過敏性紫癜性腎炎患兒他克莫司血藥濃度參考范圍及影響因素分析

中圖分類號R985；R692.3+4 文獻標志碼A 文章編號1001-0408（2025）08-0975-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.08.15

Analysis of reference range and influencing factors of tacrolimus blood concentration in children with Henoch-Schonlein purpura nephritis

LI Huiying， LI Fashuang，LI Linbo， ZHANG Lilin （Dept. of Pharmacy， Children’s Hospital Afiliated tc Kunming Medical University， Kunming 650228， China）

ABSTRACTOBJECTIVE Toinvestigate the reference range of tacrolimus blood concentration inchildren with HenochSchonleinpurpuranephritis（SPN）andanalyzethefactorsaffectingthebloodconcentrationinodertoprovideareferencefor rationaluseofthedrug inclinic.METHODs Clinicaldataofchildren withHSPNwhoweretreatedwithtacrolimusandregularly monitoredforbloodconcentrationattheChildren'sHospitalAffliatedtoKunming MedicalUniversitywereretrospectively colectedfromJanuary201toJanuary024Thethresholdofefectivecocentrationoftacroliuswasdeterminedbythereceiver operatingcharacteristiccurveofthesubjects.Theclinicalefficacyoftacrolimusindiffrentconcentrationsandtheincidenceof adverse drugreaction（ADR）werecomparedtodetermine thereferencerangeof tacrolimus bloodconcentrationThefactors influencing thebloodconcentration were analyzedbyone-wayandmultiplelinearregresson.RESULTSAtotalof97pediatric patientswereincluded，andtheirtacrolimusbloodconcentrationsweremonitored203times，thebloodconcentrationwas4.26 （2.47，6.34） ng/mL .The area under the receiver operating characteristic curve of the subjects was 0.723（95%CI：0.596-0.850， Plt; 0.01），which corresponded to an effective threshold of 2.19ng/mL . The clinical efficacy in pediatric patients with tacrolimus blood concentrations of 3-lt;5ng/mL ， 5 -lt;10 ng/mL ，and ≥ 10 ng/mL"was significantly higher than that of children with concentrations lt;3ng/mL （ Plt;0.05 .Additionally， the overall incidence of ADR in children with concentrations of 5-lt;10ng/mL and ≥ 10"ng/mL was significantly higher than that in children with concentrations lt;3 ng/mL"and 3-lt;5 ng/mL （ Plt;0.05 ）.The impact of body mass index and C Y P3A5 genotype on the blood concentration of tacrolimus was statistically significant Plt;0.05 ） CONCLUSIONs Whenusing tacrolimustotreatHSPNinchildrenclinicallthereferencerange forbloodconcentration is3to5 ng/mL ； body mass index and CYP3A5 genotype are factors that influence the blood concentration of tacrolimus.

KEYWORDStacrolimus； Henoch-Schonlein purpura nephritis； blood concentration； influencing factors； children

過敏性紫癜是一種全身性小血管炎，累及腎臟時被稱為過敏性紫癜性腎炎（Henoch-Schonleinpurpura ne-phritis，HSPN）。HSPN是過敏性紫癜最嚴重的并發癥之一，也是一種兒童常見的繼發性腎小球疾病-2]。對于兒童HSPN的治療，改善全球腎臟病預后組織（KidneyDisease： Improving Global Outcomes，KDiGO）指南建議使用糖皮質激素及免疫抑制劑聯合治療。他克莫司是一種鈣調磷酸酶抑制劑，用于難治性腎病綜合征、免疫球蛋白A（immunoglobulinA，IgA）腎病、系統性紅斑狼瘡等腎小球疾病的臨床治療。有研究報道，他克莫司能顯著降低HSPN患兒的尿蛋白水平，其有效性及安全性較為確切。目前，臨床多采用治療藥物監測來保障患兒用藥安全，進行治療藥物監測的目的是將血藥濃度控制在治療窗內，以最大限度減少不良反應的發生。因此，治療藥物監測不僅需要明確相關藥物的濃度范圍，還需要明確藥物濃度的影響因素，二者缺一不可。但是，對于他克莫司血液濃度范圍，僅2024年國際兒科腎臟病學會推薦原發性腎小球疾病患兒的他克莫司血藥濃度應維持在 ，而HSPN患兒的血藥濃度范圍自前尚無指南報道。同時，在腎病綜合征或肝移植患者的研究中發現，他克莫司血藥濃度與患者年齡、性別、病理生理狀態、體重指數（bodymassindex，BMI）、CYP3A5基因多態性等有關9，但HSPN患兒應用他克莫司治療是否也受以上因素的影響目前未見相關報道。為此，本文采用回顧性研究方法初步探討HSPN患兒他克莫司血藥濃度參考范圍，并分析他克莫司血藥濃度的影響因素，以期為HSPN患兒合理使用他克莫司提供臨床指導。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性收集2018年1月至2024年1月就診于昆明醫科大學附屬兒童醫院使用他克莫司治療并定期進行血藥濃度監測的HSPN患兒為研究對象。患兒的納入標準包括：（1）符合HSPN診治循證指南；（2）他克莫司治療時間 ？6 個月。患兒的排除標準包括：（1）未規律服藥者；（2）患有原發性腎病綜合征、慢性腎小球腎炎、IgA腎病、乙型肝炎病毒相關性腎炎、狼瘡性腎炎等疾病者；（3）應用過除激素外的其他免疫抑制劑者；（4）住院資料不完整者；（5）存在嚴重藥物不良反應者。本研究經昆明醫科大學附屬兒童醫院倫理委員會批準（批準號：2023-03-210-K01）。

1.2 觀察指標

（1）一般資料：收集患兒的一般資料，包括患兒性別、年齡、BMI、CYP3A5基因型、丙氨酸轉氨酶（alaninetransaminase，ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartatetransami-nase，AST）、總膽紅素（totalbilirubin，TBIL）、血清肌酐（serumcreatinine，Scr）、尿蛋白、 24h 尿蛋白定量等。CYP3A5基因型采用熒光染色原位雜交技術檢測，并用于他克莫司血藥濃度的影響因素分析。

（2）他克莫司血藥濃度：于患兒連續服藥1周以上達穩態后、下次給藥前 30min 內抽取患兒靜脈血 2mL ，使用本課題組前期建立的超高效液相色譜法測定他克莫司血藥濃度[。

（3）臨床療效指標：臨床療效評價分為3個等級，分別為完全緩解（尿蛋白持續陰性，24h尿蛋白定量 lt;0.2g ）、部分緩解（血尿好轉，尿常規提示尿蛋白較治療前減少50% 以上，24h尿蛋白定量較治療前減少 50% 以上）無效（血尿和蛋白尿無改善），按下式計算有效率：有效率（%）= （完全緩解例數 + 部分緩解例數）/總例數 x 。

（4）安全性指標：記錄他克莫司治療前后患兒不良反應發生情況，計算不良反應發生率，不良反應發生率（%）= 發生不良反應例數/總例數 ×100%。

1.3 分組

1.3.1 按合并用藥分組

根據患兒合并用藥情況分為5組：A組（他克莫司 + 潑尼松 維 磷葡鈣）B組（他克莫司 + 潑尼松 雙嘧達莫 + 維 磷葡鈣）C組[他克莫司 + 潑尼松 卡托普利（螺內酯、氫氯噻嗪） + 維 磷葡鈣]D組[他克莫司 + 潑尼松 雙嘧達莫 + 卡托普利（螺內酯、氫氯噻嗪） + 維 磷葡鈣]E組[他克莫司 + 潑尼松 雙嘧達莫 + 卡托普利（螺內酯、氫氯噻嗪） + 維 磷葡鈣 + 五酯膠囊]，分析對比臨床不同合并用藥情況對HSPN患兒他克莫司血藥濃度的影響。

1.3.2 按他克莫司血藥濃度分組

結合受試者工作特征（receiver operatingcharacteristic，ROC）曲線分析結果和文獻報道4-15，根據他克莫司血藥濃度將患兒分為I組（ lt;3ng/mL ）、 I 組（ 3～lt;5 ng/mL ）Ⅱ組 ）和IV組（≥10ng/mL），通過比較不同濃度組間患兒的臨床療效和不良反應發生情況，確定他克莫司治療HSPN患兒的血藥濃度參考范圍。

1.3.3 按患兒年齡分組

根據《兒童健康好幫手·兒童泌尿系統疾病分冊》將患兒分為幼兒期（ lt;3 歲）學齡前期（ 3～lt;6 歲）學齡期（ 6～lt;10 歲）青春期（ ≥10 歲），對比不同年齡段患兒他克莫司的血藥濃度，分析年齡是否是HSPN患兒他克莫司血藥濃度的影響因素。

1.4 統計學方法

采用SPSS26.0軟件對數據進行統計分析。不符合正態分布的計量資料以 表示，兩樣本均數比較采用Mann-Whitney U 檢驗，多組間均數比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗。計數資料以例數或率表示，采用 檢驗或Fisher精確概率檢驗。多因素分析采用多元線性回歸分析。等位基因頻率是否符合Hardy-Weinberg平衡定律采用 檢驗。根據臨床療效將患兒分為有效組、無效組，并以臨床療效為因變量、他克莫司血藥濃度為自變量構建預測臨床療效的ROC曲線，分析他克莫司血藥濃度治療HSPN的有效臨界值；以曲線下面積（areaundercurve，AUC）表示該臨界值切點下的預測準確性，取值范圍為 0.5～1 ，其值越接近于1，說明診斷價值越高。檢驗水準 α=0.05 。

2 結果

2.1患兒一般資料

本研究共納人97例HSPN患兒，其中男性68例、女性29例；共計進行他克莫司血藥濃度監測203次，測得血藥濃度為 0.99～12.55ng/mL ，中位數為4.26（2.47，6.34）ng/mL 。CYP3A5基因型檢測結果顯示，GG、GA、AA型頻率分別有50例 （51.55% ）、34例（ 35.05% ）、13例（ 13.40% ），其中A、G等位基因頻率分別為 30.93% 69.07% ，符合Hardy-Weinberg平衡（ （Pgt;0.05 ），具有群體代表性。HSPN患兒一般資料見表1。

2.2 他克莫司治療HSPN患兒的血藥濃度參考范圍分析

2.2.1 他克莫司血藥濃度與臨床療效的關系

在使用他克莫司治療6個月后，97例患兒中有40例完全緩解、30例部分緩解、27例無效，治療有效率為72.16% 。按臨床療效將患者分為有效組（70例）和無效組（27例），血藥濃度中位數分別為 4.37（3.28，6.96）ng/mL 和 2.03（1.59，4.99）ng/mL ，兩組間他克莫司血藥濃度差異有統計學意義 （Plt;0.01 ）。

2.2.2 ROC曲線分析

ROC曲線分析結果顯示，患兒他克莫司血藥濃度ROC曲線的AUC為 置信區間（confidencein-terval，CI）為 ，此時，他克莫司血藥濃度對應的有效臨界值為 2.19ng/mL ，預測靈敏度和特異度分別為0.971和0.693。結果見圖1。

2.2.3 不同濃度組間療效和不良反應發生情況

他克莫司治療HSPN患兒的臨床療效結果顯示，Ⅱ、Ⅲ、 IV 組患兒的臨床療效均顯著高于I組（ Plt; 0.05）。他克莫司治療HSPN患兒的不良反應分析結果顯示，Ⅲ、 IV 組患兒總不良反應發生率均顯著高于I、Ⅱ組 （Plt;0.05） ），而I、Ⅱ組間差異無統計學意義（ Pgt; 0.05）。以上結果表明，他克莫司治療HSPN患兒時，血藥濃度 lt;3ng/mL 者的臨床療效顯著低于血藥濃度 ≥3 ng/mL 者；而他克莫司血藥濃度 者的不良反應發生率顯著低于血藥濃度 ≥5ng/mL 者。因此，他克莫司治療HSPN患兒時，血藥濃度參考范圍為 。結果見表2。

2.3HSPN患兒他克莫司血藥濃度影響因素分析

2.3.1 單因素分析

單因素分析結果顯示，BMI和CYP3A5基因型對他克莫司血藥濃度有顯著影響 （Plt;0.05） ，其中 組患兒的他克莫司血藥濃度顯著低于 BMI≥ 組，CYP3A5GG基因型組患兒的他克莫司血藥濃度顯著高于CYP3A5GA、AA基因型組，分別是CYP3A5GA、AA基因型患兒藥物濃度的1.71、2.74倍。結果見表1。

2.3.2 多因素分析

對單因素分析差異有統計學意義的指標進一步進行多元線性回歸分析。結果顯示，回歸方程為 y= ，BMI和CYP3A5基因型是他克莫司血藥濃度的影響因素（ Plt; 0.05）。結果見表3。

3 討論

目前，基于臨床經驗和作用機制，我國越來越多的醫院推廣使用他克莫司治療HSPN患兒，但國內外有關他克莫司治療HSPN患兒的研究主要集中于臨床療效，對于HSPN患兒有關他克莫司血藥濃度的研究報道較少。本研究初步探討了HSPN患兒他克莫司的血藥濃度參考范圍，并分析了HSPN患兒他克莫司血藥濃度的影響因素。

3.1HSPN患兒他克莫司血藥濃度參考范圍分析

2013年有文獻報道，他克莫司血藥濃度 lt;5ng/mL 同樣有效，且長期小劑量應用他克莫司反而是一種安全有效的治療方法。因此， 2016-2020 年的研究中他克莫司的治療濃度也逐漸下調，從 到 5～ ，甚至 。但大多數研究是將他克莫司的目標谷濃度直接設定為某個范圍，并沒有進一步探討濃度與療效及不良反應之間的相關性，更沒有細化到對HSPN患兒的血藥濃度參考范圍進行精準的研究確認。

本課題組研究發現，他克莫司血藥濃度是臨床療效的影響因素 （Plt;0.01 ）。因此，以患兒臨床療效為因變量，他克莫司血藥濃度為自變量構建預測臨床療效的ROC曲線，結果表明，ROC曲線的AUC為0.723（ 95% I為 0.596～0.850，Plt;0.01） ，具有診斷價值；此時對應的有效臨界值為 2.19ng/mL 。為了進一步確認他克莫司血藥濃度參考范圍，本課題結合ROC曲線分析結果和文獻報道的范圍，將患兒分為4個濃度組。通過比較他克莫司治療HSPN患兒6個月后不同濃度組間的療效發現，I組（ lt;3ng/mL ）獲得良好結果（包括完全緩解和部分緩解）的患兒比例顯著低于 I 組（ 3～lt;5ng/mL ）、Ⅲ組 5～lt;10ng/mL 和Ⅳ組（≥10 ng/mL ）。Chen等[21]調查了他克莫司聯合低劑量皮質類固醇在76例激素耐藥型腎病綜合征患兒中的療效和安全性，發現緩解率與他克莫司濃度顯著相關（當平均谷濃度值 lt;3.00ng/mL 時，不能緩解），與本研究結果一致；不同的是，該研究顯示緩解期兒童的平均谷濃度為 （6.3±1.4）ng/mL ，而本研究監測結果顯示，有效組患兒血藥濃度的中位數為4.37（3.28，6.96）ng/mL 。同時，本研究不良反應分析結果顯示，Ⅲ、 IV 組患兒總不良反應發生率顯著高于I、 I 組！ 1lt;0.05， ，而I、Ⅱ組間差異無統計學意義 （Pgt;0.05） 。這表明他克莫司治療HSPN患兒時，血藥濃度參考范圍并不需要達到指南推薦的 ，建議臨床在應用他克莫司治療兒童HSPN時參考范圍可降至 3～5 ng/mL 0

3.2HSPN患兒他克莫司血藥濃度影響因素分析

國內外對他克莫司治療HSPN患兒的血藥濃度影響因素的相關研究數量較少，Zhang等[23]評估他克莫司治療HSPN患兒的有效性和安全性，并探索CYP3A5基因型對其血藥濃度的影響，但對于其他影響因素并未探索。本研究以他克莫司血藥濃度為因變量，以性別、年齡、BMI、CYP3A5基因型、肝腎功能和合并用藥為自變量，通過單因素分析和多元線性回歸分析結果顯示，BMI和CYP3A5基因型是他克莫司血藥濃度的影響因素（Plt;0.05 ）。

3.2.1 CYP3A5基因多態性的影響

目前國內外關于CYP3A5基因多態性對他克莫司血藥濃度影響的研究主要集中在器官移植患者或腎病綜合征患者上，對HSPN患者，尤其是HSPN兒童患者的報道較少。一項研究回顧性分析了他克莫司治療腎移植患者的療效以及與CYP3A5基因遺傳變異的相關性，結果顯示，在亞洲、歐洲人群中，CYP3A5AA基因型組患者移植后任何時期的他克莫司濃度/劑量比均顯著低于CYP3A5GG基因型組，他克莫司濃度/劑量比的變異與患者的CYP3A5遺傳變異顯著相關24。關于CYP3A5基因多態性對腎移植患者他克莫司劑量、血藥濃度影響的研究發現，攜帶CYP3A5GA基因型和CYP3A5AA基因型的患者需將他克莫司劑量調整至 0.20、0.30mg/（kg·d） 才能達到與劑量為 0.10 mg/（kg·td） 的CYP3A5GG基因型患者相同的目標血藥濃度。本研究結果顯示，CYP3A5GG基因型HSPN患兒的他克莫司血藥濃度也顯著高于CYP3A5GA、AA基因型患兒，CYP3A5GG基因型HSPN患兒的藥物濃度是CYP3A5GA、AA基因型患兒藥物濃度的 1.71～2.74 倍；相較于CYP3A5GG基因型患兒，對于CYP3A5AA、GA基因型患兒可以將藥物暴露量降低。因此，建議臨床在應用他克莫司治療HSPN患兒時，可對患兒CYP3A5基因多態性進行檢測，依據檢測結果對他克莫司劑量進行確定，進而指導個體化用藥。

3.2.2 BMI的影響

Khamlek等2對他克莫司在兒科實體器官移植受者中的群體藥代動力學模型進行系統評價，結果顯示，體重為他克莫司清除率的重要預測因子。腎病綜合征患兒的群體藥代動力學研究也證明，體重與他克莫司的清除率呈正相關，隨著體重的增加需要更高的體重歸一化劑量。本研究也發現，BMI對HSPN患兒他克莫司血藥濃度影響較大。Pasternak等[2對小兒實體器官移植受者他克莫司劑量需求的研究發現，基于體重的他克莫司劑量似乎低估了他克莫司劑量要求。體重對于他克莫司代謝的影響可能與兒童的生長發育相關，因此，在他克莫司用藥過程中，需考慮體重對他克莫司血藥濃度的影響，對不同年齡、不同體重患兒作出具體評估并進行方案調整。

3.3其他因素的影響

Guo等2研究顯示，年齡是影響腎病綜合征患兒他克莫司血藥濃度的另一個重要因素， 1～lt;6 歲和 6～lt; 12歲患兒的濃度/劑量比顯著低于 12～lt;18 歲患兒，但是總體進行比較，年齡也并不影響他克莫司血藥濃度。這與本研究結果相似，本研究結果顯示，年齡并不是HSPN患兒他克莫司血藥濃度的影響因素。此外，他克莫司在體內主要經過細胞色素P450（cytochromeP450，CYP）酶代謝，而CYP酶系在女性體內的表達明顯大于男性，可導致藥物在女性體內代謝加快[9]。本研究未能得出這一結論，可能與本次納入研究例數有限、不同疾病及研究對象的個體差異較大有關，臨床應用時仍需考慮性別對他克莫司血藥濃度的影響。

此外，一項對腎病綜合征患者他克莫司影響因素的研究結果顯示，患兒TBIL水平與他克莫司血藥濃度呈正相關，白蛋白、Scr、尿酸、尿素氮、血紅蛋白對他克莫司血藥濃度也有影響，這表明肝腎功能會影響他克莫司血藥濃度3。而本研究結果顯示，肝腎功能并不影響他克莫司血藥濃度。已有研究證實，他克莫司在體內大部分經肝臟代謝，部分經腎臟代謝，主要通過CYP3A4、CYP3A5酶系代謝，進行脫甲基或羥化3。本研究結果也表明，HSPN患兒他克莫司代謝受CYP3A5GG基因多態性的影響。因此，臨床使用他克莫司治療HSPN患兒不能忽視肝腎功能對他克莫司代謝的影響，在臨床用藥時需對患兒的肝腎功能、治療方案、臨床表現、血藥濃度等進行全面分析，及時調整治療方案以實現個體化用藥，達到最佳治療效果。

國內外均有研究表明，他克莫司會與許多藥物發生相互作用，患者合并使用鈣離子通道阻滯劑（硝苯地平、氨氯地平）五酯膠囊等會升高他克莫司血藥濃度，而糖皮質激素（潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍）會降低他克莫司血藥濃度，鈣劑、維生素制劑、骨化三醇等藥物對他克莫司血藥濃度無影響[32-33]。本研究患兒合用藥物有卡托普利、雙嘧達莫、螺內酯、氫氯噻嗪、五酯膠囊、維 磷葡鈣。每例患者均服用潑尼松，無對比意義。以往研究發現，五酯膠囊可以影響他克莫司的代謝，從而縮短他克莫司的達峰時間并降低其表觀分布容積及表觀清除率。但本研究結果顯示，雖然五酯膠囊合用組患兒的他克莫司血藥濃度高于未合用組，但差異無統計學意義，分析原因可能與本研究合用五酯膠囊的病例較少（僅占 3.09% ）有關。本研究并未發現合并用藥對HSPN患兒他克莫司血藥濃度的影響，這可能與樣本量較少或篩選病例有關。HSPN患兒常伴有各種并發癥，且用藥復雜、用藥時間長，因此，尚需增加樣本量，并針對不同病癥的患兒展開研究，以進一步探討聯合用藥與HSPN患兒他克莫司血藥濃度的相關性。建議臨床在他克莫司與其他藥物聯用時加強血藥濃度監測，尤其是監測可能導致他克莫司血藥濃度升高或損害肝腎功能的藥物，以減少不良反應的發生。

綜上所述，本次回顧性研究表明，他克莫司治療HSPN患兒時，血藥濃度參考范圍調整為 就能達到很好的治療效果，BMI和CYP3A5基因型是他克莫司血藥濃度的影響因素。

參考文獻

[1]TANG Y，CHEN W T，LI J P，et al. A disease-targeted picture bookfor children with Henoch-Schonlein purpura nephritis：a quasi-experimental study[J].J Ren Care，2023， 49（4）：243-252.

[2] SU Q X，JIANG L J，CHAI J，et al. Changes of peripheral blood lymphocyte subsets and immune function in children with Henoch-Schonlein purpura nephritis[J]. Iran J Immunol，2021，18（3）：259-267.

[3] CATTRAN D C，FEEHALLY J，COOK H T，et al.Kidney Disease： Improving Global Outcomes（KDIGO） glomerulonephritis work group.KDIGO clinical practice guideline forglomerulonephritis[J].Kidney Int，2012，2（2）： 139-274.

[4]GAN Y H，CHEN JH， WANG M，et al. The efficacy and safety of tacrolimus in treating refractory IgA vasculitis nephritis： a single-center retrospective study on 16 cases [J].Clin Kidney J，2024，17（5） ：sfae115.

[5]WU D Y，MA R， WANG X M，et al. Efficacy and safety of tacrolimus in the treatment of pediatric HenochSchonlein purpura nephritis[J]. Paediatr Drugs， 2022，24 （4）：389-401.

[6] VIVARELLI M， SAMUEL S，COPPO R，et al. IPNA clinical practice recommendations for the diagnosis and management of children with IgA nephropathy and IgA vasculitis nephritis[J]. Pediatr Nephrol， 2025，40（2）： 533-569.

[7] ZHANG Y D，SHEN B W，LIY，et al. Drug-drug interaction between tacrolimus and caspofungin in Chinese kidney transplant patients with different CYP3A5 genotypes [J].Ther Adv Drug Saf，2024，15：20420986241243165.

[8]NGUYEN T V A，LE B H，NGUYEN M T，et al. Pharmacogenomic analysis of and tacrolimus trough concentrations in Vietnamese renal transplant outcomes [J].Pharmgenomics Pers Med，2024，17：53-64.

[9] DU Y，ZHANG Y D，YANG Z Y，et al. Artificial neural network analysis of determinants of tacrolimus pharmacokinetics in liver transplant recipients[J]. Ann Pharmacother，2024，58（5）：469-479.

[10]楊帆，蔣小云．兒童激素敏感、復發/依賴腎病綜合征診 治循證指南（2016）解讀[].中華兒科雜志，2017，55 （10）：738-742.

[11]李發雙，黎林波，李惠英，等.他克莫司血藥濃度監測超 高效液相色譜法的建立及個體化臨床分析應用[J].中國 醫院藥學雜志，2024，44（22）：2581-2585.

[12]中華醫學會兒科學分會腎臟病學組．兒童常見腎臟疾病 診治循證指南（二）：紫癜性腎炎的診治循證指南（試行） [].中華兒科雜志，2009，47（12）：911-913.

[13]ABU-ZAID MH，SALAH S，LOTFY HM，et al. Consensus evidence-based recommendations for treat-to-target management of immunoglobulin A vasculitis[J]. Ther Adv Musculoskelet Dis，2021，13：1759720X211059610.

[1] WANG J J，MAO JH，CHEN JY，et al. Evaluation of mycophenolate mofetil or tacrolimus in children with steroid sensitive but frequently relapsing or steroid-dependent nephrotic syndrome[J]. Nephrology（Carlton），2016，21（1）： 21-27.

[15] BASU B， SANDER A， ROY B，et al. Efficacy of rituximab vs tacrolimus in pediatric corticosteroid-dependent nephrotic syndrome： a randomized clinical trial[J]. JAMA Pediatr，2018，172（8）：757-764.

[16]黃松明.兒童健康好幫手：兒童泌尿系統疾病分冊[M]. 北京：人民衛生出版社，2013：327-328.

[17]WANG H，LIU M C， WANG X W，et al. Optimal trough concentration of tacrolimus in pediatric patients with primary nephrotic syndrome[J]. Clin Pharmacol Ther，2025， 117（2）：436-444.

[18] ZHAO W，ZHANG D F，HAO G X，et al. Off-label use of tacrolimus in children with Henoch-Schonlein purpura nephritis：efficacy and safety[J]. Arch Dis Child，2017，102 （10）：47-49.

[19]WU Z S，MENG Q Y，XIA Y X， et al. A retrospective analysis of the safety and efficacy of low dose tacrolimus （FK506）for living donor liver transplant recipients[J].J Biomed Res，2013，27（4）：305-309.

[20] GUO H L， XU J， SUN JY，et al. Tacrolimus treatment in childhood refractory nephrotic syndrome： a retrospective study on efficacy， therapeutic drug monitoring，and contributing factors to variable blood tacrolimus levels[J]. Int Immunopharmacol，2020，81：106290.

[21] CHEN H X，CHENG Q，LI F，et al. Efficacy and safety of tacrolimus and low-dose prednisone in Chinese children with steroid-resistant nephrotic syndrome[J]. World J Pediatr，2020，16（2）：159-167.

[22] TRAUTMANN A， VIVARELLI M， SAMUEL S，et al. IPNA clinical practice recommendations for the diagnosis and management ot children with steroid-resistant nephrotic syndrome[J].Pediatr Nephrol，2020，35（8）：1529-1561.

[23]ZHANG D F，HAO G X，LI C Z，et al. Off-label use of tacrolimusin children with Henoch-Schonlein purpura nephritis： a pilot study[J]. Arch Dis Child，2018，103（8）： 772-775.

[24] CHAUHAN P M，HEMANI R J，SOLANKI N D，et al. A systematic review and meta-analysis recite the efficacy of tacrolimus treatment in renal transplant patients in association with genetic variants of CYP3A5 gene[J]. Am J Clin Exp Urol，2023，11（4）：275-292.

[25] LARGEAU B， GUELLEC C B， LONGUET H， et al. Comparison of tacrolimus starting doses based on CYP3A5 phenotype or genotype in kidney transplant recipients[J]. Prog Transplant，2019，29（4） ：300-308.

[26] KHAMLEK K，KOMENKUL V， SRIBOONRUANG T， et al. Population pharmacokinetic models of tacrolimus in pediatric solid organ transplant recipients： a systematic review[J].BrJClin Pharmacol，2024，90（2）：406-426.

[27] MARUYAMA Y，MAEJIMA Y，HIRABAYASHI K，et al. Factors affecting day-to-day variations in tacrolimus concentration among children and young adults undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation[J]. Transplant Cell Ther，2023，29（4） ：270.e1-270.e8.

[28] PASTERNAK A L，PARK J M，PAI M P. Predictive capacity of population pharmacokinetic models for the tacrolimus dose requirements of pediatric solid organ transplant recipients[J].Ther Drug Monit，2023，45（1）：95-101.

[29]周艷，周波，呂鳳俊，等.兒童腎病綜合征患者他克莫司 血藥濃度影響因素分析[J].中國新藥雜志，2019，28 （18）：2299-2304.

[30] 朱麗麗，王軼睿，韓罡，等.104例不同民族腎病綜合征 患者他克莫司血藥濃度的影響因素分析[J].中國藥房， 2019，30（15）：2110-2114.

[31] SURESH P K， VENKATACHALAPATHY Y，EKAMBARAM S，et al. Cytochrome P450 3A gene family and medication in childhood nephrotic syndrome：an update[J]. Glob Med Genet，2024，12（1）：100009.

[32] RANCIC N， DRAGOJEVIC-SIMIC V， VAVIC N，et al. Tacrolimus concentration/dose ratio as a therapeutic drug monitoring strategy：the influence of gender and comedication[J]. Vojnosanit Pregl，2015，72（9） ：813-822.

[33] HUANG S Q，SONG W， JIANG S M，et al. Pharmacokinetic interactions between tacrolimus and Wuzhi capsule in liver transplant recipients： genetic polymorphisms affect the drug interaction[J]. Chem Biol Interact， 2024， 391：110906.

[34]QU J L，BIAN R R，LIU B G，et al. The pharmacokinetic study of tacrolimus and Wuzhi capsule in Chinese liver transplant patients[J]. Front Pharmacol，2022，13：956166.

（收稿日期：2024-11-04修回日期：2025-03-02）