伊魯阿克治療ALK陽性晚期NSCLC的藥物經濟學評價

中圖分類號R956 文獻標志碼A 文章編號 1001-0408（2025）08-0945-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.08.09

Pharmacoeconomic evaluation of iruplinalkib therapy for advanced ALK-positive non-smallcellung cancer WANG Hong'， LI Haonan2'3， ZHANG ， LIU Yuhang'4， XU Yeyoul.4， WENG Kaiyuan' （1. School of Medical Business， Guangdong Pharmaceutical University， Guangdong 510o6， China； 2. School of Pharmaceutical Sciences， Peking University， Beijing 100l9l， China； 3. International Research Center for Medicinal Administration， Peking University， Beijing 10o191， China； 4. Health Economics and Promotion Research Center， Guangdong Pharmaceutical University， Guangzhou 510o06， China）

ABSTRACTOBJECTIVETo evaluatethecost-efectivenessofiruplinalkibfor ALK-positienon-smallcell lung cancer （NSCLC）patientswhohadnot previouslyreceivedALK-tyrosine kinase inhibitors（TKIs）fromtheperspectiveof the Chinese healthcaresystem.METHODSBasedontheINSPIREclinicaltrialathreeealthstatepartitionedsurvivalmodelwasdeveloped to simulatetheprogressionofdisease，withmodelcycleof3weeksandalife-yeartimerangeofl5years；thediscountratewas 5% .For the treatmentof ALK-positiveadvanced NSCLC，totalcost，quality-adjustedlife year（QALY），andincrementalcosteffectivenessratio（ICER）werecomparedbetweeniruplinalkibandcrizotinib；usingl-3timesChina'spercapitagrossdomestic product（GD）（89358-2874yuan）in2023asthewillngnessto-pay（WT）threshold，thecost-effectivenessoftworegimens werecomparedThesensitivityanalysisandscenarioanalysis（alteringthedistributionofsurvivalcurvesutilityalues）were conductedtoassessmodelrobustness.RESULTSComparedwiththecrizotinibregimen，theICERfortheiruplinalkibregimenwas

194 412.74 yuan/QALY，which was below the WTP threshold of three times China's per capita GDP in 2023 （268 074 yuan）. The results under the scenario of altering the survival curve distribution were consistent with the base case analysis. However， after increasing the utility value of the disease progression state， the ICER exceeded the WTP threshold， and iruplinalkib no longer had a cost-effective advantage. The results of the one-way sensitivity analysis indicated that the

costofiruplinalkibandtheutilityvaluesofdiseaseprogressonstateshadasignificantimpactontheICER.Theprobabilistic sensitivityanalysisconfirmedtherobustnessofthebasecase analysisresultsCONCLUSIONSFromthe perspectiveof China's healthcaresystem，comparedwithcrizotinibregimen，thetheraywithiruplinalkibiscost-efective forALK-positive NSCLC patients who have not previously received ALK-TKIs.

KEYWORDiruplinalkib；non-smallcellungcancer；cost-utlityanalysis； artioned survivalmodel； pharmacoecomics

原發性肺癌是我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，可分為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌。其中，NSCLC占全部肺癌的80%～85% 。在我國，未經選擇的NSCLC中ALK陽性病例約占 。ALK-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine ki-naseinhibitors，TKIs）已經成為ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者的標準治療選擇。2011年，首個針對ALK陽性NSCLC的靶向藥物克唑替尼獲得美國FDA批準上市，大幅改善了此類患者的預后；2024年中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CsCO）指南也推薦克唑替尼可用于ALK陽性NSCLC的一線治療。然而，隨著用藥時間的延長，使用克唑替尼治療的患者也會出現耐藥及疾病進展（progressivedisease，PD），這在一定程度上限制了該藥的進一步應用。

伊魯阿克是我國自主研發的ALK/ROSI抑制劑，該藥憑借其在臨床研究和臨床實踐中的療效和安全性優勢，獲得了2024年CSCONSCLC診療指南對其用于ALK陽性晚期NSCLC一線及后線治療的I級推薦。但由于伊魯阿克上市時間較短，尚未有研究對其經濟性進行評價。在克唑替尼耐藥的ALK陽性晚期NSCLC中，伊魯阿克展現出了較為理想的療效：INSPIRE研究結果顯示，與克唑替尼相比，伊魯阿克可顯著延長患者的中位無進展生存期（progression free survival，PFS），經獨立評審委員會評估后的克唑替尼組和伊魯阿克組患者的中位PFS分別為14.6個月和27.7個月（風險比為0.34）；安全性方面，伊魯阿克組導致停藥的治療相關不良事件（treatment-relatedadverseevents，TRAEs）發生率為5.6% ，治療相關的嚴重不良事件發生率為 14.0% ， ？3 級的TRAEs發生率為 51.7% ，而克唑替尼組上述不良事件發生率依次為 4.7%10.7%49.7%15 。目前，伊魯阿克已在我國獲批用于ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療，并已進人醫保目錄，但目前尚未見有公開發布的針對這兩種藥物的經濟學評價，這給醫生和患者在選擇治療方案時造成了一定的決策障礙。加之創新醫療產品在價值不確定的情況下進入醫保目錄后，需要進一步評價，從而為醫保自錄的動態管理提供必需的經濟價值評價、實際療效評價、醫保基金影響等證據。為此，本研究基于INSPIRE研究，從我國衛生體系角度出發，采用成本-效用分析法評價伊魯阿克對比克唑替尼一線治療ALK陽性的晚期NSCLC的經濟性，以期為醫保決策和臨床用藥提供參考，也為未來可能的醫保目錄調整和藥品價格談判提供科學依據。

1資料與方法

1.1 目標人群

本研究的目標人群與干預措施均與INSPIRE研究一致。INSPIRE研究共納入了292例患者，所有患者均來自我國40家醫院?；颊叩募{人標準為年齡 ？18 歲，經組織學或細胞學確診的ALK陽性局部晚期、復發或轉移性NSCLC患者。排除標準為：（1）之前接受過ALK-TKIs治療的患者；（2）有腦膜轉移的患者；（3）在首次使用研究藥物前6個月內有任何臨床意義的重大心血管或腦血管疾病的患者；（4）有彌漫性或雙側肺纖維化以及嚴重間質性肺病病史的患者。

1.2 干預措施

INSPIRE研究將納人患者隨機分為干預組和對照組，干預組患者第1周服用伊魯阿克 60mg ，每日1次（qd），從第2周開始改為 180mg ，qd；對照組患者采用克唑替尼 250mg ，每日2次進行治療。兩組患者均用藥至出現PD、不可耐受的毒性、退出研究、失訪、開始新的抗癌治療、死亡或其他由研究者自行決定的停藥事件。在PD后，部分患者接受了后續的抗癌治療，包括其他ALK抑制劑、化療或免疫治療等，具體后續治療方案的選擇由研究者根據患者的病情和臨床指南決定。

1.3模型構建

使用Excel2024和R4.3.3軟件建立分區生存模型，根據晚期腫瘤的特點，模型中患者處于3種相互排斥的健康狀態：PFS、PD和死亡，假設所有患者的初始狀態為PFS，患者在每個周期內只能處于某一種健康狀態，且3種狀態間的轉移是單向不可逆的。模型周期為3周。由于克唑替尼組患者在模擬15年后 99% 的患者死亡，因此，本研究設定模擬時限為15年。本研究以 1～3 倍我國人均國內生產總值（grossdomesticproduct，GDP）作為意愿支付（willingness-to-pay，WTP）聞值，即 89358～ 268074元（下文若無特別說明，我國人均GDP均指2023年數據）；采用 5.0% 的貼現率對成本和健康產出進行貼現，并采用 0～8% 的范圍對貼現率進行敏感性分析。主要的結局指標包括治療總成本、質量調整生命年（quality-adjustedlifeyear，QALY）和增量成本-效果比（incremental cost-effectivenessratio，ICER）。

1.4生存分析

使用GetData軟件從INSPIRE研究中兩組患者的總生存（overallsurvival，OS）和PFS曲線中提取患者的原始生存數據，通過R4.3.3軟件中的SurvHE程序包進行個體數據重構（圖1、圖2），分別使用Weibull、Exponential和Gompertz等6個標準分布對重構的個體數據進行擬合。根據擬合優度檢驗，即赤池信息準則（Akaikeinformationcriterion，AIC）和貝葉斯信息準則（Bayesianinformationcriterion，BIC），并結合視覺檢查法確定符合最佳擬合分布的函數。結果（表1）顯示，伊魯阿克組OS曲線的最優擬合分布為log-Normal分布；伊魯阿克組的PFS曲線和克唑替尼組的OS、PFS曲線的最優擬合分布為log-Logistic分布。兩組患者生存曲線的最優擬合分布及相關參數見表2。

1.5成本和效用數據

本研究從我國衛生體系角度出發，因此成本數據僅考慮直接醫療成本，包括但不限于藥品成本、隨訪和檢查成本、終末期姑息治療成本以及不良反應管理成本等（表3）。根據INSPIRE研究，兩組高血壓和貧血的發生率均超過 3% ，因此，本研究選擇高血壓和貧血這兩種不良反應進行成本分析。藥品成本取自藥智網（https：//www.yaozh.com/）中2023年平均中標價，同時按照1.72 的平均體表面積和 65kg 的平均體質量標準計算藥品劑量；其余成本均來自已發表的文獻[5，12-14，并根據2023年我國醫療保健類居民消費價格指數進行調整。PFS和PD狀態的效用值來自一項衡量NSCLC患者健康偏好的全球研究中中國亞組患者的健康效用值，分別為0.804和 。模型參數見表3。

1.6 不確定性分析

1.6.1 情境分析

情境分析可考察方法學及模型的不確定性。本研究進行了2種情境分析。情境1：雖然伊魯阿克組OS曲線的擬合外推結果中log-Normal分布函數具有綜合最低的BIC值和AIC值，但其Exponential分布函數的BIC值低于log-Normal分布函數（表1），視覺檢查結果也顯示Exponential分布比log-Normal分布下的OS曲線效果更優（圖3）。故本研究在情境分析中對伊魯阿克組的OS曲線選擇Exponential分布，以進一步驗證模型結果的穩健性。

情境2：由于效用值在不同研究中可能存在差異，且對成本-效用分析結果有較大影響，因此本研究參考其他相關文獻，改變PFS和PD狀態的效用值，并將PD進一步分為非中樞神經系統的PD和中樞神經系統的PD，再通過加權平均的方式將兩種PD的效用值結合起來，計算PD狀態的整體效用值，即PD效用值 非中樞神經系統PD比例 x 非中樞神經系統PD效用值 + 中樞神經系統PD比例 × 中樞神經系統PD效用值，以進一步驗證模型的穩健性。效用值改變后的參數及分布見表4。

a：固定值。

1.6.2 單因素和概率敏感性分析

本研究使用單因素敏感性分析和概率敏感性分析來檢驗模型的穩健性。單因素敏感性分析可以顯示對ICER值有重大影響的參數變量，可考察模型內所有參數的不確定性對結果的綜合影響大小，其結果通過旋風圖展示。概率敏感性分析考慮了模型所有參數變化對結果的影響一—將所有參數都納人模型中，并對不同的參數預先設置特定的分布類型，再通過1000次蒙特卡洛模擬進行迭代，其結果以成本-效果平面散點圖和成本-效果可接受曲線呈現。用于敏感性分析的參數的變化范圍及分布類型見表3。

2 結果

2.1 基礎分析結果

由基礎分析結果可知，相對于克唑替尼方案，伊魯阿克方案治療ALK陽性的晚期NSCLC患者的ICER為194412.74元/QALY，小于3倍我國人均GDP的WTP聞值（268074元），表明與克唑替尼相比，伊魯阿克一線治療我國ALK陽性的晚期NSCLC患者具有經濟性。結果見表5。

2.2 情境分析結果

情境分析結果表明，當Exponential分布函數應用于克唑替尼組的OS曲線擬合外推時（情境1），伊魯阿克方案相對于克唑替尼方案的ICER為215195.09元/QALY，依然小于3倍我國人均GDP的WTP聞值，表明本研究的基礎分析結果穩健，伊魯阿克治療方案具有經濟性。在提高PD效用值的情境下（情境2），伊魯阿克方案相對于克唑替尼方案的ICER為501856.14元/QALY，大于本研究設置的WTP聞值，結果將發生翻轉。結果見表6。

2.3單因素敏感性分析結果

單因素敏感性分析的旋風圖見圖4。由圖4可知，對ICER影響較大的參數依次是伊魯阿克成本、PFS和PD狀態效用值、克唑替尼成本、貼現率和不良反應管理成本（貧血）等。其中，伊魯阿克成本的增長至上限時，ICER將超過3倍我國人均GDP的WTP聞值，其余參數變化下的ICER值均未超過3倍我國人均GDP的WTP閾值，表明在現有參數范圍內，伊魯阿克的經濟性總體穩健，但如果其價格顯著上漲，則可能不再具有經濟性優勢。

2.4概率敏感性分析

概率敏感性分析的成本-效果平面散點圖和成本-效果可接受曲線分別見圖5、圖6。圖5顯示，散點全部位于第一象限，表明與克唑替尼方案相比，伊魯阿克方案治療ALK陽性的晚期NSCLC的效果更好，但成本較高；一半以上的散點分布在3倍我國人均GDP的WTP聞值曲線下方，表明伊魯阿克方案具有經濟性。圖6顯示，以3倍我國人均GDP為WTP聞值時，伊魯阿克方案具有經濟性的概率為 84.3% ，且隨著WTP聞值的提高，伊魯阿克方案具有經濟性的概率隨之增加。

3 討論

近年來， A L K 陽性NSCLC的治療方案研究取得了顯著進展，尤其是ALK-TKIs的應用顯著改善了患者的預后。然而，這些創新藥物的高昂成本給患者和醫療系統帶來了較大的經濟負擔。由于肺癌發病早期無明顯癥狀，大多數患者在診斷時已發生了轉移，5年存活率不超過 。伊魯阿克作為一種新的ALK-TKIs，為ALK陽性的晚期NSCLC患者提供了新的治療選擇。本研究基于INSPIRE研究，從我國衛生體系角度出發，采用分區生存模型評估了伊魯阿克方案對比克唑替尼方案治療ALK陽性且之前沒有接受過ALK-TKIs治療的NSCLC患者的經濟性。結果顯示，伊魯阿克相對于克唑替尼的ICER值低于3倍我國人均GDP的WTP閾值，具有經濟性。單因素敏感性分析結果顯示，對ICER值影響較大的參數分別是伊魯阿克和克唑替尼成本及PFS和PD狀態效用值等，且在本研究設定的參數變化范圍內，伊魯阿克方案總體具有經濟性，但當伊魯阿克成本大幅增加時可能導致結論逆轉。伊魯阿克作為一種新藥，其市場準入和定價策略對其經濟性評價具有重要影響。盡管在當前定價下，伊魯阿克方案已顯示出經濟性，但隨著市場競爭的加劇和醫保談判的推進，其價格可能進一步下降，從而進一步提升其經濟性優勢。此外，在評估新藥的經濟性時，除了關注藥物成本外，患者生存質量的改善和后續抗癌治療的成本也是需要綜合考慮的重要因素。本研究概率敏感性分析結果顯示，隨著WTP聞值的提高，伊魯阿克方案具有經濟性的概率還會繼續增加。

目前，Dai等從中國醫療保障支付方的角度出發，通過建立分區生存模型評估了伊魯阿克與阿來替尼在治療ALK陽性、對克唑替尼耐藥的晚期NSCLC的成本-效果。結果顯示，以3倍我國2023年人均GDP為WTP閾值時，伊魯阿克相較于阿來替尼的ICER為172142.77元/QALY，表明伊魯阿克在該人群中具有經濟性。雖然上述研究與本研究在對照藥品上存在差異（阿來替尼vs克唑替尼），但其結果進一步支持了伊魯阿克在ALK陽性NSCLC患者中的經濟性優勢，為本研究提供了額外的參考依據。

本研究的不足之處在于：（1）本研究所建分區生存模型是基于先前發表的INSPIRE研究的臨床試驗數據，但該研究僅匯報了中期試驗結果，隨訪時間有限，因此兩種方案的生存曲線還不成熟，導致分析結果可能存在偏倚；（2）本研究是通過參數分布擬合外推的PFS和OS曲線，盡管可以外推出INSPIRE研究試驗期以外的生存曲線趨勢，但生存數據的外推是基于參數化模型的假設，實際的生存獲益可能與模型預測存在差異；（3）現有研究報道的效用值差異較大，會導致根據不同效用值模擬的ICER存在較大差異。下一步需要結合真實世界研究繼續探索伊魯阿克方案的臨床療效及患者健康效用值，或基于INSPIRE研究的更長時間的隨訪結果所提供的更成熟的生存曲線重新進行藥物經濟學評估，并與其他同類藥物（如阿來替尼、恩沙替尼等）進行經濟性比較分析，以進一步驗證該方案的經濟性

綜上所述，在我國現有的經濟水平下，對比克唑替尼，伊魯阿克治療ALK陽性且之前沒有接受過ALK-TKIs治療的晚期NSCLC患者具備經濟性優勢。

參考文獻

［1］中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科學分會，中國醫 師協會腫瘤醫師分會.V期原發性肺癌中國治療指南： 2024版[J].中華腫瘤雜志，2024，46（7）：595-636.

［2］中國非小細胞肺癌ALK檢測模式真實世界多中心研究 專家組，中華醫學會病理學分會分子病理學組.中國非 小細胞肺癌ALK檢測臨床實踐專家共識[J].中華病理 學雜志，2019，48（12）：913-920.

[3］中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科學分會，中國醫 師協會腫瘤醫師分會.伊魯阿克治療間變性淋巴瘤激酶 融合基因陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌中國專 家共識：2024版[J.中華腫瘤雜志，2024，46（3）： 189-205.

[4]HARATAKE N， TOYOKAWA G， SETO T， et al. The mechanisms of resistance to second- and third-generation ALK inhibitors and strategies to overcome such resistance [J].Expert Rev Anticancer Ther，2021，21（9）：975-988.

[5]SHI Y K，CHEN J H，YANG R X，et al. Iruplinalkib（WX0593）versus crizotinib in ALK TKI-naive locally advanced or metastatic ALK-positive NSCLC： interim analysis of a randomized，open-label，phase 3 study（INSPIRE） [J].JThorac Oncol，2024，19（6）：912-927.

[6］譚婧，熊益權，黃詩堯，等.用于藥品臨床價值和經濟價 值評價的真實世界數據關鍵技術考量[J].中國循證醫學 雜志，2024，24（5）：516-522.

[7] PICHON-RIVIERE A，DRUMMOND M，PALACIOS A， et al. Determining the efficiency path to universal health coverage： cost-effectiveness thresholds for 174 countries based on growth in life expectancy and health expenditures[J]. Lancet Glob Health，2023，11（6） ：e833-e842.

[8］劉國恩.中國藥物經濟學評價指南導讀：2022[M].北京： 中國市場出版社，2022：25-27.

[9］石豐豪，商葉，芮明軍，等.R語言 survHE程序包在衛生 經濟學評價中的應用[J].中國衛生經濟，2020，39（9）： 9-14.

[10] BULLEMENT A，MENG Y，COOPER M，et al. A review and validation of overall survival extrapolation in health technology assessments of cancer immunotherapy by the National Institute for Health and Care Excellence： how did the initial best estimate compare to trial data subsequently made available？[J]. J Med Econ，2019，22（3）： 205-214.

[11]LU S，YE M，DING L，et al. Cost-efectiveness of gefitinib， icotinib， and pemetrexed-based chemotherapy as first-line treatments for advanced non-small cell lung cancer in China[J]. Oncotarget，2017，8（6） ：9996-10006.

[12]DAI Z，XU J，CHANG F，et al. The cost-effectiveness of iruplinalkib versus alectinib in anaplastic lymphoma kinase-positive crizotinib-resistant advanced non-smallcell lung cancer patients in China[J]. Front Public Health， 2024，12：1333487.

[13]GUAN H J， LIU G， XIE F，et al. Cost-effectiveness of osimertinib as a second-line treatment in patients with EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer in China[J].Clin Ther，2019，41（11） ：2308-2320.

[14]LIU W，HUO G，CHEN P. First-line tremelimumab plus durvalumab and chemotherapy versus chemotherapy alone for metastatic non-small cell lung cancer： a costeffectiveness analysis in the United States[J]. Front Pharmacol，2023，14：1163381.

[15]NAFEES B，LLOYD AJ，DEWILDE S，et al. Health state utilities in non-small cell lung cancer： an international study[J].Asia Pac JClin Oncol，2017，13（5）：e195-e203.

[16]SHEN Y，WU B，WANG X，et al. Health state utilities in patients with advanced non-small-cell lung cancer in China[J]. JComp Eff Res，2018，7（5） ：443-452.

[17] LIU M， ZHANG L，HUANG Q，et al. Cost-effectiveness analysis of ceritinib and alectinib versus crizotinib in the treatment of anaplastic lymphoma kinase-positive advanced non-small cell lung cancer[J]. Cancer Manag Res， 2019，11：9195-9202.

[18]孫蕾，周大創，陳平鈺，等.恩沙替尼一線治療間變性淋 巴瘤激酶陽性晚期非小細胞肺癌的藥物經濟學評價[]. 中國藥房，2022，33（12）：1479-1484.

[19] ALLEMANI C， MATSUDA T，DI CARLO V，et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 （CONCORD-3） ： analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries[J]. Lancet， 2018，391（10125）：1023-1075.

（收稿日期：2024-06-11修回日期：2025-03-03）

（編輯：孫冰）