生理藥代動(dòng)力學(xué)模型在EGFR-TKI精準(zhǔn)治療中的應(yīng)用進(jìn)展

中圖分類(lèi)號(hào)R969.1；R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼A 文章編號(hào)1001-0408（2025）08-1013-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.08.22

Advances in the application of physiologically-based pharmacokinetic model in EGFR-TKI precision therapy

YANG Yingying'，SHAO Jiaqi'2，XIANG Qiulin'，LI Guoxing'，YU Xian'（1. Phase I Clinical Trial Center， the Second Ailiated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400o60，China； 2.College of Pharmacy，Chongqing Medical University， Chongqing 400016，China）

ABSTRACTEpidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinase inhibitor（EGFR-TKI）representaclassof small-molecule targeted therapeuticsforoncologytreatmentandserveafrst-linetherapyforadvancednonsmallcellungcancer（NSCLC）withEGFRsensitivemutations，withrepresentativeagentsincludinggefitinib，dacomitinib，andosimertinibInclinicalpractice，dose adjustmentofEGFR-TKImay be required forcancer patients under specialcircumstances suchas drug combinationsorhepatic/ renalmpairment.Physiologically-basedphamacokinetic（PBPK）model，capableofpredicting pharmacokinetic（PK）procesesin humans，hasemergedasavitaltolforclinicaldoseptimizationThiarticlesortsthemodelingmethodologiesworkflowsand commonly usedsoftwaretoosforPBPKmodelandsummarizesthecurrent applicationsofPBPKmodelinEGFR-KIprecision therapyasofJune 30，2024.Findings demonstratethat PBPK modeling methodscommonlyemploythe“botom-up\"approach and themidle-outapproach.The processtypicallinvolvesfoursteps：parametercolectin，ompartment selection，modelalidatio， andmodeaplication.Commonlyusedsoftwarefor modeling includes Simcyp，GastroPlus，andopen-sourcesoftwaresuchasPKSim.PBPKmodelcanbeutilizedfor predictingdrug-drug interactionsof EGFR-TKIco-administered withmetabolic enzyme inducersorinhibitors，acid-suppressivedrugs，ortraditionalChineseandWestermmedicines.Itcanalsoadjustdosagesin conjunctionwithgenomics，predictPKprocesses inspecialpopulations（suchas patientswithliverorkidneydysfunctionpediatric patients），evaluatethe efficacyand safety of drugs，and extrapolate PK predictions fromanimal models to humans.

KEYWODSphysiologicall-based pharmacokinetic model；EGFR-TKI；precision treatment；drug interaction；non-smallcell lung cancer

表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變是非小細(xì)胞肺癌（non-smallcell lungcancer，NSCLC）常見(jiàn)的致癌驅(qū)動(dòng)突變，EGFR突變會(huì)顯著增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂能力，加速腫瘤發(fā)展。EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosinekinaseinhibi-tor，EGFR-TKI）是一類(lèi)小分子腫瘤靶向治療藥物，通過(guò)與內(nèi)源性配體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR受體，抑制酪氨酸激酶活化，從而阻斷EGFR信號(hào)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，是EGFR突變晚期NSCLC患者的一線治療用藥。目前，我國(guó)共有三代EGFR-TKI上市，包括：第一代的吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺?，第二代的阿法替尼和達(dá)可替尼，第三代的奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼和貝福替尼。

生理藥代動(dòng)力學(xué)（physiologically-basedpharmacoki-netic，PBPK）模型通過(guò)調(diào)整量化的生理參數(shù)，預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetic，PK）過(guò)程，能夠探討種族、疾病狀態(tài)等不同因素對(duì)PK的影響并預(yù)測(cè)各組織器官中的藥物濃度，是新藥研發(fā)、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及個(gè)體化用藥的重要工具和方法。本文梳理了PBPK模型的建模方法、流程及常用建模軟件，收集了截至2024年6月30日發(fā)表的PBPK模型在EGFR-TKI精準(zhǔn)治療中應(yīng)用的相關(guān)文獻(xiàn)，按照應(yīng)用領(lǐng)域分類(lèi)總結(jié)，旨在為EGFR-TKI的精準(zhǔn)用藥提供合理依據(jù)。

1PBPK模型的建模方法、流程及常用建模軟件

1.1 建模方法

一般的PK模型通過(guò)“自上而下”法建模。“自上而下”法是基于已有的臨床數(shù)據(jù)，通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析方法建立模型以預(yù)測(cè)藥物的PK參數(shù)。然而，PBPK模型建模常用“自下而上”法？，該法從藥物的基本特性出發(fā)，利用大量臨床前的吸收、分布、代謝、排泄數(shù)據(jù)，使用藥物特異性參數(shù)逐步體外建模，并利用數(shù)學(xué)方法準(zhǔn)確描述藥物的生理過(guò)程及作用機(jī)制，預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)的PK參數(shù)。此外，PBPK模型建模還可采用中間法，該法結(jié)合了“自下而上”法和“自上而下”法，依賴(lài)臨床前數(shù)據(jù)和質(zhì)量守恒定律，借助計(jì)算機(jī)模擬預(yù)測(cè)藥物的PK參數(shù)，可優(yōu)化PBPK模型的預(yù)測(cè)性能，提高建模靈活性

1.2 建模流程

PBPK模型建模流程主要分為4個(gè)步驟：收集參數(shù)、房室選擇、模型驗(yàn)證以及模型應(yīng)用。PBPK建?；玖鞒虉D見(jiàn)圖1。

1.3常用建模軟件

PBPK模型常用建模軟件有Simcyp、GastroPlus及開(kāi)源軟件PK-Sim等。Simcyp整合多房室的胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)模型，可預(yù)測(cè)不同個(gè)體因藥物反應(yīng)差異而產(chǎn)生的不同效應(yīng)，從而識(shí)別出可能對(duì)特定藥物反應(yīng)極度敏感或極度耐受的個(gè)體；其還可利用軟件內(nèi)置的小工具，運(yùn)用逆行方法以藥物的肝清除率計(jì)算代謝酶的內(nèi)生清除率。此外，Simcyp還內(nèi)置大量經(jīng)驗(yàn)證后的藥物模型，這使得其在建立藥物-藥物相互作用（drug-druginteraction，DDI）模型時(shí)更加方便快捷。GastroPlus首創(chuàng)了高級(jí)隔室吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)模型，使PBPK模型預(yù)測(cè)口服藥物吸收的可靠性增加，是目前唯一能將PBPK模型與機(jī)制性模型結(jié)合，并解釋吸人制劑的肺部沉積、溶解、滲透及吸收的軟件。PK-Sim使用十八隔室人體模型，建模過(guò)程由多個(gè)獨(dú)立、可保存和重復(fù)使用的模塊組成，模型結(jié)果可以通過(guò)Mobi軟件進(jìn)行修改并編輯模型的細(xì)節(jié)，實(shí)現(xiàn)模型的擴(kuò)展

2 PBPK模型用于指導(dǎo)EGFR-TKI的合理應(yīng)用

2.1PBPK模型用于指導(dǎo)DDI研究

2.1.1與代謝酶誘導(dǎo)劑或抑制劑的相互作用

當(dāng)EGFR-TKI與其代謝酶的誘導(dǎo)劑或抑制劑聯(lián)用時(shí)，EFGR-TKI的PK參數(shù)可能會(huì)發(fā)生變化，例如我國(guó)首個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的EGFR-TKI—埃克替尼，主要經(jīng)細(xì)胞色素P450（cytochromeP450，CYP）3A4酶代謝。Chen等通過(guò)建立?？颂婺崤c利福平以及埃克替尼與酮康唑的DDI模型發(fā)現(xiàn)：與 酮康唑合用，?？颂婺岬臐舛?時(shí)間曲線下面積（areaundertheconcentration-timecurve，AUC）增加了3.22倍；而與 利福平合用，埃克替尼的AUC降低至單藥使用的 55% 。然而，Zhou等研究發(fā)現(xiàn)，埃克替尼與利福平以及埃克替尼與酮康唑的DDI可能并不具有顯著臨床意義，?？颂婺岬呐R床推薦劑量不變。

奧希替尼是CYP3A4/5的底物，PillaReddy等[]建立并驗(yàn)證了奧希替尼與利福平、伊曲康唑的DDI模型，Liang等進(jìn)一步將奧希替尼的PBPK模型與其EGFR占有率（EGFRoccupancy，EO）模型結(jié)合建立了PBPK-EO模型。二者均建議奧希替尼與CYP3A4抑制劑氟伏沙明、伊曲康唑或氟康唑聯(lián)用時(shí)不調(diào)整劑量，與CYP3A4強(qiáng)效誘導(dǎo)劑聯(lián)用時(shí)劑量調(diào)整為 160mg ，每日1次（qd）。此外，其還建議腦轉(zhuǎn)移患者奧希替尼的治療劑量為80mg，qd； 160mg ，qd；40mg，每日2次（bid）； 80mg ，bid。

有學(xué)者基于代謝酶機(jī)制建立了吉非替尼、厄洛替尼與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的DDI模型，并建議與達(dá)蘆那韋/利托那韋聯(lián)用時(shí)，厄洛替尼和吉非替尼的劑量分別調(diào)整為25mg ，qd和 125mg ，qd；與依曲韋林聯(lián)用時(shí)，厄洛替尼和吉非替尼的劑量分別調(diào)整為 ，qd和 375mg ，qd；與依非韋侖聯(lián)用時(shí)，即使將厄洛替尼和吉非替尼劑量加倍，二者的AUC仍分別下降了 65% 和 O

2.1.2 與抑酸藥的相互作用

弱堿性藥物的溶解度隨pH升高而降低。當(dāng)弱堿性藥物與質(zhì)子泵抑制劑（protonpumpinhibitor，PPI） 受體拮抗劑（H₂"receptorantagonist，HRA）等抑酸藥聯(lián)用時(shí)，患者胃pH升高，可能導(dǎo)致藥物溶解度降低，在胃中形成沉淀，從而減少藥物吸收，降低藥物療效。因此有必要評(píng)估弱堿性藥物與抑酸藥聯(lián)用時(shí)的DDI。

Hrgovcic等研究了厄洛替尼與PPIHRA的DDI，發(fā)現(xiàn)PPI使厄洛替尼的谷濃度、峰濃度（ 和 均降低約 50% ，且在聯(lián)用的情況下，厄洛替尼第7天的平均谷濃度低于抑制酪氨酸激酶活性所需的聞值；HRA對(duì)厄洛替尼影響較小，無(wú)須調(diào)整厄洛替尼劑量。隨后，Dong等建立的厄洛替尼與奧美拉唑的DDI模型也顯示奧美拉唑能顯著降低厄洛替尼的AUC和 （至少減少 25% ）。Liu等建立了HRA和達(dá)可替尼的DDI模型，發(fā)現(xiàn)聯(lián)用HRA后 24h 內(nèi)達(dá)可替尼的 和 變化可忽略不計(jì)，無(wú)須調(diào)整劑量。由此可見(jiàn)，上述2種弱堿性EGFR-TKI與 聯(lián)用均無(wú)須調(diào)整劑量，而與奧美拉唑聯(lián)用存在陽(yáng)性DDI效應(yīng)。這可能與PPI和 的作用機(jī)制不同有關(guān)：PPI是通過(guò)不可逆地抑制胃黏膜壁細(xì)胞中的 -ATP酶活性來(lái)阻斷胃酸分泌，其抑酸效果強(qiáng)效且持久；而HRA是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制胃黏膜壁細(xì)胞上的 受體來(lái)抑制組胺刺激引起的胃酸分泌，其抑酸作用相對(duì)較弱且持續(xù)時(shí)間較短。因此，患者在使用EGFR-TKI治療期間，如果需要聯(lián)用抑酸藥，建議使用HRA而非PPI，以避免影響藥效。此外，弱堿性藥物與抑酸藥聯(lián)用時(shí)，胃pH的動(dòng)態(tài)變化和胃排空延遲也會(huì)影響藥物的吸收。因此在建立弱堿性EGFR-TKI的PBPK模型時(shí)為提高模型的預(yù)測(cè)精度，也應(yīng)考慮以上因素。

2.1.3 與中西藥的相互作用

中西藥聯(lián)用是國(guó)內(nèi)外臨床治療的重要手段，正確認(rèn)識(shí)中西藥之間的相互作用可有效避免發(fā)生不良反應(yīng)[。圣約翰草可用于緩解腫瘤患者的抑郁和焦慮癥狀，其中的貫葉草素是已知的CYP3A4誘導(dǎo)劑2%。此外，葡萄柚汁中的佛手柑素和姜黃中的姜黃素也是已知的CYP3A4抑制劑[2。PillaReddy等[2模擬了奧希替尼與圣約翰草、葡萄柚汁、姜黃的DDI，發(fā)現(xiàn)葡萄柚汁和姜黃對(duì)奧希替尼暴露影響不顯著（ lt;1.50 倍），但圣約翰草可能對(duì)奧希替尼有中度到強(qiáng)度的誘導(dǎo)效應(yīng)，誘導(dǎo)作用強(qiáng)度取決于給藥劑量，例如與 14mg 圣約翰草聯(lián)用時(shí)，奧希替尼的AUC較單藥使用時(shí)下降 38% 。EGFR-TKI的DDI模型研究?jī)?nèi)容及結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2PBPK模型應(yīng)用于藥物基因組學(xué)

藥物代謝酶的基因多態(tài)性會(huì)導(dǎo)致同一藥物在不同個(gè)體間的療效和安全性不同。吉非替尼主要經(jīng)肝臟CYP2D6和CYP3A4酶代謝。根據(jù)CYP2D6的高度基因多態(tài)性，可將人群分為4種表型：超快代謝者、正常代謝者、中間代謝者和慢代謝者。Chen等[3建立了吉非替尼的PBPK模型，用以評(píng)估口服給藥后吉非替尼在CYP2D6超快代謝者和正常代謝者體內(nèi)的全身暴露量，模型預(yù)測(cè)結(jié)果顯示，CYP2D6超快代謝者的吉非替尼AUC比正常代謝者降低 39% 。此研究結(jié)果為基于代謝表型調(diào)整吉非替尼劑量提供了科學(xué)依據(jù)，推動(dòng)了吉非替尼的個(gè)體化用藥。

2.3PBPK模型用于指導(dǎo)特殊人群用藥

對(duì)于特殊人群（如肝腎功能不全患者、兒童患者），由于其器官功能的變化，患者體內(nèi)的藥物代謝和排泄速率可能受到影響，從而導(dǎo)致藥物療效和安全性發(fā)生變化。Cheong等利用PBPK模型研究了厄洛替尼作為促變藥在癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞中對(duì)利伐沙班的影響，還預(yù)測(cè)了這2種藥物在不同程度腎損傷患者中的暴露量，結(jié)果顯示，利伐沙班 20mg 與厄洛替尼聯(lián)用時(shí)，輕度和中度腎損傷患者利伐沙班的AUC分別增加了1.84倍和2.08倍，出血率分別上升至 6.81% 和 6.02% ；將利伐沙班劑量減至 15mg （用于腎功能正常患者）和 10mg （用于輕度腎損傷患者）可將嚴(yán)重出血率降至 4.5% 以下，同時(shí)其AUC變化也在預(yù)定劑量-暴露范圍內(nèi)。

2.4PBPK-藥效學(xué)模型用于評(píng)價(jià)藥物的療效和安全性

藥效學(xué)（pharmacodynamic，PD）描述并量化人體在生理、生化及分子水平對(duì)藥物的應(yīng)答，闡明藥物與靶點(diǎn)的相互作用機(jī)制，并建立藥物劑量與效應(yīng)強(qiáng)度之間的量效關(guān)系。PBPK-PD模型可以反映不同組織和器官中的藥物暴露-效應(yīng)關(guān)系，降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，提高療效。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種異質(zhì)性極強(qiáng)且侵襲性高的腦腫瘤，其生物異質(zhì)性可能會(huì)影響藥物的活性及PK過(guò)程。Sharma等建立了吉非替尼的小鼠PBPK模型，并將未經(jīng)治療的腫瘤磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（phosphory-lated extracellular signal-regulated kinase，pERK）值作為基線值，pERK抑制率作為PD指標(biāo)，采用抑制性最大效應(yīng)模型建立腫瘤內(nèi)吉非替尼濃度與PD模型之間的量效關(guān)系。該P(yáng)BPK-PD模型可以闡述吉非替尼在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中藥效的變化，解釋腫瘤異質(zhì)性對(duì)藥物療效的影響，并發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤瘤內(nèi)PK變異的主要因素。

由于遺傳多態(tài)性，同一藥物在不同種族人群中的療效和毒副作用表現(xiàn)可能不同。為預(yù)測(cè)不同種族人群中血漿谷濃度和肺部EGFR突變陽(yáng)性 ）的抑制率，優(yōu)化奧希替尼給藥方案，Liang等建立了奧希替尼在不同人種（白種人、中國(guó)人及日本人）體內(nèi)的PBPK模型，分別模擬健康人和NSCLC患者的藥物暴露情況。該研究采用 gt;80% 肺部EGFRm抑制作為PD閾值，結(jié)果顯示，3個(gè)種族人群的血漿谷濃度和肺部EGFRm抑制率的時(shí)間進(jìn)程相似，其中白種人奧希替尼的暴露量更高。奧希替尼在 80mg ，qd和 160mg ，qd的給藥方案下，3個(gè)種族人群的肺部 抑制率均超過(guò) 80% ，二者療效差異不大；但 160mg ，qd方案可能導(dǎo)致更多的不良事件發(fā)生。基于此，筆者推薦 80mg ，qd作為患者的治療方案。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)CYP3A4變異、血漿游離藥物分?jǐn)?shù)（fraction of unbound drug in plasma， 和白蛋白水平會(huì)顯著影響奧希替尼的PK和PD結(jié)果。模型的敏感性分析進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)， 和白蛋白水平是最敏感的參數(shù)。該模型未納入奧希替尼活性代謝物AZD9291和AZ5104，這可能導(dǎo)致對(duì)潛在 抑制效應(yīng)的表征不夠全面，影響模型的準(zhǔn)確性。

Darre等為比較吉非替尼、奧希替尼治療EGFR突變肺腺癌的療效，建立了這2種藥物在小鼠和人中的PBPK模型，用于模擬藥物口服后在原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶的分布，并將模型與EGFR突變肺腺癌的疾病模型結(jié)合，預(yù)測(cè)藥物治療下腫瘤的進(jìn)展情況。模型預(yù)測(cè)結(jié)果顯示，以疾病進(jìn)展時(shí)間作為療效指標(biāo)，奧希替尼的療效（20個(gè)月）優(yōu)于吉非替尼（11個(gè)月）。

2.5 其他應(yīng)用

厄洛替尼等難溶弱堿性藥物在胃中可以完全電離，但在pH較高的腸道中只能部分電離，可能形成沉淀。Jakubiak等2將體外實(shí)驗(yàn)與建模方法結(jié)合建立了厄洛替尼的PBPK模型，用于說(shuō)明當(dāng)藥物同時(shí)發(fā)生沉淀和溶解時(shí)藥物濃度的變化情況。模型預(yù)測(cè)結(jié)果顯示，在臨床劑量下，厄洛替尼會(huì)在腸道內(nèi)形成沉淀；雖然增加藥物劑量可提升藥物總吸收量，但沉淀的比例也同時(shí)增加，最終導(dǎo)致吸收率下降。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)當(dāng)腸道溶液減少時(shí)，厄洛替尼的吸收分?jǐn)?shù)進(jìn)一步降低，沉淀的比例也隨之增加。

有研究指出，PBPK模型在動(dòng)物模型外推預(yù)測(cè)人體PK方面優(yōu)于異速生長(zhǎng)模型。Bi等建立了吉非替尼小鼠的全身PBPK模型，并外推至人體，成功建立吉非替尼健康人和腫瘤患者的PBPK模型以預(yù)測(cè)吉非替尼在人體中的PK過(guò)程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吉非替尼在高灌注器官（肺、肝、腎）中分布廣泛，在皮膚和脂肪中分布較少。

PET/CT成像技術(shù)可用于確定NSCLC中EGFR過(guò)表達(dá)和突變情況。有研究顯示， -厄洛替尼、 -阿法替尼和 -奧希替尼的圖像質(zhì)量（腫瘤與肺組織的對(duì)比度）存在顯著差異[31-33]。Bartelink等[34]建立了這3種藥物的PBPK模型，以預(yù)測(cè)藥物全身分布情況以及3種示蹤劑的圖像質(zhì)量。結(jié)果顯示，奧希替尼和阿法替尼全身分布較廣泛，而厄洛替尼在血藥濃度高時(shí)全身分布較少；不同組織中示蹤劑穿透性差異可能與藥物理化性質(zhì)（如脂溶性、堿性）有關(guān)。例如，脂溶性影響蛋白結(jié)合以及細(xì)胞膜中性脂質(zhì)和磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)，藥物酸堿性影響質(zhì)子化程度，進(jìn)而影響藥物在體內(nèi)的滲透和分布。

治療藥物監(jiān)測(cè)是個(gè)體化藥物治療的有效方法，但價(jià)格昂貴。因此Gruber等構(gòu)建了厄洛替尼的PBPK模型以評(píng)估血藥濃度的變化并探討血藥濃度影響因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)餐后狀態(tài)使厄洛替尼的 增加 12% ；當(dāng)體重從 60kg 減少至 45kg 時(shí)，厄洛替尼的 升高 16% ，表觀分布容積降低 25% ；當(dāng)體重從 60kg 增加至 85kg 時(shí)，厄洛替尼的 降低 20% ，表觀分布容積升高 42% ；與抑酸藥合用時(shí)，厄洛替尼的 和 分別下降 39% 和49% ；高肝清除率患者使用厄洛替尼后 和 均下降，低肝清除率患者則均上升；若將厄洛替尼的 值從 4.6% 增加至 10% ，那么由于DDI及未結(jié)合藥物比例增加，藥物在脂肪和肝組織分布更多，厄洛替尼的 和 分別下降 33% 和 49%。

3結(jié)語(yǔ)與展望

PBPK模型在EGFR-TKI中應(yīng)用廣泛，包括可預(yù)測(cè)代謝酶誘導(dǎo)劑和抑制劑對(duì)EGFR-TKI的DDI；可闡明抑酸藥通過(guò)改變胃pH降低弱堿性EGFR-TKI吸收的機(jī)制，并建議弱堿性EGFR-TKI與抑酸藥合用時(shí)選擇HRA；可結(jié)合藥物基因組學(xué)調(diào)整不同代謝表型患者的EGFR-TKI給藥劑量；可預(yù)測(cè)EGFR-TKI在特殊人群中的PK過(guò)程并制定給藥方案；可與PD模型結(jié)合探討藥物暴露-效應(yīng)關(guān)系；還可從動(dòng)物PBPK模型外推至人體以預(yù)測(cè)人體PK等，為EGFR-TKI的精準(zhǔn)用藥提供合理依據(jù)。但目前其應(yīng)用仍存在一些不足，包括：（1）截至2024年6月30日，PBPK模型在EGFR-TKI中的應(yīng)用主要集中于DDI研究，針對(duì)特殊人群僅有一項(xiàng)腎損傷患者的研究，兒童、妊娠婦女以及肝損傷患者的PBPK研究極度乏。這可能是因?yàn)樘厥馊巳荷斫Y(jié)構(gòu)復(fù)雜，生理參數(shù)數(shù)據(jù)相對(duì)較少且難獲取，模型建立需從健康人群外推至目標(biāo)特殊人群，建模難度較大。（2）模型研究主要集中在第一、二代藥物，而對(duì)目前熱門(mén)的第三代藥物，僅奧希替尼建立了相應(yīng)的模型，正在研究中的第四代藥物尚未開(kāi)展PBPK模型研究，這可能與第三、四代藥物公開(kāi)數(shù)據(jù)有限、缺乏可驗(yàn)證的PK數(shù)據(jù)有關(guān)。

抗腫瘤藥物的特殊人群臨床試驗(yàn)由于倫理限制、受試者招募難度大且健康狀況復(fù)雜，進(jìn)展困難且緩慢。當(dāng)前主流的建模軟件可基于健康人群修改某些特定生理參數(shù)如組織血流量、肝臟體積、腎小球?yàn)V過(guò)率等，形成虛擬目標(biāo)特殊人群，甚至已內(nèi)置整套特殊人群的生理參數(shù)，例如GastroPlus內(nèi)置了兒童、肝腎損傷人群，PK-Sim內(nèi)置了不同程度的腎損傷人群，Simcyp內(nèi)置了腫瘤人群，這為預(yù)測(cè)特殊人群的PK過(guò)程并進(jìn)行劑量推薦節(jié)約了大量時(shí)間和成本。PBPK模型還可推薦正在研究中的第四代藥物的人體首次試驗(yàn)劑量，推動(dòng)新藥研發(fā)進(jìn)展。但PBPK模型亦存在一些局限性：首先，模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性與參數(shù)的完整度和準(zhǔn)確度密切相關(guān)，然而對(duì)于特殊人群患者，某些生理和病理參數(shù)難以準(zhǔn)確獲取。其次，建模軟件內(nèi)置的參數(shù)大多為群體均值，如果個(gè)體間變異性較大，可能會(huì)導(dǎo)致模型對(duì)個(gè)體PK過(guò)程預(yù)測(cè)不準(zhǔn)確。

綜上所述，盡管PBPK模型在EGFR-TKI的應(yīng)用中有不足，但總體來(lái)說(shuō)應(yīng)用廣泛且進(jìn)展較快，期待未來(lái)有更多可用的PBPK模型用于指導(dǎo)EGFR-TKI的新藥研發(fā)并促進(jìn)EGFR-TKI在臨床中的合理用藥，實(shí)現(xiàn)EGFR-TKI的精準(zhǔn)用藥。

參考文獻(xiàn)

[1] FAVORITO V，RICCIOTTI I，DE GIGLIO A，et al. Nonsmall cell lung cancer： an update on emerging EGFRtargeted therapies[J]. Expert Opin Emerg Drugs，2024，29 （2）：139-154.

[2] JOHNSON M，GARASSINO M C，MOK T，et al. Treatment strategies and outcomes for patients with EGFRmutant non-small cell lung cancer resistant to EGFR tyrosine kinase inhibitors： focus on novel therapies[J]. Lung Cancer，2022，170：41-51.

[3]KRSTEVSKAA，DURIS J，IBRIC S，et al. In-depth analysis of physiologically based pharmacokinetic（PBPK）modeling utilization in different application fields using text mining tools[J].Pharmaceutics，2022，15（1）：107.

[4] ZHUANG X M，LU C. PBPK modeling and simulation in drug research and development[J]. Acta Pharm Sin B， 2016，6（5） ：430-440.

[5] 孫琦，李曉冰，何曉靜，等.生理藥動(dòng)學(xué)模型的研究與應(yīng) 用進(jìn)展[J].藥物流行病學(xué)雜志，2020，29（4）：280-284. AARONS L. Combining the ‘bottom up' and ‘top down' approaches in pharmacokinetic modelling： fitting PBPK models to observed clinical data[J]. Br J Clin Pharmacol， 2015，79（1）：48-55.

［7］王樂(lè)，夏彬彬，陳世財(cái).生理藥代動(dòng)力學(xué)模型在臨床合理 用藥中的應(yīng)用[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2023，39（1）： 127-130.

[8］鄭亮，曾金，劉鑫，等.藥動(dòng)學(xué)研究常用軟件介紹[].中國(guó) 醫(yī)院藥學(xué)雜志，2020，40（23）：2484-2489.

[9]BACKMAN P，ARORA S，COUET W，et al. Advances in experimental and mechanistic computational models to understand pulmonary exposure to inhaled drugs[J]. Eur J Pharm Sci，2018，113：41-52.

[10] CHEN J，LIU D Y， ZHENG X，et al. Relative contributions of the major human CYP450 to the metabolism of icotinib and its implication in prediction of drug-drug interaction between icotinib and CYP3A4 inhibitors/inducers using physiologically based pharmacokinetic modeling [J].Expert Opin Drug Metab Toxicol，2015，11（6）： 857-868.

[11]ZHOU L，HE J， XIONG W，et al. Phase I trial of icotinib combined with whole-brain radiation therapy for EGFR-mutated non-small cell lung cancer patients with brain metastases[J]. Int J Radiat Oncol，2014，90（5） ： S38- S39.

[12]PILLA REDDY V， WALKER M，SHARMA P，et al. Development， verification， and prediction of osimertinib drug-drug interactions using PBPK modeling approach to inform drug label[J]. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol，2018，7（5）：321-330.

[13]LIANG F，ZHANG Y M，XUE Q，et al. Integrated PBPKEO modeling of osimertinib to predict plasma concentrations and intracranial EGFR engagement in patients with brain metastases[J].Sci Rep，2024，14：12736.

[14]MOLTO J， RAJOLI R，BACK D，et al. Use of a physiologically based pharmacokinetic model to simulate drugdrug interactions between antineoplastic and antiretroviral drugs[J].JAntimicrob Chemother，2017，72（3）：805-811.

[15] HRGOVCIC A S，GRUBER A，DITTRICH C，et al. P168 Multiple dose pharmacokinetics of erlotinib when combined with gastric acid reducing agents ： a comparison with a physiologically based pharmacokinetic model[J]. Ann Oncol，2018，29 ：v47.

[16] DONG Z Q，LI J，WU F，et al. Application of physiologicaly-based pharmacokinetic modeling to predict gastric pH-dependent drug-drug interactions for weak base drugs[J]. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol， 2020，9（8）：456-465.

[17] LIU J，LIN S，HUYNH A，et al. Effects of H-receptor antagonists on the exposure of dacomitinib[J]. Pharmaceutics，2024，16（1）：118.

[18] DELIWALA S S，HAMID K，GOYAL H，et al.Proton pump inhibitors versus histamine-2-receptor antagonists for stress ulcer prophylaxis in critically ill patients ：a metaanalysis and trial sequential analysis[J]. J Clin Gastroenterol，2022，56（3）：204-217.

[19]張露丹，左旭銳，劉凡琪，等.應(yīng)用定量藥理學(xué)模型開(kāi)展 中西藥相互作用的研究進(jìn)展[J].中草藥，2024，55（6）： 1799-1805.

[20] EL BIALI M， WOLFL-DUCHEK M， JACKWERTH M， et al. St. John's wort extract with a high hyperforin content does not induce P-glycoprotein activity at the human blood-brain barrier[J].Clin Transl Sci， 2024，17（5）： e13804.

[21] MASHAYEKHI-SARDOO H，MASHAYEKHI-SARDOO A， ROUFOGALIS B D， et al. Impact of curcumin on microsomal enzyme activities： drug interaction and chemopreventive studies[J]. Curr Med Chem，2021，28 （34）：7122-7140.

[22] PILLA REDDY V，JO H，NEUHOFF S. Food constituentand herb-drug interactions in oncology：influence of quantitative modelling on drug labelling[J]. Br J Clin Pharmacol，2021，87（10） ：3988-4000.

[23] CHEN Y X，ZHOU D S， TANG W F，et al. Physiologically based pharmacokinetic modeling to evaluate the systemic exposure of gefitinib in CYP2D6 ultrarapid metabolizers and extensive metabolizers[J]. J Clin Pharmacol， 2018，58（4）：485-493.

[24]CHEONG E J Y，NG D Z W，CHIN S Y，et al. Application of a physiologically based pharmacokinetic model of rivaroxaban to prospective simulations of drug-drugdisease interactions with protein kinase inhibitors in cancer-associated venous thromboembolism[J]. Br J Clin Pharmacol，2022，88（5）：2267-2283.

[25] SHARMA J，LV H，GALLO J M. Intratumoral modeling of gefitinib pharmacokinetics and pharmacodynamics in an orthotopic mouse model of glioblastoma[J]. Cancer Res，2013，73（16）：5242-5252.

[26]LIANG F，ZHANG Y M， XUE Q，et al. Exploring interethnic and inter-patient variability and optimal dosing of osimertinib： aphysiologically based pharmacokinetic moaeling approacn[J]. rront Pharmacol， zUz4， 15： 1363259.

[27] DARRE H，MASSON P， NATIVEL A，et al. Comparing the efficacy of two generations of EGFR-TKIs： an integrated drug-disease mechanistic model approach in EGFRmutated lung adenocarcinoma[J]. Biomedicines，2024，12 （3）：704.

[28]JAKUBIAK P，WAGNER B，GRIMM H P，et al. Development of a unified dissolution and precipitation model and its use for the prediction of oral drug absorption[J]. Mol Pharm，2016，13（2）：586-598.

[29]NARITOMI Y，SANOH S， OHTA S. Utility of chimeric mice with humanized liver for predicting human pharmacokinetics in drug discovery： comparison with in vitro-in vivo extrapolation and allometric scaling[J]. Biol Pharm Bull，2019，42（3）：327-336.

[30] BI Y W， DENG J X，MURRY D J， et al. A whole-body physiologically based pharmacokinetic model of gefitinib in mice and scale-up to humans[J]. AAPS J，2016，18（1）： 228-238.

[31] VAN DE STADT EA，YAQUB M，LAMMERTSMAAA， et al. Identifying advanced stage NSCLC patients who benefit from afatinib therapy using -afatinib PET/CT imaging[J]. Lung Cancer，2021，155：156-162.

[32] BAHCE I， YAQUB M， SMIT E F，et al. Personalizing NSCLC therapy by characterizing tumors using TKI-PET and immuno-PET[J]. Lung Cancer，2017，107：1-13.

[33]YAQUB M，BAHCE I， VOORHOEVE C，et al. Quantitative and simplified analysis of -erlotinib studies[J].J Nucl Med，2016，57（6）：861-866.

[34] BARTELINK I H，VAN DE STADT E A，LEEUWERIK A F，et al. Physiologically based pharmacokinetic（PBPK） modeling to predict PET image quality of three generations EGFR TKI in advanced-stage NSCLC patients[J]. Pharmaceuticals（Basel），2022，15（7）：796.

[35] GRUBER A，CZEJKA M，BUCHNER P，et al. Monitoring of erlotinib in pancreatic cancer patients during longtime administration and comparison to a physiologically based pharmacokinetic model[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2018，81（4）：763-771.

（收稿日期：2024-10-28修回日期：2025-03-28）