替爾泊肽不良事件信號挖掘與分析

中圖分類號R969.3；R587 文獻(xiàn)標(biāo)志碼A 文章編號 1001-0408（2025）08-0956-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.08.11

Signal mining and analysis of adverse drug events of tirzepatide

XIE Zeyu'，LIANG Zhuoru'，ZHENG Guimei，CAO Weiling，CHEN Jisheng2（1. Dept. of Pharmacy， Shenzhen Luohu People's Hospital， Guangdong Shenzhen 5180Oo， China；2. Key Specialty of Clinical Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University， Guangzhou 510o80， China）

ABSTRACTOBJECTIVEToidentify andanalyzeadversedrug event（ADE）signalsassciatedwithtirzepatidebasedonthe FDAAdverse Event Reporting System（FAERS）database，providingareference forclinicalmedication safetyMETHODS ADE reportsfromJanuaryl，2022，toJune302024，withtirzepatideastheprimarysuspecteddrug，wereextractedfromtheFAERS databae.MedicalDictionaryforRegulatoryActivitieswasusedtosystematicallycategorizetheselectedsystemorganclass（SOC） and preferredtermofADE.Signalmining andanalysis were performedusingthereportingoddsratiomethodandthepropotional reportingratiomethodRESULTSAtotalof39229ADEreportsrelatedtotirzepatidewerebtained，including3934severe ADE reports（ 10.03% ）. The majority of severe ADE reports were related to hospitalization or prolonged hospitalization（ 3.82% ， involving l3l positiveADE signals.Among thereportswithdocumented patient gender andage，26195 were female 66.77% ， 7 869 were male （20.06%） ，and the majority of patients were aged 18-64 years！ （54.26%） . The top three most frequently reported ADEwere injection site pain，nausea，and injection sitehemorrhage.Strong ADE signalsnot mentioned inthe tirzepatide instructinincludedinjectionsitecoldnessstarvationketoacidosis，injectionsitehemorhage，hungerelevatedadrenaline， injection siteskincracking，bingeeating，skinlaxityintestinalsepsis，lackofsatietyanddysesthesiaSubgroupanalysis for patint'genderandageshoweddiffrencesintheproportionofADEreportsacrossdiffrentSOC.Malepatientsorthoseaged ？65 years had a higher risk of gastrointestinal system disorders compared to female patients or those aged lt;65 years. CONCLUSIONS InclinicaluseoftirzepatideinaditiontomonitoringADElistedintheinstructionatentionshouldalsobepaidtoADEnot mentionedintheinstruction，suchasinjectionsitecoldness，starvationketoacidosis，injectionsitehemorrhage，elevated adrenaline， and intestinal sepsis， to ensure patient safety.

KEYWORDS tirzepatide； FDA Adverse Event Reporting System； adverse drug event； signal mining

2型糖尿病約占全球糖尿病的 98% ，研究顯示，中國20～79 歲成人糖尿病患病率由1990年的 4.7% 上升到2019年的 8.0% ，增長了 70.2% ；與2019年相比，預(yù)計2020-2030 年，中國 20～79 歲成年人的糖尿病患病率將從 8.0% 上升到 。替爾泊肽注射液是一種可激活葡萄糖依賴性促胰島素多肽（glucose-dependentinsuli-notropicpolypeptide，GIP）和胰高血糖素樣肽1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）激素受體的2型糖尿病治療藥物，可選擇性結(jié)合并激活GIP受體和GLP-1受體，通過降低胰高血糖素和血糖水平以及調(diào)節(jié)食欲來減少患者食物攝入、降低體重和減少脂肪量[2-3]。2022年5月美國FDA批準(zhǔn)替爾泊肽用于改善成人2型糖尿病患者的血糖水平，隨后該適應(yīng)證相繼在日本、歐盟等國家或地區(qū)獲批；2023年11月該藥被美國FDA批準(zhǔn)用于成年肥胖癥患者和超重人群的體重管理。2024年5月，替爾泊肽被我國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于成人2型糖尿病患者血糖控制；同年7月，其用于長期體重管理的適應(yīng)證也獲得批準(zhǔn)。

作者團(tuán)隊前期研究表明，在療效上，替爾泊肽降低糖化血紅蛋白和體重的效果顯著優(yōu)于GLP-1受體激動劑司美格魯肽；在安全性上，二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義[5]。基于這些研究結(jié)果，替爾泊肽的臨床應(yīng)用價值得到了進(jìn)一步認(rèn)可。美國糖尿病協(xié)會發(fā)布的2023年版糖尿病診療指南推薦，替爾泊肽用于治療成人2型糖尿病和肥胖或超重人群的體重管理。這一推薦進(jìn)一步明確了替爾泊肽在糖尿病和體重管理中的重要地位。然而，由于替爾泊肽在我國上市時間短且并未廣泛應(yīng)用于臨床，其安全性仍需進(jìn)一步觀察和驗證。因此，本研究基于FDA不良事件報告系統(tǒng)（FDAAdverseEventRe-portingSystem，F(xiàn)AERS）數(shù)據(jù)庫，對替爾泊肽相關(guān)藥物不良事件（adversedrugevent，ADE）進(jìn)行挖掘分析，以期為減少替爾泊肽相關(guān)ADE的發(fā)生提供參考。

1資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

通過OpenVigil2.1平臺（https：//openvigil.source-forge.net/）檢索從2022年5月1日至2024年6月30日已被FAERS數(shù)據(jù)庫上報的“tirzepatide（替爾泊肽）”ADE報告，下載包含ADE、ADE上報日期、患者性別、患者年齡、報告國家/地區(qū)等信息的“Rawdata”文件和“Frequen-tistmethods\"數(shù)據(jù)，并導(dǎo)出CSV格式文件，然后通過Mi-crosoftExcel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。

1.2數(shù)據(jù)處理

將篩選替爾泊肽為首要懷疑藥物后的ADE報告按《國際醫(yī)學(xué)用語詞典》（MedicalDictionaryforRegulatoryActivities，MedDRA）26.0中的“首選術(shù)語”（preferredterm，PT）進(jìn)行編碼，并依據(jù)MedDRA26.0歸納到系統(tǒng)器官分類（systemorganclass，SOC）中，排除不符合邏輯關(guān)系、不確定及無法判讀的PT，最后針對ADE信號數(shù)量最多的累及系統(tǒng)進(jìn)行分析。此外，對ADE報告發(fā)生頻次排名前10位的SOC和發(fā)生頻次排名前25位的ADE進(jìn)行患者性別和年齡亞組分析。

1.3 信號挖掘

采用基于比例失衡四格表（表1）算法的報告比值比（reportingoddsratio，ROR）法和比例報告比值（propor-tionalreportingratio，PRR）法對替爾泊肽及其ADE進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析（表2），ROR和PRR法具有計算簡單、靈敏度高及結(jié)果偏倚少等優(yōu)點。陽性信號條件：（1）ROR法—ADR上報頻次 a？3 95%CI 下限 gt;1 ；（2）PRR法—ADR上報頻次 a≥3 ，PRR≥2 且 χ²≥4"。若同時滿足上述2個條件，則提示該ADE為可疑信號，表示藥物及其ADE間有關(guān)聯(lián)。ROR值和PRR值越大，表示目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADE之間的關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)。

2 結(jié)果

2.1ADE報告的基本信息

共檢索到替爾泊肽為首要懷疑藥物的ADE報告39229份，其中嚴(yán)重ADE報告3934份 （10.03% ；在已報告患者性別和年齡的ADE報告中，女性26195份（ 66.77% ），男性7869份 20.06% ），年齡以 18～64 歲為主 54.26% ）；替爾泊肽上市后的ADE報告數(shù)逐年增長，主要以美國報告數(shù)量最多（ 98.43% ），報告者大部分為消費者（ 93.61% ）；嚴(yán)重的ADE報告以導(dǎo)致住院/住院時間延長為主（ 3.82% ）。替爾泊肽相關(guān)ADE報告的基本信息見表3。

2.2 ADE報告信號檢測結(jié)果

對替爾泊肽為首要懷疑藥物檢索得到的ADE信號進(jìn)行處理后，共篩選出131個ADE陽性信號。報告頻次較高的ADE為注射部位疼痛、惡心、注射部位出血、注射部位紅斑、嘔吐、便秘等，這與替爾泊肽說明書收錄的ADE一致性較好，表明本次研究方法可靠。信號強(qiáng)度較強(qiáng)的ADE為注射部位發(fā)涼、注射部位損失、饑餓性酮癥酸中毒等，其中注射部位發(fā)涼、饑餓性酮癥酸中毒、注射部位出血、饑餓、腎上腺素升高、注射部位皮膚開裂、貪食、皮膚松解、腸膿毒癥、飽腹感缺乏和痛覺異常均未被替爾泊肽說明書提及，提示以上ADE可能是替爾泊肽新的ADE。替爾泊肽發(fā)生頻次和信號強(qiáng)度排名前25位的相關(guān)ADE見表4、表5。

2.3ADE報告信號的亞組分析結(jié)果

對ADE報告發(fā)生頻次排名前10位的SOC進(jìn)行患者性別和年齡亞組分析，結(jié)果顯示，ADE報告數(shù)排名前3位的SOC分別為各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥，全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)，胃腸系統(tǒng)疾病。在患者性別和年齡亞組分析中，不同性別和年齡患者的ADE報告數(shù)在不同SOC下所占比例（圖1、圖2）分別與表3[女性占66.77% 男性占 20.06% ，年齡 ？17 歲占 0.03%.18～64 歲占 54.26%.≥65 歲占 11.21% 趨勢基本一致。

在發(fā)生頻次排名前25位的ADE中，男性有更多的ADE陽性信號表現(xiàn)為胃腸道系統(tǒng)疾病，而女性則表現(xiàn)為全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)；此外，男性相關(guān)ADE的ROR值普遍高于女性。在發(fā)生頻次排名前25位的

a：替爾泊肽說明書中未提及。

ADE中， ？65 歲患者報告胃腸道系統(tǒng)疾病的ADE較 lt;65 歲患者更頻繁；然而， lt;65 歲患者更多報告的是全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)的相關(guān)ADE（注射部位反應(yīng)）。此外，沒有觀察到ROR值與年齡之間的聯(lián)系。不同性別和年齡段患者發(fā)生頻次排名前25位的替爾泊肽相關(guān)ADE的報告頻次及ROR值見表6、表7。

3討論

3.1替爾泊肽相關(guān)ADE基本信息分析

在已報告替爾泊肽相關(guān)ADE中，主要以女性（ 66.77% 和 18～64 歲患者為主（ 54.26% ）；患者性別和年齡亞組分析結(jié)果表明，不同性別和年齡段患者的ADE報告數(shù)在各SOC下所占比例與ADE基本信息中患者性別、年齡亞組所占比例基本一致。相關(guān)研究表明，在動物實驗中，性別不同會影響GLP-1受體激動劑的治療效果與安全性，但尚未在人體臨床試驗中得到證實[1-12]。ADE報告者大部分為消費者（ 93.61% ），嚴(yán)重的ADE報告以導(dǎo)致住院/住院時間延長為主（ 3.82% ），與既往GLP-1受體激動劑司美格魯肽基于FAERS數(shù)據(jù)庫挖掘分析結(jié)果一致[13]

3.2 替爾泊肽相關(guān)ADE的特點分析

本研究中ADE報告數(shù)排名前3位的SOC分別為各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥，全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)，胃腸系統(tǒng)疾病，與盧偉濤等對基于FAERS數(shù)據(jù)庫的司美格魯肽相關(guān)ADE挖掘分析結(jié)果（ADE報告數(shù)排名前3位的SOC為胃腸系統(tǒng)疾病，各類損傷、中毒和操作并發(fā)癥，代謝與營養(yǎng)類疾病）存在差異，間接表明替爾泊肽在全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)系統(tǒng)發(fā)生ADE的概率顯著高于司美格魯肽。此外，替爾泊肽相關(guān)ADE的高頻PT主要以注射部位相關(guān)反應(yīng)為主，與司美格魯肽主要為胃腸道反應(yīng)（如惡心、嘔吐、腹瀉等）也存在顯著差異。有案例報道，GLP-1轉(zhuǎn)化為替爾泊肽后患者出現(xiàn)注射部位皮疹，停止替爾泊肽注射后皮疹減輕。在臨床實踐中，臨床醫(yī)生或護(hù)士對使用替爾泊肽的患者應(yīng)密切監(jiān)測全身性疾病及給藥部位的相關(guān)ADE發(fā)生情況，必要時給予相應(yīng)預(yù)防措施。

患者性別和年齡的亞組分析結(jié)果表明，男性或 ？65 歲的患者報告胃腸道系統(tǒng)疾病的相關(guān)ADE多于女性或 lt;65 歲患者，提示對使用替爾泊肽的男性或老年患者應(yīng)密切關(guān)注胃腸系統(tǒng)疾病相關(guān)的ADE發(fā)生情況。Caruso等的研究也表明，女性患者較男性患者表現(xiàn)出更低的胃腸道風(fēng)險，老年患者出現(xiàn)相關(guān)胃腸系統(tǒng)疾病的風(fēng)險更大；此外，與GLP-1類藥物相比，替爾泊肽在胃腸系統(tǒng)疾病的總體耐受性大于司美格魯肽。本研究結(jié)果與LiuHuo等的研究結(jié)果一致，不同之處在于：（1）本研究數(shù)據(jù)檢索時間至2024年6月30日，數(shù)據(jù)獲取時間范圍更廣，樣本量更大，研究結(jié)果數(shù)據(jù)更具有代表性；（2）本研究進(jìn)一步對FAERS數(shù)據(jù)庫中不同性別和年齡患者的ADE報告進(jìn)行了亞組分析，填補(bǔ)了替爾泊肽在真實世界性別和年齡差異方面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)空白；（3）為使本研究結(jié)論更加可靠，本研究采用ROR法和PRR法排除了假陽性信號。

3.3 替爾泊肽新的ADE信號分析

本研究信號強(qiáng)度排名前25位的PT以SOC為全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)的報告數(shù)最多，其中相關(guān)PT如注射部位發(fā)涼、注射部位出血、注射部位皮膚開裂等未被最新替爾泊肽說明書收錄，且信號強(qiáng)度較高；此外，信號強(qiáng)度較高的腎上腺素升高、痛覺異常、腸膿毒癥和饑餓性酮癥酸中毒也并未被藥品說明書收錄，且目前沒有相關(guān)的研究表明存在一定的聯(lián)系，因此其因果關(guān)系仍需臨床進(jìn)一步研究。臨床在使用替爾泊肽時應(yīng)注意觀察新的ADE并及時干預(yù)，防止其在治療過程中發(fā)生進(jìn)展。

3.4 本研究的局限性

本研究的局限性包括：（1）ADE臨床研究關(guān)注的信息包括發(fā)生率、始發(fā)時間、嚴(yán)重程度、風(fēng)險因素，這些在FAERS中均不能得到可靠答復(fù)；（2）ADE分析的核心是因果關(guān)系判定，這些在數(shù)據(jù)庫中不能明確；（3）FAERS是來源于非國內(nèi)人群的ADE分析，所得信息結(jié)論與國內(nèi)人群可能會有偏差；（4）部分患者還存在合并用藥情況，使得無法準(zhǔn)確排除藥物間相互作用的影響。

綜上所述，本研究對FAERS數(shù)據(jù)庫中替爾泊肽相關(guān)ADE信號進(jìn)行挖掘分析，檢測到的ADE信號基本與藥品說明書記載一致，但也出現(xiàn)了注射部位發(fā)涼、饑餓性酮癥酸中毒、注射部位出血、腎上腺素升高、腸膿毒癥等新的ADE。臨床在使用替爾泊肽時應(yīng)重點關(guān)注患者的注射部位相關(guān)反應(yīng)，一且出現(xiàn)異常應(yīng)及時給予干預(yù)，以保障患者安全用藥。

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（收稿日期.2094-10-14修同日期.2095-02-13）