抗VEGF藥物治療糖尿病性黃斑水腫的系統(tǒng)評價再評價

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關(guān)婧楠*，宗庸央措2，令娟，沈鮮艷，李孟翰，陳緒帆，梁永林，張定華'（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，蘭州730930；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，蘭州730930；3.甘肅省人民醫(yī)院感染管理科，蘭州730000；4.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，蘭州730930）

中圖分類號R988.1；R774.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼A 文章編號1001-0408（2025）08-0996-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.08.19

Overviw of systematic evaluation of anti-VEGF drugs in the treatment of diabetic macular oedema

GUAN Jingnan'， Zongyongyangcuo2， LING Juan'3， SHEN Xianyan'， LI Menghan'， CHEN Xufan'， LIANG Yonglin，ZHANG Dinghua'（1. Collge of Chinese Medicine， Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou 730930，China；2.Collge of Integrative Medicine，Gansu University of Chinese Medicine，Lanzhou 730930， China；3. Infection Management Section， Gansu Provincial People's Hospital， Lanzhou 730Oo， China； 4. College of Basic Medical Sciences， Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou 730930， China）

ABSTRACTOBJECTIVETore-evaluatetheuseofsystematicevaluation/meta-analysisofanti-VEGFdrugs inthetreatmentof diabetic macularoedema（DME），aiming toprovideevidence-based supportfortheclinicalaplicationof this medication. METHODS Acomprehensive search wasconductedacrossarange ofdatabases，including CNKIWanfang data，VIP，CBM， PubMed，WebofScience，EmbaseandCochraneLibraryThejectivewastodentifsystematicevaluationmeta-analysisofantiVEGF drugs forDME，with searchtime fromthe inceptionofthedatabasestoMarch 2024.Thereport quality，methodological quality，and evidencequalitywere assessedbyusing PRISMA220statementAMSTAR2scaleandGRADEtool.Acomprehensive analysisofsystematicevaluation/meta-analysisresultswasalsoconductedRESULTSAtotalof 22articleswere inclued. According to the PRISMA2020 statement evaluation，13 studies provided relatively complete information （ ？21 points），while 9 studies had information deficiencies （ 18-lt;21 points）. The AMSTAR 2 scale evaluation revealed that 21 studies had very low methodologicalqualityandone studyhadlowmethodologicalquality.TheGADEtoolevaluationshowedthatoutof89outcome indicators，28（ 31.46% ）were classified as high-quality evidence，34（ 38.20% ） as moderate-quality evidence，24（ 26.97% ）aslowquality evidence， and 3（ 3.37% ）as very low-quality evidence. The comprehensive quality analysis results demonstrated that， comparedwithlaserphotocoagulation，anti-VEGFdrugssignificantlyenhancedtheimprovement inbest-corrctedvisualacuity

（BCVA），as well as significant change in retinal thickness at 1 and 6 months， and 1 and 2 years post-treatment， and also in BCVA and retinal thickness at 1， 3， and 6 months posttreatment（ （Plt;0.05 ）. Compared with placebo， patients treated with anti-VEGF drugs showed significant improvement in BCVA after 1 year of treatment （ Plt;0.05 ）.However，when

comparedwithcorticosteroiddrugspatientstreatedwithanti-VEGFdrugsexhibitedasignificantincreaseinretinalthicknesafter 6 months of treatment （ .-0.05 ）. Compared with corticosteroid drugs，the incidence of adverse events related to the eyes， cataract formation and intraocular pressure were significantly decreased in patients treated with anti-VEGF drugs （Plt;0.05 ）. Compared with laser photocoagulationtheincidenceofularadverseeentswassignificantlydecreasedinpatientstreatedwithanti-VEGFdrugs， while the incidence of fatal adverse events was significantly increased （ lt;0.05 ）. CONCLUSIONS Anti-VEGF therapy for DME may posesscertainadvantagesintersofeffiacyandsafetybutitiassociatedwithahigherriskoffataladverseevents；the evidence included in systematic reviews/meta-analyses is of moderate to high quality.

KEYWORDSanti-vascularendothelial growthfactordrugs；diabetic macularedema；eficacy；safety；overviewof systematic evaluation

糖尿病性視網(wǎng)膜疾病（diabetic retinopathy，DR）作為糖尿病最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，可發(fā)生在不同病程階段。糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular oedema，DME）是DR視力受損最常見的表現(xiàn)，全球患病率約4% ，預(yù)計截至2045年，DME患者將占DR總患病人數(shù)的 。目前，臨床常用治療DME的手段包括控制血糖水平、抗血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）治療、類固醇藥物、玻璃體切割術(shù)等，已取得了較為滿意的療效。DME以因血管滲漏的液體積聚而增厚的視網(wǎng)膜黃斑為特征，有研究表明，這與VEGF的眼內(nèi)水平上調(diào)有關(guān)。最新證據(jù)表明，抗VEGF藥物（如貝伐單抗、阿柏西普、雷珠單抗等）作為治療主要手段，可降低DR惡化的風(fēng)險，減少DME的發(fā)生[5]。

系統(tǒng)評價再評價是目前醫(yī)學(xué)證據(jù)體系中最高水平的證據(jù)合成方法之一，可針對某一醫(yī)學(xué)研究主題的系統(tǒng)評價（systematicreviews，SR）和Meta分析進(jìn)行系統(tǒng)、全面的評估。目前，有臨床試驗和SR/Meta分析研究了抗VEGF藥物治療DME的有效性和安全性，但證據(jù)質(zhì)量參差不齊，所得結(jié)論對臨床實踐的指導(dǎo)意義有限。為此，本研究對已經(jīng)發(fā)表的抗VEGF藥物治療DME的SRMeta分析進(jìn)行再評價，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

本研究納入的文獻(xiàn)均為SR/Meta分析，原始文獻(xiàn)為隨機(jī)對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT），語種為中文或英文。

1.1.2 研究對象

本研究納入的患者均明確診斷為DME；患者性別、年齡、種族、病程等均不限。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗組患者給予抗VEGF藥物（包括阿柏西普、康柏西普、貝伐珠單抗、雷珠單抗等）；對照組患者給予激光光凝術(shù)、安慰劑、類固醇藥物。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

本研究的結(jié)局指標(biāo)包括：（1）最佳矯正視力改變；（2）最佳矯正視力；（3）視網(wǎng)膜厚度改變；（4）視網(wǎng)膜厚度；（5）不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）綜述、無全文的摘要、報道等；（3）基于SR/Meta分析的質(zhì)量評價研究或綜述；（4）網(wǎng)狀Meta分析。

1.3文獻(xiàn)檢索

檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、WebofScience、Embase、Co-chraneLibrary。中文檢索詞為“anti-VEGF藥物”“雷珠單抗”“貝伐單抗”“阿柏西普”“康柏西普”“糖尿病視網(wǎng)膜病變”“系統(tǒng)評價”“Meta分析”；英文檢索詞為“antiVEGF”“vascular endothelial growth factor” “bevaci-zumab”“ranibizumab”“aflibercept”“conbercept”“KH902fusion protein”“pegaptanib”“diabetic retinopathy”“sys-tematicreview”“metaanalysis”。檢索時限為建庫起2024年3月。同時手工檢索及追溯參考文獻(xiàn)以補(bǔ)充相關(guān)文獻(xiàn)。

1.4文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩位研究者獨立篩選文獻(xiàn)，如存在分歧，則由第三位研究者最終決定。提取資料包括：第一作者、發(fā)表年份、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

采用PRISMA2020聲明評價納人SR/Meta分析的報告質(zhì)量，該聲明共包括7個一級條目、27個二級條目；各條目“完整報告”記1分，“部分報告”記0.5分，“未報告”記0分；總分為27分， 21～27 分為報告信息相對完整， 15～lt;21 分為報告信息存在一定缺陷， 0～lt;15 分為報告信息存在嚴(yán)重缺陷

采用AMSTAR2量表評價納人SR/Meta分析的方法學(xué)質(zhì)量，該量表共包括16個條目，各條目“完全符合”為“Y”，“部分是”為“PY”，“否”為“N”。 ≤1 個非關(guān)鍵條目不符合為高級； gt;1 個非關(guān)鍵條目不符合為中級；1個關(guān)鍵條目伴或不伴非關(guān)鍵條目不符合為低級； gt;1 個關(guān)鍵條目伴或不伴非關(guān)鍵條目不符合為極低級。

采用GRADE工具從局限性、不一致性、不精確性、間接性和發(fā)表偏倚5個方面對證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評價。“0\"為不降級，“一1\"為降1級，根據(jù)結(jié)果分為“高級\"（不降級）、“中級”（降1級）、“低級”（降2級）和“極低級”（降3級）[9]。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)310篇，經(jīng)閱讀摘要、題目及全文后，最終納人22篇文獻(xiàn)[0-31]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的22篇文獻(xiàn)均為英文文獻(xiàn)-31，發(fā)表時間為2011-2023 年，基本特征見表1。

2.3 文獻(xiàn)的報告質(zhì)量評價結(jié)果

PRISMA2020聲明評價結(jié)果顯示，9篇SR/Meta分析評分為 18～lt;21 分 ； 13篇 SR/Meta分析評分為 ？21 分[10-20.22.25。評分結(jié)果見表1（具體評價條目和結(jié)果可掃描本文首頁二維碼進(jìn)入“增強(qiáng)出版”板塊查看）。

2.4文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

21篇SR/Meta分析的方法學(xué)質(zhì)量均為極低級 ，1篇 SR/Meta分析的方法學(xué)質(zhì)量為低級。評分結(jié)果見表1（具體評價條目和結(jié)果可掃描本文首頁

二維碼進(jìn)人“增強(qiáng)出版\"板塊查看）。

2.5 文獻(xiàn)的證據(jù)質(zhì)量評價結(jié)果

共有89個結(jié)局指標(biāo)，其中28個（ 31.46% ）為高級，34個（ 38.20% ）為中級，24個（ 26.97% 為低級，3個（ 3.37%） 為極低級（具體評價條目和結(jié)果可掃描本文首頁二維碼進(jìn)人“增強(qiáng)出版”板塊查看）。

2.6 結(jié)局指標(biāo)評價結(jié)果

2.6.1最佳矯正視力改變

9項研究報道了最佳矯正視力改變[10-13，16，21.2425，28]，共14項證據(jù)，含高級4個、中級8個、低級2個。結(jié)果顯示，與激光光凝術(shù)比較，抗VEGF藥物治療后患者的最佳矯正視力改變顯著改善 ；與安慰劑比較，抗VEGF藥物治療1年后患者的最佳矯正視力改變顯著改善 ？ Plt;0.05 ）[28]。使用抗VEGF藥物與激光光凝術(shù)治療 、2年[10，24，28]比較，與激光光凝術(shù)[13，25]比較，以及與安慰劑[12.24]、類固醇藥物[11患者的最佳矯正視力改變比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（ （Pgt;0.05 ）。

2.6.2 最佳矯正視力

7項研究報道了最佳矯正視力1，1.17-19.29.31]，共17項證據(jù)，含高級6個、中級6個、低級5個。結(jié)果顯示，與激光光凝術(shù)比較，抗VEGF藥物治療1個月[142.313個月04.29.16個月[4.29.31]后患者的最佳矯正視力顯著改善 （Plt;0.05） 。使用抗VEGF藥物與類固醇藥物治療6個月后患者的最佳矯正視力比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）[11.1]。治療1、3、6個月后，使用抗VEGF藥物與激光光凝術(shù)的患者最佳矯正視力比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 ；但與治療1、6個月后比較，患者使用抗VEGF藥物治療3個月后的最佳矯正視力顯著改善

2.6.3 視網(wǎng)膜厚度改變

5項研究報道了視網(wǎng)膜厚度改變[10，13.24-25.29]，共13項證據(jù)，含高級4個、中級4個、低級5個。結(jié)果顯示，與激光光凝術(shù)比較，抗VEGF藥物治療1個月[24.29]、6個月[24，29]1年[10.24]、2年[10.24]以及治療后[13.25]患者的視網(wǎng)膜厚度均顯著改善（ （Plt;0.05 ），但二者治療3個月后患者的視網(wǎng)膜厚度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ ΔPgt;0.05 ）[24，29]

2.6.4 視網(wǎng)膜厚度

11項研究報道了視網(wǎng)膜厚度[11，14-15，17-19，226，28，30-31]，共29項證據(jù)，含高級3個、中級13個、低級11個、極低級2個。結(jié)果顯示，與激光光凝術(shù)比較，抗VEGF藥物治療1個月[14.30-311、3個月[14.28.30-31、6個月[14.31]后患者的視網(wǎng)膜厚度均顯著減少 （Plt;0.05 ）；與類固醇藥物比較，抗VEGF藥物治療6個月后患者的視網(wǎng)膜厚度顯著增加（ Plt;0.05 ）1.19.26]。使用抗VEGF藥物與類固醇藥物治療1個月[15.303個月[15.2，26.306個月[15.22.31患者的視網(wǎng)膜厚度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（ （Pgt;0.05 ；治療1、3、6個月后，使用抗VEGF藥物與激光光凝術(shù)患者的視網(wǎng)膜厚度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）[17-18]

2.6.5不良反應(yīng)發(fā)生率

11項研究報道了不良反應(yīng)發(fā)生情況1，.416.19-20，23-25.2729共16項證據(jù)，含高級11個、中級3個、低級1個、極低級1個。結(jié)果顯示，與類固醇藥物比較，抗VEGF藥物治療后患者的眼部不良事件[2.24]白內(nèi)障不良事件[1，16.19]、眼壓不良事件[1，16.19發(fā)生率均顯著降低 （Plt;0.05 ），而全身不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （Pgt;0.05 ）。與激光光凝術(shù)比較，抗VEGF藥物治療后患者的眼部不良事件發(fā)生率顯著降低（ "Plt;0.05 ）[14.29]，死亡不良事件發(fā)生率顯著升高 ，但心腦血管不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）[23，25，27]

3 討論

DME的發(fā)病機(jī)制與血糖代謝障礙、血流動力學(xué)異常及缺氧等有關(guān)3]。研究表明，VEGF在DME新生血管生成及血管炎癥病理變化方面具有重要作用，玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物可直接截斷這一病理機(jī)制[33。本研究結(jié)果顯示，與激光光凝術(shù)、類固醇藥物或安慰劑比較，抗VEGF藥物在減少視網(wǎng)膜厚度、提高最佳矯正視力、降低不良反應(yīng)等方面具有明顯優(yōu)勢。

PRISMA2020聲明結(jié)果提示，納人文獻(xiàn)報告信息存在一定的缺失，如檢索策略、報告偏倚評價及利益沖突等方面。筆者建議，后續(xù)研究者應(yīng)嚴(yán)格遵守PRISMA聲明的撰寫要求，報告方案注冊情況，詳細(xì)分析資金支持的來源及其相關(guān)程度。

AMSTAR2量表結(jié)果提示，納人SR/Meta分析的方法學(xué)質(zhì)量存在以下問題：（1）研究方法未預(yù)先確定；（2）文獻(xiàn)檢索不全面；（3）未提供排除文獻(xiàn)清單及原因，導(dǎo)致本研究納入的SR/Meta分析存在發(fā)表偏倚的風(fēng)險；（4）偏倚風(fēng)險評估工具使用不當(dāng)，未采用合適的工具評估每個納人研究的偏倚風(fēng)險，且在異質(zhì)性分析時僅驗證了統(tǒng)計學(xué)的異質(zhì)性，未對異質(zhì)性產(chǎn)生的原因進(jìn)行詳細(xì)描述；（5）

偏倚風(fēng)險評估缺失，本研究中的大部分SR/Meta分析未對研究結(jié)果的真實性進(jìn)行分析。

GRADE證據(jù)質(zhì)量結(jié)果提示，本研究納人SR/Meta分析的證據(jù)質(zhì)量存在一定缺陷，主要降級的因素包括（1）不精確性：納入研究樣本量小、置信區(qū)間較寬且重疊差；（2）隨機(jī)與分配隱藏；（3）盲法及發(fā)表偏倚：漏斗圖不對稱，在抗VEGF藥物治療DME的臨床試驗中，需要增強(qiáng)數(shù)據(jù)隨機(jī)化、盲法的實施、分配隱藏及精確性等，提高研究的樣本量，以進(jìn)一步優(yōu)化臨床試驗的設(shè)計及實施細(xì)節(jié)，提升證據(jù)的質(zhì)量和可靠性。

綜上所述，抗VEGF藥物治療DME可能具有一定的療效和安全性優(yōu)勢，但死亡不良事件的發(fā)生風(fēng)險較高；納人系統(tǒng)評價/Meta分析研究的證據(jù)質(zhì)量大部分較高。本研究的局限性：（1）本研究只納入了中文、英文文獻(xiàn)，且手動檢索部分灰色文獻(xiàn)，可能導(dǎo)致部分文獻(xiàn)缺失；（2）GRADE證據(jù)質(zhì)量評分標(biāo)準(zhǔn)為作者主觀評定，存在一定偏倚；（3）由于抗VEGF藥物的劑型、劑量、間隔時間、注射頻次存在差異，故本研究未評價不同抗VEGF藥物間的療效及安全性；（4）DME治療的負(fù)擔(dān)與臨床實踐存在較大差距，導(dǎo)致本研究結(jié)果對于指導(dǎo)臨床用藥具有一定局限性。

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（收稿日期：2024-11-04修回日期：2025-03-25）