克拉霉素潛在不良藥物相互作用分析及精細化前置審方規則建立

中圖分類號R969.2 文獻標志碼A 文章編號 1001-0408（2025）08-0986-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.08.17

Analysis clarithromycin potential adverse drug interactions and establishment refined prescription pre-reviewrules

WANG Long'，ZHANG ， ZHU Lingna'， ZHANG Guanjun'，CHENG Jun'（1. Pharmacy， the ， Anhui 233099， China； 2. Pharmacy， the Second ，China）

ABSTRACTOBJECTIVEToanalyzethepotentialadverse druginteractions（pADIs） clarithromycinand establish refined prescriptionpre-reviewrules.METHODSOutpatient prescriptionsclarithromycinincombinationwithotherdrugswerecolleced fromJanuary1，024toJune302024throughhospitalinfomationsystemthepADswere identifiedandtheirrisksevertiesweregradedaccording toLexicompandMicromedexdatabases.Then，refinedprescriptionprereviw rulesforclarthromycinpADIs-relateddrugs wereestablishedaccrding totheidentificationandrisklevelresults. RESULTS Among 3046clarithromycincombineddrug prescriptions，946cases pADIsoccured in 812 prescriptions.There were6，415and525casesclasifiedas“contraindicated\"，“major\"and“moderate\"”，respectively.Thecombinationdrugs with “contraindicated\"levels weretamsulosin，rupatadine，domperidoneandticagrelor，whilethose with“major\"levels were mainly theophylline，dexamethasoneandamlodipine.Accordingly，26refinedrules wereestablished，including4items“warning information→prescriptioninterception\"，1litems“waming information→prescriptiondoublesignature\"and1litems “atention information→prescriptionapproval\".CONCLUSIONS There are“contraindicated\"and“major\"risks asociated with clarithromycinanditscombinatindrugsinthehospitalandrefinedpresciptionpre-reviewrulesforclarithromycincombineddrug prescription have been established successfully.

EYWORDS clarithromycin； potential adverse drug interactions； prescription pre-reviev

克拉霉素是一種半合成14元環的紅霉素衍生物，屬于第二代大環內酯類抗菌藥物，具有半衰期長、對酸穩定、生物利用度高和患者耐受性好等特點；該藥對革蘭氏陽性菌、厭氧菌、支原體及衣原體等均有抗菌活性，已廣泛用于治療支氣管炎、肺炎、百日咳、咽炎、鼻竇炎、毛囊炎和幽門螺桿菌感染等疾病-2]。大環內酯類抗菌藥物為代謝酶細胞色素P450（cytochromeP450，CYP）3A4和轉運體P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的底物及抑制劑，其中以克拉霉素對CYP3A4的抑制作用最強，與其他藥物發生潛在不良藥物相互作用（potentialadversedruginteractions，pADIs）的風險最高3。本課題組前期研究發現，蚌埠市第三人民醫院（以下簡稱“我院”）門診處方中，克拉霉素與磺酰脲類降糖藥、鈣拮抗劑等藥物聯用存在pADIs，如導致患者低血糖、血壓降低和急性腎衰竭等，因此需要加強監測及干預[4-5]。近年來，我國各級衛生健康委要求醫療機構積極推進處方前置審核工作的信息化建設，例如有學者開展了基于循證醫學證據的處方審核，提高了信息化審方的同質性和規范性。因此，本研究調查了我院門診開具的克拉霉素聯合用藥處方，依據循證醫學證據對處方中存在pADIs的藥物進行鑒別及分級（發現聯合用藥處方存在的問題），通過合理用藥管理系統建立聯合用藥處方的精細化前置審方規則（解決問題），旨在為保障患者用藥安全提供參考。

1資料與方法

1.1 數據來源

利用醫院信息系統收集2024年1月1日至6月30日我院門診開具的克拉霉素（克拉霉素緩釋片，規格 0.5g ，海南普利制藥股份有限公司，國藥準字H20051296）聯合用藥處方。同一例患者如果同日開具處方數≥2 張，則合并為1張處方；處方中的所有藥物均納人篩查范圍。提取信息包括患者的基本特征、pADIs處方數、pADIs發生頻次和相關藥物等信息。

1.2基于循證醫學證據的pADIs鑒別及分級

以克拉霉素的國內外藥品說明書為基礎，結合Lexi-comp和Micromedex循證醫學數據庫中的藥物相互作用信息[Lexicomp數據庫將藥物相互作用分為X級（避免合用）D級（需調整治療方案）C級（需加強監測）B級（可能存在相互作用，不需調整治療）和A級（無已知的藥物相互作用），Micromedex數據庫將藥物相互作用分為禁忌（contraindicated）嚴重（major）、中等（moderate）、輕微（minor）和未知（unknown）]，對克拉霉素聯合用藥處方中的所有藥物進行篩查、比對后，鑒別出引起pADIs的藥物。如果Lexicomp和Micromedex數據庫對某種藥物組合的pADIs評價不一致，則通過查閱Medscape數據庫及相關研究，并經本研究團隊[包括2名主任藥師、2名副主任（中）藥師、2名副主任醫師和3名主管（中）藥師]討論后進行判斷。依據上述數據庫信息及相關文獻[4-5]對克拉霉素pADIs的風險等級進行分級。克拉霉素pADIs分級標準見表1。

1.3精細化前置審方規則的建立方法

根據“1.2\"項下方法得到引起克拉霉素pADIs的藥物，并以此為中英文檢索詞，檢索中華醫學期刊、中國知網、萬方醫學、Embase、PubMed和Uptodate數據庫，文獻類型為動物實驗、藥物代謝動力學研究、系統評價和/或Meta分析，檢索時限為建庫至2024年6月30日。根據檢索到的文獻梳理相關藥物組合發生pADIs的可能機制與潛在風險，并以此編寫觸發精細化前置審方規則的彈框提醒—“警示信息”和“注意信息”。然后，利用合理用藥管理系統的自定義規則程序設置針對不同pADIs風險等級的審方路徑：“禁忌”為“警示信息 arrow 處方攔截”，“嚴重”為“警示信息 arrow 處方雙簽確認”，“中度”為“注意信息 arrow 處方通過”。

2 結果

2.1 處方基本特征

2024年1月1日至6月30日我院門診共開具克拉霉素聯合用藥處方3046張，其中812張處方存在pADIs（ 26.7% ）。存在pADIs的處方中，男性409例（ 50.4% ，女性403例（ 49.6% ；年齡以 21～40 歲為主（ 38.2% ；聯用藥品數量以 1～4 種最常見（ 74.5% ）；主要診斷包括下呼吸道感染、皮膚及軟組織感染、上呼吸道感染等。結果見表2。

2.2 PADIs相關藥物及分級

存在pADIs的812張處方共發生946例次pADIs，發生1、2、3、4例次的處方數分別為698、97、14、3張。按表1中的標準分級為“禁忌”的有6例次，包括聯用坦索羅辛、盧帕他定、多潘立酮和替格瑞洛；“嚴重”的有415例次，包括聯用茶堿、地塞米松和氨茶堿等；“中度”的有525例次，包括聯用異維A酸、曲安奈德（局部用）和潑尼松等。結果見表3。

2.3克拉霉素pADIs的可能機制和潛在風險

克拉霉素pADIs的可能機制主要涉及CYP3A4代謝酶抑制、P-gp或溶質載體有機陰離子轉運蛋白家族成員1B1 （solute carrier organic anion transporter familymember1B1，SLCO1B1）轉運體抑制以及QT間期延長或降糖效應疊加等；潛在風險主要為增加藥物相關不良事件的發生風險。

2.4克拉霉素pADIs的精細化前置審方規則建立

共設置精細化前置審方規則26項，包括“警示信息 arrow 處方攔截”4項（聯用“禁忌”藥物）、“警示信息 arrow 處方雙簽確認”11項（聯用“嚴重”藥物）和“注意信息 arrow 處方通過”11項（聯用\"中度\"藥物），具體見表4。當醫師開具了存在克拉霉素pADIs且觸發了精細化前置審方規則的聯合用藥處方時，合理用藥管理系統會以電腦桌面彈框的方式發送“警示信息”“注意信息”；對于觸發“處方攔截”規則的處方，系統將自動退回，醫師必須重新開具處方；對于觸發“處方雙簽確認”規則的處方，由系統或審方藥師退回，醫師可視情況修改處方內容或再次簽字確認后再執行。

3 討論

3.1基于循證醫學證據的精細化前置審方實踐

處方前置審核是藥學服務的重要組成部分，是保障患者用藥安全、防范用藥錯誤的重要環節。國家衛生健康委發布的《關于印發醫療機構處方審核規范的通知》要求，所有處方均應經審核通過后方可進人劃價收費和調配環節。各地多家醫院啟用了合理用藥管理系統，但同時也發現商業軟件的信息化審方存在較多問題，如基礎知識庫過于寬泛、藥品規則庫欠完善（僅納入說明書內容）等，難以做到循證更新、個體審查，因此針對審方規則的精細化管理是藥學實踐發展的必然趨勢。國內有學者利用循證醫學證據精細化設置審方規則，在促進合理用藥方面取得了一定成效。如，邢曉敏等分析醫療機構麻醉科的住院醫囑，對不合理用藥問題進行分類統計與循證查詢，對審核規則進行精細化設置，使得系統攔截率和醫師修改率均顯著提高，藥師審核率和麻醉科次均藥費均顯著下降；劉晨偉等基于藥品說明書、房顫診療指南、臨床路徑和專業文獻等證據，從適應證、用法用量、特殊人群和相互作用等方面制定了華法林處方審核細則，提高了華法林處方審核的權威性及規范性。克拉霉素作為一種CYP3A4強效抑制劑，易與其他藥物發生pADIs，本研究依據循證醫學證據對其pADIs進行鑒別及分級，建立精細化前置審方規則，旨在干預存在安全隱患的聯合用藥行為。

3.2克拉霉素pADIs的相關藥物分析

坦索羅辛、盧帕他定、多潘立酮和替格瑞洛均為CYP3A4底物，聯用CYP3A4強效抑制劑可導致其暴露量[藥時曲線下面積（area under the plasma concentration-timecurve，AUC）和/或血藥峰濃度（ ]顯著增加，發生pADIs風險也大大升高8-10。在Lexicomp數據庫中，克拉霉素聯用上述4種藥物的相互作用風險均為X級，其機制除涉及4種藥物的藥物代謝動力學外，克拉霉素聯用多潘立酮還存在QT間期延長疊加效應。一項隨機對照、雙盲交叉的臨床研究結果顯示，相較于安慰劑聯合多潘立酮，CYP3A4強效抑制劑聯合多潘立酮可使患者的AUC顯著升高，且可致患者QT間期顯著延長，延長時間與多潘立酮血藥濃度呈正相關\"]。此外，在pADIs風險等級為“嚴重”的聯合用藥中，羅紅霉素、紅霉素、阿奇霉素、伊曲康唑、依巴斯汀、莫西沙星、異丙嗪和米非司酮均可因克拉霉素抑制CYP3A4和/或QT間期延長疊加而增加心律失常相關不良事件的發生風險-4。另有研究提示，除聯用代謝酶抑制劑或QT間期延長藥物外，患者發生心律失常相關不良事件的風險因素還包括女性、高齡、低鉀/鎂血癥、心動過緩和缺血性心臟疾病等，醫師在開具相關處方時應予以注意，對于高風險人群的聯合用藥應加強心電圖監測[]

糖皮質激素類藥物聯用克拉霉素的pADIs的風險等級包括“嚴重”（地塞米松、吸入用布地奈德和甲潑尼龍）170例次和“中度”曲安奈德（局部用）潑尼松和莫米松（局部用）]210例次。湯智慧等[通過文獻回顧發現，不僅要重視靜脈或口服使用糖皮質激素類藥物（如地塞米松、潑尼松）與CYP3A4強效抑制劑（如克拉霉素、伊曲康唑）的聯用風險，還應警惕吸入用或鼻內用糖皮質激素類藥物（如布地奈德、曲安奈德）因pADIs而導致相關不良事件的發生。De等報道了1例女性囊性纖維化患者應用克拉霉素聯合吸入用布地奈德后，出現滿月臉、體重增加和血壓上升等癥狀；皮質醇檢查提示其為CYP3A4抑制劑聯用糖皮質激素所致的醫源性庫欣綜合征，患者停用激素后晨間皮質醇水平得到提升。

如因患者病情需要，醫師確需聯用兩類藥物時，可考慮選用不經過肝臟代謝的糖皮質激素類藥物或使用最低的有效劑量，必要時監測患者皮質醇水平（尤其在聯用的啟動/停止時）[18]

克拉霉素pADIs“嚴重\"等級的聯用中，茶堿類藥物也較為多見，共發生170例次。Nakamura等9報道了1例應用茶堿（ 800 mg/d） 的男性肺氣腫患者，因感染使用克拉霉素治療（聯用前后茶堿的血藥濃度分別為11.8、24.0μg/mL ），用藥后患者出現興奮、失眠和心跳加速等癥狀，降低茶堿劑量（ 300mg/d） 、停用抗菌藥物后茶堿血藥濃度為 6.5μg/mL ，提示克拉霉素對茶堿代謝酶（CYP1A2、CYP3A4）的抑制作用導致其清除率降低，增加了茶堿毒性效應。美國FDA最近批準的克拉霉素藥品說明書也提示，茶堿（6.5或 12mg/kg 與克拉霉素（250或 500mg ，bid）聯用時，茶堿的AUC、血藥谷濃度（ 和 均升高約 20% ，并強調二者謹慎聯用，對于接受高劑量茶堿治療或基線濃度在較高治療范圍內的患者，應考慮及時監測血清茶堿血藥濃度。鑒于茶堿類藥物治療安全范圍較窄，與克拉霉素聯用可能導致患者茶堿中毒，應予以避免聯用；若必須聯用，需關注患者是否出現惡心、嘔吐、心悸和癲癇發作等癥狀，以及將茶堿血藥濃度控制在 15～20μg/mL 以下。

一項基于加拿大安大略省人群的回顧性隊列研究表明，相較于鈣通道阻滯劑聯用阿奇霉素（ ，鈣通道阻滯劑聯用克拉霉素（ 導致患者因低血壓而住院（ 0.12% VS. 0.07% ）及因急性腎損傷（ 0.44% vs. 0.22% ）而住院的風險更高[2]。另一項基于 ？65 歲人群的隊列研究表明，相較于他汀類藥物聯用阿奇霉素，他汀類藥物聯用克拉霉素或紅霉素導致患者因橫紋肌溶解而住院及發生急性腎損傷的風險更高。因此，使用鈣通道阻滯劑或他汀類藥物的慢性病患者在需要聯用大環內酯類抗菌藥物時，阿奇霉素（相較于克拉霉素）可能是優化選擇。此外，克拉霉素還與抗痤瘡藥異維A酸、降血糖藥物和雌/孕激素類藥物等存在“中度”風險的pADIs-14.22]，合理用藥管理系統也將依據本研究建立的審方規則給予“注意信息 arrow 處方通過”路徑管理，以期引起醫師重視，叮囑患者在聯合用藥期間注意相關不良癥狀的自我監測。

4結語

本研究基于循證醫學證據對我院克拉霉素pADIs進行鑒別、分級，成功建立了克拉霉素pADIs的精細化前置審方規則，通過實時干預醫師開具的存在安全風險的聯合用藥處方，可為醫療機構開展信息化的循證藥學實踐提供參考。然而，考慮到處方存在pADIs不完全等同于不合理用藥，故本研究未對審方規則建立前后進行比較，具有一定局限性；而且與克拉霉素聯用存在pADIs的藥物數量龐雜，藥學實踐中還需注意對新聯用藥物組合的梳理及循證醫學證據的更新，以保證審方規則的全面性和時效性。

參考文獻

[1]FDA.BIAXINFilmtab（clarithromycin）tablets，for oral use[EB/OL].（2019-09-18） [2024-07-10].https：//www. accessdata. fda. gov/drugsatfda_docs/label/2019/050662s061. 050698s041.050775s0291bl.pdf.

[2] ？ 邱博，楊浩天，宋浩靜，等.醫院衛生技術評估在大環內 酯類抗菌藥物選評價中的應用[J]中國現代應用藥 學，2021，38（10）：1228-1236.

[3] 呂秋菊，蒲強紅.大環內酯類抗菌藥物介導的藥物相互 作用臨床試驗文獻評估[J].中國藥房，2017，28（5）： 715-720.

[4] 汪龍，程軍，朱玲娜.克拉霉素與鈣拮抗劑聯用處方的代 謝性藥物相互作用分析[J]中南藥學，2022，20（3）： 685-688.

[5] 程軍，汪龍，張冠軍，等.磺脲類降糖藥與抗菌藥物潛在 不良藥物相互作用的處方分析[J].醫藥導報，2022，41 （5）：708-712.

[6] 劉晨偉，張抗懷，謝姣，等.非瓣膜性房顫華法林抗凝治 療處方審核細則的制定與應用[J].中國醫院藥學雜志， 2023，43（10）：1143-1149.

[7] 邢曉敏，李祥鵬，王心怡，等.基于循證證據的麻醉科處 方前置審核規則精細化設置及效果評價[J].中國藥房， 2024，35（14）：1690-1695.

[8] PARRAMON-TEIXIDO C J， PAU-PARRA A，BURGOS J，et al. Voriconazole and tamsulosin： a clinically relevant drug-drug interaction[J]. Enferm Infecc Microbiol Clin （EnglEd），2021，39（7）：361-363.

[9]FDA. FLOMAX°（tamsulosin hydrochloride， USP） capsules，for oral use [EB/OL].（2019-01-23） [2024-07-08]. https：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/ 2019/020579s0331bl.pdf.

[10] BOYCE M J，BAISLEY K J，WARRINGTON S J. Pharmacokinetic interaction between domperidone and ketoconazole leads to QT prolongation in healthy volunteers：a randomized， placebo-controlled， double-blind， crossover study[J]. Br J Clin Pharmacol，2012，73（3）：411-421.

[11] HANCOX J C，HASNAIN M， VICTOR R VIEWEG W， et al. Erythromycin，QTc interval prolongation，and torsade de pointes：case reports， major risk factors and illness severity[J].Ther Adv Infect Dis，2014，2（2）：47-59.

[12]SHON J H，YEO C W，LIU K H，et al. Itraconazole and rifampin alter significantly the disposition and antihistamine effect ebastine and its metabolites in healthy participants[J]. JClin Pharmacol，2010，50（2）：195-204.

[13] FDA. AVELOX（moxifloxacin） tablets，for oral use[EB/ OL].（2020-05-06） [2024-07-11]. htps：//www.accessdata. fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/021277Orig1s062，01- 085Orig1s0661bl.pdf.

[14] NGUYEN D，MIZNE S. Effects ketoconazole on the pharmacokinetics mifepristone，a competitive glucocorticoid receptor antagonist， in healthy men[J]. Adv Ther， 2017，34（10）：2371-2385.

[15] KELLER G A，ALVAREZ PA，PONTE M L，et al. Druginduced QTc interval prolongation： a multicenter study to detect drugs and clinical factors involved in every day practice[J]. Curr Drug Saf，2016，11（1）：86-98.

[16]湯智慧，母義明.關注因藥物相互作用導致的醫源性庫 欣綜合征[J].藥品評價，2019，16（3）：7-9，61.

[17]DE W E，MALFROOT A，DE SCHUTTER I，et al. Inhaled budesonide induced Cushing's syndrome in cystic fibrosis patients， due to drug inhibition cytochrome P450[J].J Cyst Fibros，2003，2（2）：72-75.

[18] CHENG G，SINGH S，GARABET C，et al. Fifty-nineyear-old woman with concurrent administration cobicistat and dexamethasone potentially leading to mania：a case report[J]. J Clin Psychopharmacol，2024，44（3）： 330-331.

[19] NAKAMURA H， OHTSUKA T， ENOMOTO H，et al. Effect levloxacin on theophylline clearance during theophylline and clarithromycin combination therapy[J]. Ann Pharmacother，2001，35（6）：691-693.

[20] GANDHI S，FLEET J L，BAILEY D G，et al. Calciumchannel blocker-clarithromycin drug interactions and acute kidney injury[J].JAMA，2013，310（23）：2544-2553.

[21] PATEL AM，SHARIFF S，BAILEY D G，et al. Statin toxicityfrommacrolideantibioticcoprescription：a population-based cohort study[J]. Ann Intern Med，2013， 158（12）：869-876.

[22] KHAMAISI M，LEITERSDORF E. Severe hypoglycemia from clarithromycin-repaglinide drug interaction[J]. Pharmacotherapy，2008，28（5）：682-684.

（收稿日期：2024-09-23修回日期：2025-03-17）