中藥調控NLRP3炎癥小體改善心肌纖維化的研究進展

中圖分類號R965；R285 文獻標志碼A 文章編號 1001-0408（2025）08-1008-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.08.21

Research progress on the improvement of myocardial fibrosis by traditional Chinese medicine through regulation of NLRP3 inflammasome

ZHANG Rui'，YAN Jingshun'，JIA Fuyun'，JIA Kexin'，LIU Chenyang'，LIU ，LI ，XU Qiang2（1. Graduate SchoolTianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 3016l7， China；2.Dept.of Cardiology，the Second Afiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 300150， China）

ABSTRACTMyocardialfibrosis（MF），characterizedbydecreased cardiacfunction and myocardial compliance，isa pathologicalprocessandaprogressionfactorinvariouscardiovasculardiseasesThenucleotide-bindingdomainleucine-richrepeat and pyrindomain-containingreceptor 3（NLRP3）inflammasome iscloselyrelated tothedevelopmentof MF.Recent studies have shownthattraditionalChinesemedicine（TCM）canregulatetheNRPinflammasometoaleviateMFBasedonthisthisarticle systematicallysummarizestheresearchprogressonthemechanismsbywhichTCMregulatestheNLRP3inflammasometo improve MF.It is foundthatactiveingredientsof TCM，suchasalkaloids（lycorine，vincristine，bufalin），saponins（astragaloside IV， diosgenin， ginsenoside ），terpenoids（celastrol，oridonin），and phenols（polydatin，curcumin，phloridzin） as well as TCM formulas（Zhachong shisanwei pillZhilong huoxuetongyucapsules，Luqiformula）caninhibit theactivationof the NLRP3 inflammasome， thereby suppressing the release of inflammatory factors such as interleukin- 1β and IL-18， reducing inflammatory damagetomyocardiatissuealeviatingexcessivedepositionoftheextracellulaatrixandthusexertingtheeecofiproving MF.

KEYWORDSactivecomponentof TCM；TCMformula； myocardialfibrosis；NLRP3inflammasome；mechanismof action

心肌纖維化（myocardialfibrosis，MF）是由中、重度冠狀動脈粥樣硬化性狹窄引起心肌纖維持續性和（或）反復加重的缺血缺氧所導致的心肌纖維組織增生。其臨床表現為心肌成纖維細胞（cardiacfibroblasts，CFs）的異常增殖、遷移，并過度分泌細胞外基質（extracellularmatrix，ECM）引發炎癥反應，進而造成肌纖維排列紊亂和間質纖維化，最終導致心功能和心肌順應性下降[-3]。多種心血管疾病均伴有MF，如心力衰竭（heartfailure，

HF）、心肌梗死（myocardialinfarction，MI）和心律失常等。現代醫學認為，MF的發病機制與腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的持續激活、炎癥反應及細胞焦亡等因素密切相關[5。在全球范圍內，MF的發病率大約為1/60，而當MF進展為HF后，患者的病死率會急劇上升至 C目前針對MF的治療方法尚不成熟，口服藥物以RAAS抑制劑為主，但其對于減緩MF進展的效果有限，因此迫切需要開發有效且安全的藥物和治療方法9]

核苷酸結合結構域富含亮氨酸重復序列和含熱蛋白結構域受體3（nucleotide-bindingdomainleucine-richrepeat and pyrin domain-containing receptor 3，NLRP3）炎癥小體是參與免疫調節與炎癥反應的多蛋白復合物，其活化后能促進促炎癥因子白細胞介素1β（interleukin-

1β，IL-1β）和IL-18分泌，從而誘發炎癥反應。研究表明，包括MF在內的多種器官纖維化都與NLRP3炎癥小體的異常活化相關，因此抑制NLRP3炎癥小體活化可能是改善MF的有效途徑。中藥具有多成分、多靶點、綜合調控的優勢。基于此，本文對中藥調控NLRP3炎癥小體改善MF的相關研究進行綜述，以期為臨床防治MF提供參考。

1 NLRP3炎癥小體概述

炎癥小體是指通過激活胱天蛋白酶1（Caspase-1）來促進炎癥反應的多蛋白復合物[。NLRP3炎癥小體能夠感知多種細胞內刺激信號，并能夠識別病原體相關分子模式（pathogen associatedmolecularpatterns，PAMPs）和損傷相關分子模式（damage-associatedmolecularpat-terns，DAMPs），參與免疫應答。該小體由NLRP3蛋白、含Caspase募集結構域的凋亡相關斑點樣蛋白（ apoptosis-associated speck-like protein containing a Cas-paserecruitmentdomain，ASC）和Caspase-1前體（proCaspase-1）組成。NLRP3蛋白是NLRP3炎癥小體的核心組件，由富含亮氨酸重復序列（leucine-richrepeat，LRR）、寡聚化結構域（nucleoside triphosphatase domain，NACHT）和熱蛋白結構域（pyrindomain，PYD）3部分組成：PYD結構域負責與ASC相互作用，LRR結構域負責識別配體，NACHT結構域負責水解腺苷三磷酸（adeno-sinetriphosphate，ATP）。ASC的兩端分別為PYD和胱天蛋白酶激活募集結構域（caspaseactivationandrecruit-mentdomain，CARD），其能夠連接NLRP3蛋白和proCaspase-1。pro-Caspase-1是炎癥介導酶的前體，被活化后能夠進一步促進促炎細胞因子IL-1β和IL-18的成熟和釋放，誘導細胞焦亡[4-15]

2NLRP3炎癥小體參與MF的機制

2.1 引發炎癥反應

炎癥反應是MF形成的重要因素，NLRP3炎癥小體可通過經典、非經典和替代活化3種途徑介導炎癥反應。經典活化途徑包括啟動和激活2個步驟：啟動階段通過核因子kB（nuclearfactor κB ，NF- ）信號通路發揮調控作用，當模式識別受體識別PAMPs和DAMPs時，p65蛋白轉移至細胞核繼而激活NF- κB 信號通路，并驅動NLRP3炎癥小體基因轉錄，從而上調NLRP3、IL-1β前體（pro-IL-1β）和pro-IL-18的轉錄水平；在激活階段，NACHT結構域通過水解ATP被激活，促進自身與PYD結構域之間的相互作用，進而招募ASC和pro-Caspase-1，完成NLRP3炎癥小體的活化-。此外，NACHT結構域還能夠激活Caspase-1并剪切pro-IL-1β和pro-IL-18，形成成熟的IL-1β和IL-18，從而介導細胞炎癥及組織損傷。非經典活化途徑是指激活的Caspase-1可以裂解消皮素D（gasdermin-D，GSDMD）并通過脂質相互作用在細胞膜上形成孔洞，促進IL-1β和IL-18向細胞外釋放，進一步加劇細胞焦亡和炎癥反應[8-19]。替代活化途徑是通過脂多糖與Toll樣受體4（Toll-likereceptor4，TLR4）結合，直接誘導NLRP3炎癥小體活化，從而促進

IL-1β的成熟和釋放，不涉及ASC斑點的形成和細胞焦亡[20]。NLRP3炎癥小體作為固有免疫系統的重要組成部分，對于抵抗病原體感染和響應危險信號至關重要。NLRP3、ASC、pro-Caspase-1這3種蛋白質之間的相互作用對于維持機體免疫平衡和防止過度炎癥反應具有重要意義，如當NLRP3炎癥小體被活化時，Caspase-1隨之被激活，進而引發一系列下游炎癥反應[3]。

2.2 促進促纖維化基因表達

促纖維化基因的轉錄與表達可直接促成MF。Bracey等的研究指出，NLRP3炎癥小體對MF的促進作用并不完全依賴于細胞因子的釋放途徑，因為NLRP3炎癥小體的NACHT結構域能夠促進受體調控Smad蛋白（receptor regulated Smad protein，R-Smad）激活，激活后的R-Smad與共同介導的Smad蛋白結合，形成轉錄復合物，進而促進促纖維化基因的表達，導致MF的形成。此外，該研究團隊還發現敲除NLRP3基因后，CFs的分化功能受到損害，R-Smad的激活水平也顯著下降，這提示NLRP3炎癥小體可能具有直接促纖維化作用。

2.3 誘導ECM沉積

CFs是纖維化過程中的關鍵效應細胞，能夠大量分泌膠原蛋白、層粘連蛋白及纖維連接蛋白，從而導致ECM的異常沉積，該過程是纖維化發生發展的標志。轉化生長因子 $＼upbeta_{1}$ （transforming growth factor，TGF-β）作為NLRP3炎癥小體的下游基因，是心肌中的關鍵促纖維化因子，能夠促進心臟CFs的激活和分化，誘導ECM積聚，導致心肌結構和功能異常[2]。此外，NLRP3炎癥小體的活化會導致pro-IL-1β和pro-IL-18轉化為成熟的分泌型細胞因子。在心肌細胞損傷后，IL-1β能夠招募周圍的炎癥細胞，放大炎癥反應，參與心肌細胞損傷后的心室重塑；IL-1β和IL-18還可通過TGF- /Smad3軸的正反饋機制，進一步促進CFs介導的ECM及膠原沉積，加劇纖維化的進展[22]。

綜上所述，NLRP3炎癥小體已被證實與MF的形成和進展緊密相關，抑制NLRP3炎癥小體活化，可以減輕組織炎癥損傷，抑制促纖維化基因的表達，并改善ECM沉積，從而延緩MF進程。

3中藥抑制NLRP3炎癥小體活化治療MF

3.1 中藥單體

3.1.1 生物堿類

石蒜堿是一種天然生物堿，主要來源于石蒜科植物。趙勇等3的研究發現，石蒜堿能顯著降低MI大鼠NLRP3、ASC、GSDMD、pro-Caspase-1和纖維化標記分子膠原蛋白I（collagenI，ColI）、ColⅢ的表達水平以及IL-1β和IL-18等炎癥因子的含量，顯著提升MI大鼠心臟的射血分數。由此提示，石蒜堿可能通過直接抑制NLRP3炎癥小體的活化以及減少炎癥因子的表達來抑制心肌炎癥反應，并下調MI大鼠心肌組織中纖維化相關因子表達，進而緩解MF進展，保護MI大鼠的心肌組織。

長春新堿是從長春花中提取的生物堿。葛晨亮[24]的研究發現，長春新堿可顯著降低MF大鼠心臟中肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶以及肌鈣蛋白I水平，減輕心肌線粒體損傷，提示其對大鼠心肌組織具有保護作用；還可降低MF大鼠心肌膠原容積分數和心肌間質中ColI、ColⅡ水平以及炎癥因子IL-1β、IL-18和Caspase-1蛋白的表達水平，減輕MF程度，然而NLRP3蛋白和ASC蛋白的表達水平并未顯著下降。此外還發現，長春新堿處理后NLRP3與ASC的共定位現象有所減少。該結果提示，長春新堿并非通過直接抑制NLRP3炎癥小體的活化，而是通過干擾其活化過程，從而抑制炎癥因子分泌并減輕炎癥反應損傷，保護心肌線粒體功能，改善ECM沉積來發揮抗MF作用。

蟾靈是從蟾科動物（如中華大蟾或黑眶蟾）分泌的毒液中提取的生物堿。Wei等[5]研究表明，經蟾靈治療的MI小鼠血清中NLRP3、IL-1β、IL-18mRNA表達水平和 α -平滑肌肌動蛋白（ α -smooth muscleactin， α -SMA）、ColI、ColⅢI水平均顯著降低；此外，流式細胞術分析發現，治療組小鼠心臟中巨噬細胞的數量顯著減少，提示蟾靈可能是通過抑制NLRP3/IL-1β信號通路并減少巨噬細胞浸潤來減輕炎癥反應。MCC950是選擇性NLRP3炎癥小體抑制劑，該研究團隊通過比較MCC950與蟾靈的抗纖維化作用，發現兩者均能抑制NLRP3炎癥小體的表達，且二者的效果并無顯著差異。由此提示，蟾靈可用作NLRP3炎癥小體的抑制劑，抑制NLRP3/IL-1β信號通路的激活，減少炎癥因子釋放和巨噬細胞浸潤，減輕組織損傷，從而緩解MI小鼠的MF進展。

綜上所述，石蒜堿、長春新堿、蟾靈等生物堿類活性成分可以通過抑制NLRP3炎癥小體活化及炎癥因子釋放，發揮心肌保護作用，從而抑制MF的發生發展。

3.1.2 皂苷類

黃芪甲苷是黃芪的主要活性成分之一。孟潤祺[26]研究發現，黃芪甲昔能夠有效逆轉阿霉素誘導損害的H9C2心肌細胞中NLRP3、ASC、Caspase-1、GSDMD蛋白表達水平的上調，顯著改善心肌細胞能量代謝，特別其是對線粒體具有較好的保護作用；同時，該研究還指出，阻斷線粒體自噬過程，會導致異常線粒體無法清除從而累積，進而引發活性氧（reactive oxygen species，ROS）過量生成以及NLRP3炎癥小體活化、Caspase-1激活。Caspase-1激活后不僅會加劇炎癥反應，還會進一步損傷線粒體，形成惡性循環，而黃芪甲昔可通過抑制這一過程有效保護心肌細胞。由此提示，黃芪甲苷能夠緩解線粒體損傷，減少ROS的產生，從而抑制NLRP3炎癥小體活化及細胞焦亡，調節心肌細胞的線粒體能量代謝，減輕心肌組織炎癥反應損傷，保護心肌細胞，最終實現對MF的干預。

薯皂昔是薯科植物的主要成分之一。程陽等的研究發現，薯皂苷能夠有效抑制MF大鼠心臟組織中NLRP3、Caspase-1、IL-1β和IL-18的升高，改善心肌纖維化。由此提示，薯皂苷緩解MF的機制可能是通過直接抑制NLRP3炎癥小體的表達及炎癥因子釋

放而實現的。

人參皂苷 是人參皂苷的主要活性單體之一。Ren等2的研究探討了人參皂苷Rg3對血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngI）誘導的心肌炎癥反應的影響。結果表明，人參皂昔 呈劑量依賴的方式顯著減輕了AngⅡ誘導的心肌細胞炎癥反應，且同樣抑制了AngⅡ誘導的NLRP3、ASC、Caspase-1蛋白的表達水平；同時，在此過程中，其還上調了沉默信息調節因子1（sirtuin1，SIRT1）的表達，進而抑制了NF- κB 信號通路，干預了NLRP3炎癥小體的經典活化途徑，實現了緩解心肌肥大和MF進展的目的。由此提示，人參皂昔 可通過調控SIRT1/NF- 信號通路進而抑制NLRP3炎癥小體活化，最終干預MF。

綜上所述，黃芪甲苷、薯皂苷、人參皂苷 等皂昔類化合物可通過抑制NLRP3炎癥小體活性，減輕心肌組織炎癥損傷而發揮抗MF作用。

3.1.3 類

雷公藤紅素是從中藥雷公藤根、莖、葉中提取的五環三類化合物。樊吉文的研究探討了雷公藤紅素對MI大鼠心肌組織損傷的影響。結果顯示，其能夠顯著降低MI大鼠心肌組織中NLRP3炎癥小體相關蛋白NLRP3、Caspase-1、IL-1β、IL-18的表達；值得注意的是，其還顯著減少了p65蛋白的核轉位，對NLRP3炎癥小體的活化過程產生了抑制作用。由此提示，雷公藤紅素可能通過直接抑制NLRP3炎癥小體相關蛋白的表達以及其激活過程，有效阻斷炎癥因子的釋放，從而對MI后的MF產生抑制作用。

冬凌草甲素是從冬凌草中提取的一種天然二類化合物。有研究證實，與其他已知的NLRP3炎癥小體抑制劑不同，冬凌草甲素能夠直接與NLRP3蛋白共價結合來抑制炎癥小體的活化3。Gao等的研究揭示了冬凌草甲素在MI后MF小鼠模型中的抗炎作用。研究發現，冬凌草甲素顯著降低了MI后MF小鼠心肌組織中NLRP3、Caspase-1、IL-1β蛋白的表達水平，并顯著減少了巨噬細胞和中性粒細胞的炎性浸潤；其具體機制為冬凌草甲素通過逆轉氧化應激，抑制DAMPs對NLRP3蛋白的直接激活作用，從而抑制NLRP3炎癥小體的活化。此外，該研究還發現，冬凌草甲素能與NLRP3蛋白的半胱氨酸形成共價鍵，進一步抑制NLRP3炎癥小體的活化。由此提示，冬凌草甲素可通過抑制NLRP3炎癥小體的活化過程發揮抗炎作用來干預MF，這為冬凌草甲素成為潛在治療MF的藥物提供了科學依據。

綜上所述，雷公藤紅素、冬凌草甲素等類活性成分可通過抑制NLRP3炎癥小體的活化過程，減輕MI后的心肌損傷，從而干預MF的發生發展。

3.1.4 酚類

白藜蘆醇昔為虎杖中的主要成分。趙雅欣等[]的研究顯示，由過氧化氫通過引發氧化應激和炎癥反應誘導的CFs，在經過白藜蘆醇昔處理后，NLRP3炎癥小體相關蛋白表達水平得到抑制，同時IL-1β、IL-18以及ColI、ColⅢI的蛋白表達水平也有所降低，減輕了MF的程度。由此提示，白藜蘆醇苷可能通過直接抑制NLRP3炎癥小體表達，降低氧化應激水平，進而下調炎癥和纖維化相關蛋白的表達，抑制MF進展。

姜黃素是從姜黃屬植物中提取的天然多酚化合物。吳倩文研究顯示，姜黃素可抑制MF大鼠中ColI和α -SMA表達上調，表明其可有效抑制CFs激活；此外，筆者還發現NLRP3炎癥小體活化后， α -SMA、NF- κB NLRP3蛋白表達水平和Caspase-1、IL-1β水平亦升高，而姜黃素可明顯抑制上述指標水平的升高，減少心肌組織中膠原沉積，改善MF。由此提示，姜黃素可通過抑制NLRP3炎癥小體的活化來干預MF。

根皮昔是從蘋果樹皮中提取到的酚類化合物。Zhang等[34]研究發現，MF小鼠經過根皮昔處理后，其心肌細胞排列正常，未觀察到細胞凋亡、炎癥細胞浸潤現象，同時其中ColI、ColⅢI的水平和NLRP3、ASC、Cas-pase-1、GSDMD蛋白的表達水平均顯著降低，提示根皮苷能夠有效抑制MF小鼠中NLRP3炎癥小體的活化。由此提示，根皮昔可通過抑制NLRP3炎癥小體的活化，來避免細胞焦亡和炎癥反應進一步擴大，并降低與纖維化相關因子的水平，從而減輕MF程度。

綜上所述，白藜蘆醇苷、姜黃素、根皮苷等酚類化合物能通過抑制NLRP3炎癥小體活化，減輕炎癥反應及細胞焦亡，抑制纖維化基因表達來緩解MF。

3.2 中藥復方

扎沖十三味丸由草烏、麝香、肉豆蔻和甘草組成。姚坤辰[35研究發現，扎沖十三味丸能有效降低MF小鼠心肌組織中羥脯氨酸和腦鈉肽前體水平，抑制了ECM的沉積，減少了炎癥細胞因子的釋放，并抑制了P2X7受體（P2X7R）/NLRP3炎癥信號通路的激活，從而改善了MF和炎癥反應；體外實驗發現，扎沖十三味丸具有與P2X7R抑制劑A438079相似的效應。由此提示，扎沖十三味丸可通過抑制P2X7R/NLRP3炎癥信號通路來延緩MF的發展。

蛭龍活血通瘀膠囊由黃芪、地龍、水蛭、大血藤等組成。劉顏等采用皮下植入滲透壓AngⅡ微泵的方法誘導小鼠發生MF，而給予蛭龍活血膠囊治療后，各組小鼠的心功能均有所改善，NLRP3蛋白的陽性表達逐漸減少，腦鈉肽和IL-1β的含量明顯降低，NLRP3、Caspase-1、IL-1β及ASC的mRNA和蛋白表達均顯著下調。由此提示，蛭龍活血膠囊可通過抑制NLRP3炎癥小體的活化，抑制模式識別受體與ASC的結合及Caspase-1的激活過程，從而減少成熟IL-1β的釋放，降低炎癥和細胞凋亡水平，并減少心臟中炎癥細胞的募集。

鹿芪方為臨床治療慢性充血性心力衰竭（conges-tiveheartfailure，CHF）經驗方，由鹿角、紅花、黃芪、黨參等中藥組成。張曉青等的研究結果表明，鹿芪方能夠有效抑制CHF小鼠心肌組織中ROS的生成，降低NLRP3、ASC及Caspase-1蛋白的表達，并減少IL-1β的釋放。由此提示，鹿芪方可能通過抑制ROS/NLRP3/

Caspase-1信號通路的激活，減少炎癥因子的釋放，減輕CHF小鼠心肌細胞的焦亡，從而發揮心肌保護作用和抗MF的作用。

綜上所述，扎沖十三味丸、蛭龍活血通瘀膠囊、鹿芪方等中藥復方可通過調控NLRP3炎癥小體及其相關信號通路的激活，減輕炎癥反應和細胞焦亡，從而發揮抗MF的作用。

4結語與展望

NLRP3炎癥小體在MF的發展、預防和治療中扮演著至關重要的角色。相關研究顯示，中藥單體（石蒜堿、黃芪甲苷、雷公藤紅素、白藜蘆醇）及復方（扎沖十三味丸、蛭龍活血通瘀膠囊等）可通過抑制NLRP3炎癥小體的激活，有效減少IL-1β、IL-18等炎癥因子的釋放，減輕心肌組織損傷，并緩解ECM沉積。這些發現不僅為改善甚至逆轉MF提供了新的治療途徑，也揭示了NLRP3可作為未來MF相關藥物研發和治療的重要靶點。

盡管近年來的研究已經取得了顯著的成果，明確了中藥在MF治療中的效果和機制，但仍存在一些不足之處。首先，中藥強調“三因制宜”和“辨證論治”原則，即根據患者的體質、環境和病情不同，采取個性化的治療方案。然而，目前的實驗研究往往未能充分體現這一治療原則。其次，雖然已有研究集中在少數中藥單體上，但中藥的多成分、多靶點優勢尚未得到充分展現。最后，當前的研究多集中在抑制NLRP3炎癥小體活化，減少IL-1β、IL-18等炎癥因子的釋放，而對于炎癥反應上、下游通路的研究相對較少。未來的研究需要進一步明確中藥在MF治療中的具體作用通路和靶點，以及這些通路和靶點如何相互作用，共同影響疾病的進程。這不僅有助于提高中藥治療MF的科學性和有效性，也有助于推動中藥現代化和國際化的進程；此外，還應該擴大樣本量，進行更多的實驗驗證，以確保研究結果的可靠性和普適性，并應該加強對中藥在MF治療中的整體調控機制研究，探索其在多通路、多靶點干預中的作用，以及如何與其他治療方法相結合，實現最佳的治療效果。

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（收稿日期：2024-09-14修回日期：2094-10-23）