛋白酶抑制劑，可通過抑制JNK蛋白的表達來上調超氧化物歧化酶（supero-xidedismutase，SOD）、谷胱甘肽（glutathione，GSH）的合成，并抑制丙二醛（malondialde-hyde，MDA）的產生，減輕缺血再灌注心肌組織內的氧化應激反應，從而發揮心肌保護作用。基于此，本研究擬通過構建CP家兔心肌損傷模型來探討UTI對CP所致心肌損傷的改善作用及潛在機制，以期為相關藥物的臨床合理應用提供實驗依據。

1材料

1.1主要儀器

InfiniteF50型酶標儀購自瑞士Tecan公司；RM2255型病理切片機購自上海徠卡儀器有限公司；XSP-20C型研究級倒置生物顯微鏡購自上海光密儀器有限公司；DYY-6C型電泳儀購自北京六一儀器廠；FluorChemE型化學發光凝膠成像系統購自美國ProteinSimple公司。

1.2 主要藥品與試劑

注射用UTI（批號031601104，規格5萬單位）購自廣東天普生化醫藥股份有限公司；CP注射液（批號61174，規格 購自江蘇豪森藥業集團有限公司；JNK抑制劑SP600125的原料藥（批號117629，純度99.73% 購自美國MedChemExpress公司；烏拉坦原料藥（批號20211323，純度 ？99.0% 購自國藥集團化學試劑有限公司；蘇木精-伊紅（HE）染色試劑盒（批號20230810）購自武漢博爾夫生物科技有限公司；TUNEL試劑盒（批號11684817910）購自瑞士Roche公司；心肌肌鈣蛋白I（cardiactroponinI，cTnI）、SOD、GSH酶聯免疫吸附測定（ELISA）試劑盒（批號分別為MM-8286001、MM-36709O1、MM-82864O1）均購自江蘇酶免實業有限公司；MDAELISA試劑盒（批號ADS-W-YH002）購自江蘇艾迪生生物科技有限公司；兔抗Bcl-2單克隆抗體、兔抗Mff多克隆抗體、兔抗Drpl多克隆抗體（貨號分別為DF12006、AF6138、DF7037）均購自美國AffinityBio-science公司；鼠抗JNK多克隆抗體、兔抗磷酸化JNK（phosphorylatedJNK，p-JNK）多克隆抗體、兔抗Bax單克隆抗體（貨號分別為80024-1-RR、66210-1-Ig，50599-2-Ig ）均購自武漢三鷹生物技術有限公司；兔抗 -肌動蛋白（ β -actin）單克隆抗體（貨號AC026）購自武漢愛博泰克生物科技有限公司；辣根過氧化物酶標記的山羊抗兔、山羊抗鼠免疫球蛋白G二抗（貨號分別為111-035-003、115-035-003）均購自美國JacksonImmu-noResearch公司。

1.3實驗動物

本研究所用動物為健康清潔級家兔，性別不限，共25只，12周齡，體重 （1208.60±66.95）g ，購自內蒙古醫科大學實驗動物中心，實驗動物生產許可證號為SCXK（蒙）2020-0001。所有動物均分籠飼養于溫度 20～ 相對濕度 40%～70% 的動物房內，自由攝食、飲水。本研究方案經內蒙古醫科大學醫學倫理委員會批準，編號為YKD202401101。

2 方法

2.1 造模、分組、給藥與取樣

所有家兔適應性喂養1周后開始正式實驗。于實驗第1天經耳緣靜脈取血 2mL 后按隨機數字表法分為空白組（blank組）模型組（CP組）UTI低/高劑量組（ 組 組）JNK抑制劑組（JNKi組），每組5只。blank組家兔經右側耳緣靜脈注射生理鹽水 2mL ，每大1次，連續7d；同時于實驗第1、4天經左側耳緣靜脈注射生理鹽水 2mL 。CP組家兔經右側耳緣靜脈注射生理鹽水2mL ，每天1次，連續7d；同時于實驗第1、4天經左側耳緣靜脈注射 （以生理鹽水為溶劑，劑量參考前期預實驗結果，并按Meeh-Rubner公式根據家兔體表面積換算而得）。UTL組、 組家兔分別經右側耳緣靜脈注射 UTI2.5 萬單位 /kg.5.0 萬單位/kg（以生理鹽水為溶劑），每天1次，連續7d；同時于實驗第1、4天注射UTI并觀察1h后，再經左側耳緣靜脈注射CP150 。JNKi組家兔于實驗第1、4天經右側耳緣靜脈注射 SP60012515mg/kg （以二甲基亞礬溶解后再以生理鹽水為溶劑，劑量參考其說明書）并觀察1h后，再經左側耳緣靜脈注射 ；同時，于其余5d經右側耳緣靜脈注射生理鹽水 2mL ，每天1次。實驗第8天，各組家兔經任一耳緣靜脈注射 25% 烏拉坦溶液（以生理鹽水為溶劑） 4mL/kg 麻醉，經頸靜脈取血 2mL 后開胸，快速結扎心臟底部所有血管，摘取心臟，備用。

2.2 家兔血清中cTnI水平檢測

采用ELISA法檢測。取“2.1”項下實驗第1天和實驗第8天的各組家兔靜脈血樣品，以 3000r/min 離心15min，分離上層血清，使用酶標儀于 450nm 波長處檢測其吸光度值并參照試劑盒說明書中的標準曲線法計算血清中cTnI水平。

2.3 家兔心肌組織中SOD、GSH、MDA水平檢測

采用ELISA法檢測。取“2.1”項各組家兔的心臟，用 的磷酸鹽緩沖液（PBS）清洗 2～3 次后，在垂直并靠近于室間隔中心處將心臟切為兩部分，一部分于 下凍存，另一部分于 4% 多聚甲醛中固定，備用。取凍存的各組家兔心肌組織適量，用PBS充分勻漿后，以 3000r/min 離心 20min ，取上清液，使用酶標儀于450nm 波長處檢測其吸光度值并參照試劑盒說明書中的標準曲線法計算心肌組織中SOD、GSH、MDA水平。

2.4家兔心肌組織病理學變化觀察

采用HE染色法觀察。取“2.3”項下經固定的各組家兔心肌組織適量，用PBS洗凈后，以石蠟包埋后切片（厚約 2～3μm， 。取上述切片，經脫蠟、水洗、HE染色、脫水、透明、封片后，使用顯微鏡觀察其病理學變化情況，并拍照。

2.5家兔心肌細胞凋亡情況檢測

采用TUNEL染色法觀察。取“2.3\"項下經固定的各組家兔心肌組織適量，用PBS洗凈后，以石蠟包理后切片（厚約 4 μm"）。取上述切片，參照試劑盒方法，加人TUNEL工作液孵育和 ，6-二基-2-苯基吲哚（DAPI）染液染核，封片后，使用顯微鏡觀察其心肌細胞凋亡情況（正常心肌細胞核呈藍色熒光，凋亡心肌細胞核呈綠色熒光），并隨機挑選5個視野記錄視野內綠色熒光及藍色熒光細胞數，以綠色熒光細胞數與藍色熒光細胞數的百分比表示細胞凋亡指數。

2.6家兔心肌組織中相關蛋白表達檢測

采用Westernblot法檢測。取“2.3\"項下凍存的各組家兔心肌組織適量，經生理鹽水洗凈、研磨、離心后，收集上清液。經BCA法測定蛋白濃度后進行變性處理。取變性蛋白適量，進行電泳分離、轉膜、封閉；洗膜后，加入Bax、Bcl-2、p-JNK、JNK、Mff、Drp1 -actin一抗（稀釋比例分別為 1：3000，1：1000，1：1000，1：3000，1：1000 1：1000、1：5000）， 孵育過夜；洗膜后，加入相應二抗（稀釋比例均為1：5000），室溫孵育 30min ；洗膜后，以顯色劑曝光并在化學發光凝膠成像系統下成像。使用Ima-geJ軟件分析各蛋白條帶的灰度值，以目的蛋白與內參蛋白（ β -actin）的灰度值比值作為目的蛋白的表達水平。

2.7 統計學方法

使用SPSS26.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以 表示，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗（方差齊）或Tamhane's 檢驗（方差不齊）。檢驗水準 α=0.05 Q

3結果

3.1 UTI對家兔血清中cTnI水平的影響

實驗第1天，各組家兔血清中 cTnI 水平比較，差異均無統計學意義（ （Pgt;0.05 ）。實驗第8天，與blank組比較，CP組家兔血清中 cTnI 水平均顯著升高 （Plt;0.05） ；與CP組比較， 組、 組、JNKi組家兔血清中cTnI水平均顯著降低 （Plt;0.05） ，而UTL組、 組、JNKi組組間比較差異無統計學意義 （Pgt;0.05 ）。結果見表1。

3.2 UTI對家兔心肌組織中SOD、GSH、MDA水平的影響

與blank組比較，CP組家兔心肌組織中SOD水平顯著降低，MDA含量顯著升高（ （Plt;0.05） 。與CP組比較，UTI組、 組、JNKi組家兔心肌組織中SOD、GSH水平均顯著升高，MDA水平均顯著降低（ ，且JNKi組GSH以及 組、JNKi組MDA的改善均較UTL組明顯 （Plt;0.05） 。結果見表2。

3.3 UTI對家兔心肌組織病理學變化的影響

blank組家兔心肌細胞排列規則，細胞質染色均勻，細胞核染色輕。與blank組比較，CP組家兔心肌組織細胞腫脹明顯，纖維斷裂，空泡變性、核固縮及脂滴沉積均明顯增多。與CP組比較， 組、UTL組家兔心肌組織受損有所減輕，心肌細胞排列基本整齊，空泡變性、核固縮及脂滴沉積均減少，且UTI組上述病變的改善較UTL組明顯。JNKi組家兔心肌細胞排列規則，少見空泡變性、核固縮、脂滴沉積。結果見圖1。

3.4UTI對家兔心肌細胞凋亡及凋亡相關蛋白表達的影響

與blank組比較，CP組家兔心肌細胞凋亡指數和心肌組織中Bax蛋白的表達均顯著升高或上調，Bcl-2蛋白的表達顯著下調 （Plt;0.05） ）。與CP組比較， 組、UTI組、JNKi組家兔心肌細胞凋亡指數和心肌組織中Bax蛋白的表達均顯著減少或下調，Bcl-2蛋白的表達均顯著上調（ （Plt;0.05） 。 組、JNKi組的細胞凋亡指數和Bcl-2蛋白表達，以及UTI組Bax蛋白表達的改善均較UTL組明顯， 組Bax、Bcl-2蛋白表達的改善亦較JNKi組明顯 （Plt;0.05 ）。結果見圖2、圖3、表3。

3.5 UTI對家兔心肌組織中通路相關蛋白表達的影響

與blank組比較，CP組家兔心肌組織中JNK、p-JNK、Mff、Drp1蛋白的表達均顯著上調 （Plt;0.05 。與CP組比較，UTL組、 組、JNKi組家兔心肌組織中JNK、p-JNK、Mff（UTL組除外） $＼、＼mathrm{Drp1}$ 蛋白的表達均顯著下調 ？lt;0.05 ，且 組JNK、Drp1蛋白的改善均較UTL組明顯（ （Plt;0.05 ）。結果見圖4、表4。

4討論

心肌損傷是CP引發的嚴重毒副作用之一，也是腫瘤患者進行持續性化療的主要障礙。cTnI水平升高是反映CP心臟毒性的可靠指標，即便其輕微上調也與危重患者較高的死亡率相關。本研究結果顯示，家兔經CP干預后，其血清中cTnI水平較blank組顯著升高，同時其心肌組織存在細胞明顯腫脹、無序排列、空泡變性等病理學改變，進一步證實了CP能損傷正常心肌

氧化應激是CP誘導心肌損傷的潛在機制之一。相關體外及體內研究結果均顯示，當CP擴散進入細胞后，細胞內超氧陰離子、過氧化氫、羥自由基的生成將明顯增加，從而導致MDA水平升高，GSH、SOD等抗氧化酶水平降低，最終造成細胞凋亡和組織損傷8。本研究結果顯示，與blank組比較，CP組家兔心肌組織中SOD水平顯著降低，MDA水平顯著升高，其心肌細胞凋亡指數顯著升高，表明CP可通過激活心肌組織內病理性氧化應激反應來介導心肌細胞凋亡，最終造成心肌損傷。但本研究尚未發現CP對GSH的直接影響，尚有待進一步探討。

UTI是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，具有多種生物活性，被廣泛用于敗血癥和胰腺炎的治療。研究指出，UTI可通過抑制細胞內活性氧（reactiveoxygen species，ROS）MDA生成，提升GSH、SOD水平來減輕腦出血后神經細胞的氧化應激，減少神經細胞凋亡，改善腦水腫和血腦屏障通透性[。同時，UTI的這種抗氧化活性還可有效改善糖尿病膿毒癥介導的小鼠急性肺損傷3]。本研究結果顯示，經UTI干預后，家兔心肌組織中MDA水平顯著降低，GSH、SOD水平均顯著升高；進一步的HE染色結果顯示，UTI可改善CP誘導的家兔心肌組織損傷，可恢復細胞的規則排列，并可改善空泡變性、核固縮、脂滴沉積等病理學變化。這提示UTI的抗氧化作用可能也是其改善CP致心肌損傷的潛在機制。

JNK信號通路是絲裂原活化蛋白激酶信號通路的主要分支之一，與氧化應激密切相關。有研究顯示，體內或體外ROS活性增加或表達增多均可激活JNK信號通路，從而導致心肌纖維化[15-16]。但也有研究表明，是JNK信號激活導致了細胞內ROS的累積，從而引發心肌細胞凋亡和心肌纖維化。本研究結果顯示，當使用JNK抑制劑進行干預后，家兔心肌組織中氧化產物MDA水平較CP組顯著降低，GSH、SOD等抗氧化酶水平均較CP組顯著升高，這提示JNK信號通路可能與CP誘導的心肌細胞氧化損傷密切相關。

前期研究表明，JNK/Mff信號通路在氧化低密度脂蛋白或高血糖介導的病理刺激下被激活，繼而通過誘導線粒體裂解、功能障礙和內質網應激反應來引發血管內皮功能紊亂和心肌細胞凋亡的雙重病理學改變8-19]，但具體機制尚未闡明。為此，本研究采用了特異性的JNK抑制劑SP600125進行干預，結果顯示，相較于CP組，在CP基礎上聯用JNK抑制劑，可使家兔線粒體裂解相關蛋白Mff、Drp1和促凋亡蛋白Bax的表達下調，抗凋亡蛋白Bcl-2的表達上調，心肌細胞凋亡指數下降，心肌損傷程度減輕，提示JNK/Mff信號通路可能參與了CP致心肌損傷的病理過程。

本研究同時發現，UTI具有與JNK抑制劑相似的作用，即經UTI干預后，與CP組比較，UTI各劑量組家兔心肌組織中JNK、p-JNK、Mff（UTL組除外）Drp1蛋白的表達均顯著下調，心肌損傷均有所減輕，心肌細胞凋亡指數均顯著降低；同時，本研究結果還顯示，低劑量UTI即可發揮與JNK抑制劑相似的保護作用，但予以高劑量UTI后，JNK、Drp1蛋白的表達被抑制得更明顯，心肌促凋亡蛋白和細胞凋亡指數的下降也更顯著，但UTI的效應強度是否與劑量存在潛在關聯尚需通過多劑量實驗予以驗證。

綜上所述，UTI可改善CP誘導的心肌損傷，其潛在機制可能與拮抗氧化應激和抑制JNK/Mff信號通路有關。這為UTI的臨床應用提供了基礎實驗數據。但是，氧化應激與JNK/Mff信號通路之間的關系以及UTI能否通過其他信號通路來發揮心肌保護作用尚未被完全闡明，有待后續研究進一步完善。

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（收稿日期：2024-10-15修回日期：2025-03-06）

（編輯：張元媛）