清醒靜息過程的記憶鞏固：來自腦電和功能磁共振的證據

分類號 B845

1研究意義

記憶是大腦極為重要的功能，已有研究表明不管是清醒靜息還是睡眠都有利于記憶的離線鞏固（Wamsley，2022）。睡眠是被研究得最多的一種狀態，并且相應的機制探究也較為充分（Brodtetal.，2023；Diekelmannamp; Born，201o；Klinzing et al.，2019;Landmannetal.，2014）。而以往關于清醒狀態下記憶鞏固的研究大多只停留在行為層面，鮮有研究探討其相應的神經機制。因此，對于記憶離線鞏固在這兩種狀態下的聯系和區別，特別是共有的認知神經機制我們仍知之甚少（Brodtet al.，2023）。離線記憶鞏固的一個關鍵過程是神經重放（neuralreplay）。隨著計算神經科學技術的發展，基于非侵入性神經成像數據捕捉神經重放活動成為可能（Liuetal.，2021；Wittkuhnamp;Schuck，2021），為識別清醒與睡眠狀態下記憶鞏固的認知過程提供了重要的依據。本研究擬借助腦電（electroencephalography，EEG）、功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）在時間、空間分辨率上的優勢，結合時域干涉（temporalinterference，TI）電刺激技術、計算神經科學建模，從清醒和睡眠兩種狀態中捕捉記憶鞏固的動態活動，刻畫相應的神經表征，揭示記憶離線鞏固的本質特點，并探索基于實時神經反饋的記憶調控新途徑。本研究的開展，對闡明不同大腦狀態下記憶鞏固的神經機制具有重要的理論意義，也為未來清醒狀態下記憶鞏固的調控提供了科學依據。未來，將嘗試將本研究成果應用于學習策略設計等教育干預領域，開展初步的轉化研究，進一步挖掘其應用潛力。

2國內外研究現狀及發展動態分析

2.1 記憶鞏固

記憶鞏固是指在記憶完成編碼后，記憶痕跡從短期的不穩定狀態逐步轉化為長期的穩定狀態的過程，伴隨經驗依賴的內部表征及其神經生物學基礎的動態變化。記憶鞏固包括突觸鞏固（也稱細胞鞏固）和系統鞏固。突觸鞏固是指在記憶編碼的神經回路中，局部突觸和細胞節點將信息轉化為長期記憶形式的過程，通常在學習后短時間內開始并結束。這一過程可能涉及海馬神經元的結構變化（Dudaietal.，2015）。系統鞏固則是指長時記憶（longtermmemory，LTM）表征在分布式腦回路中時間依賴性重組的過程，通常會持續幾天到幾個月甚至幾年的時間（Dudaietal.，2015）。在這一過程中，海馬與新皮層通過振蕩節律來組織神經元的放電模式，協調海馬與新皮層之間的信息傳遞（Sirotaetal.，2003）。最初依賴于海馬的記憶隨著時間的推移對海馬的依賴程度逐漸降低，轉而更多的依賴皮層表征（Franklandamp;Bontempi2005）。記憶鞏固的神經機制研究目前主要依賴于動物模型中分子神經科學的探索。然而，在健康人群的研究中，由于非侵入性技術的局限性，尚缺乏能夠精確量化與記憶鞏固相關的神經活動的方法。大多研究通常依賴于腦活動的強度和模式，試圖識別與記憶表現變化相關的神經特征，從而對記憶鞏固的神經機制進行較為粗略的描述。因此，現有研究往往難以準確揭示自發神經活動中蘊含的底層認知過程。目前的一大挑戰在于如何針對大腦自發的神經活動，識別并量化能夠準確反映記憶鞏固過程的神經指標。神經重放是記憶鞏固的重要神經基礎，可以加強神經印記中的突觸連接，增強記憶存儲（Buzsaki，2015；Dastgheibetal.，2022；劉威等，2024）。隨著計算神經科學技術的發展，基于非侵入性成像數據捕捉神經重放活動已成為可能（Liu etal.，2021;Schuckamp;Niv，2019;Wittkuhn amp; Schuck，2021）。

記憶鞏固通常發生在離線階段或海馬不參與新信息編碼的時期，如睡眠或安靜的清醒休息狀態（Mednicketal.，2011;Wamsley，2022）。在此期間記憶再激活與海馬-新皮層的相互作用共同介導了記憶鞏固，編碼后的記憶通過反復的再激活將信息分布至各腦區，并將其整合到現有的知識網絡中（Dudai et al.，2015;O'Neill et al.，2010;Tambiniamp;D'Esposito，2020）。目前的研究往往把清醒和睡眠分離開來分別開展實驗，且通常將清醒狀態視為一個功能單一、同質的整體。缺乏對清醒狀態的進一步細分，更缺乏將清醒和睡眠進行對比的多模態神經影像研究。

2.2 睡眠過程的記憶離線鞏固

睡眠對于記憶鞏固的重要性已得到大量研究的證實，不管是動物實驗還是人體實驗（Landmannetal.，2014）。早期的證據揭示了睡眠的時相（或分期）差異對記憶鞏固的不同作用。根據多導睡眠圖的特點，特別是眼動的規律，人們把睡眠分為非快速眼動（non-rapid eyemovement，NREM）睡眠和快速眼動（rapid eyemovement，REM）睡眠。非快速眼動睡眠可進一步劃分為淺睡期和深睡期。淺睡期包括入睡階段的I期，具有豐富的紡錘波和K復合波的ⅡI期。而深睡期由于其明顯的慢波腦電活動又被稱為慢波睡眠（slow-wavesleep，SWS）。睡眠與記憶關系密切，記憶通常分為陳述性記憶和程序性記憶。前者與事件、語義相關，后者與感知覺、技巧相關。大量證據表明慢波睡眠有利于陳述性記憶的鞏固和增強，例如慢波睡眠后可以觀察到數字記憶的正確率提高，單詞回憶的數量增多等（Gaisetal.，2006）?？焖傺蹌铀咧饕獙Τ绦蛐杂洃?、帶有情緒的陳述性記憶具有鞏固作用，這在視覺分辨、動作學習和序列按鍵等任務中得到證實（Spano et al.，2018）。

睡眠過程的記憶離線鞏固已經發展了多種理論。序列假說認為慢波睡眠和快速眼動睡眠的有序推進是記憶鞏固的關鍵。如果干擾學習后這兩種睡眠的循環，記憶后測的成績就不會提高（Barrettamp;Ekstrand，1972）。雙過程假說則認為兩種睡眠各有側重：陳述性記憶鞏固主要在慢波睡眠期發生，而程序性記憶和有情緒的陳述性記憶的鞏固則主要在快速眼動睡眠期發生（Plihalamp;Born，1997）。兩階段記憶模型認為，記憶最初會被編碼到一個快速學習存儲區（海馬），該存儲區僅暫時保存信息，隨后這些信息會逐漸轉移到慢速學習存儲區（新皮層）進行長期存儲。學習信息在經歷快速的記憶編碼后是不穩定的，很容易受到新編碼信息的干擾（即追溯干擾）。隨著時間的推移，新編碼的記憶痕跡在快速存儲區中反復被激活，推動了慢速存儲區的同步再激活，從而使新記憶逐漸整合到長期存儲區中，但不會覆蓋早期的記憶（Diekelmann amp; Born，201o；Raschamp; Born，2013。該模型的一個核心要點是，海馬在尖波漣漪（sharp-wave ripple，SWR，80＼～120Hz）發生期間重新激活先前獲得的信息，從而促進新信息整合到新皮層中（Buzsaki，1996；Diekelmannamp;Born，

2010）。主動系統鞏固模型起源于兩階段記憶模型，認為主動鞏固過程是由睡眠期間記憶的選擇性再激活引起的。在清醒狀態下，新信息最初由海馬和新皮層網絡并行編碼。在隨后的慢波睡眠期間，新獲得的記憶痕跡會被反復激活，從而加強新皮層內的連接，形成更為持久更不易被干擾的記憶表征（Diekelmannamp;Born，2010）。慢波 （ lt; 4 H z） 反映了膜去極化和神經元放電的活躍狀態與膜超極化和神經元靜息的非活躍狀態之間的區域同步交替（Steriade，2006;Timofeev，2011）。慢波的活躍狀態同步了丘腦皮層的睡眠紡錘波 （ 9 ～1 6 H z） 和尖波漣漪，為記憶的離線鞏固提供了一個時間窗口?？傮w而言，海馬、丘腦和新皮層之間的協調振蕩促進各腦區之間的交流，介導了睡眠依賴的記憶鞏固。

2.3清醒靜息過程的記憶離線鞏固

清醒靜息態是指以不關注內外部刺激為特征的休息狀態，人們大約有一半的清醒時間處于這一狀態。之前的觀點認為這種狀態和白日夢、走神相關，是與周圍環境脫離的一種狀態（Christoffetal.，2016）。神經影像方面的證據表明，這個階段大腦內存在一些持續的背景活動，或者叫自發振蕩。靜息態下活動水平較高的腦區構成了默認模式網絡（defaultmodenetwork，DMN），該網絡在記憶的離線鞏固過程中發揮著主導作用。

機會鞏固理論認為，任何一段干擾減少的時期都有利于鞏固最近編碼的記憶。只要海馬未被新記憶編碼的任務占用，大腦就能夠有機會鞏固先前編碼的記憶（Mednicketal.，2011）。在清醒過程中，“離線階段\"是記憶鞏固的關鍵時期（Wamsley，2022）。這里的“離線階段\"是相對“在線階段\"的一個概念。“在線階段\"是指關注于外部刺激的感覺、知覺或反應的階段。相反，“離線階段\"是大腦脫離了外部環境刺激的狀態，人們可能會意識到自己的內部心理過程，但沒有自上而下的認知控制的參與。閉眼休息可以有效誘發離線階段，在一個故事回憶任務中10分鐘的閉眼休息就能實現\"離線階段\"的進入，促進記憶的鞏固。這種記憶鞏固優勢至少可以保持一周（Dewaretal.，2012）。隨后的研究將“離線階段\"的這一記憶鞏固優勢擴展到了更加廣泛的學習和記憶類型中，如程序性學習任務。被試在閉眼休息15分鐘后的打字速度會顯著快于執行分心任務的對照組（Humistonamp;Wamsley，

2018）。已有研究表明，離線階段的出現有賴于認知資源的釋放，特別是記憶編碼所對應的認知資源。只有當這些認知資源未被占用時，才能進行記憶的重放，實現記憶的鞏固（Wamsleyamp;Collins.2024）。在目前清醒狀態缺乏明確特征波進行細分的背景下，如何準確識別記憶離線鞏固活動的發生，也是本研究的一大挑戰。

2.4清醒和睡眠在記憶鞏固中的對比

清醒靜息和睡眠在行為表現、意識水平和腦活動特征上都有極大差異，但對于離線記憶鞏固卻體現出多個類似的特點（Wamsley，2022）。首先，從記憶鞏固的效應量上講，清醒靜息對記憶鞏固的影響在中等效應量范圍，這與睡眠的效應量大小相似。一項詞語配對的記憶實驗發現，對于同樣的30分鐘時間，睡眠和清醒靜息引起的記憶改善效果是類似的（Wangetal.，2021）。另一項薈萃分析表明，清醒靜息對記憶鞏固的效應量大約為0.4，這和大量已有的關于睡眠在記憶鞏固上的效應量相當（Humistonetal.，2019）。其次，清醒靜息中會出現與睡眠過程記憶鞏固類似的神經活動。這些活動包括：神經重放、海馬尖波漣漪、乙酰膽堿分泌水平的降低等（Inayatetal.，2020）。第三，默認模式網絡是在清醒靜息狀態和睡眠狀態下都較為活躍的腦網絡。該網絡的內側顳葉和內側前額葉皮層都屬于記憶相關腦區，它們在記憶鞏固中直接與海馬尖波漣漪事件的發生有關（Buzsaki，2015；Dastgheib etal.，2022）。

清醒休息和睡眠下記憶鞏固活動的一個共同現象是神經重放，即與新近學習信息編碼相關的神經活動在離線狀態下的重新出現（Genzelamp;Robertson， 2015;Mednick et al.，2011;Squire et al.，2015；Zhouetal.，2024）。神經重放被認為是記憶重放（也就是多個記憶痕跡的重新激活）的底層神經機制。在記憶編碼后的休息期間，神經重放會反復出現并持續一段時間，這一過程與皮層區域的神經活動相互聯動，促使最初依賴海馬的記憶表征向皮層區域轉移（Carretal.，2011；Davidsonetal.，2009；劉威等，2024）。這種現象最初在大鼠的海馬位置細胞中被發現。大鼠在清醒期間進行空間探索活動時，位置細胞以一定模式激活，隨后在慢波睡眠中又會出現類似的活動模式（Kudrimoti et al.，1999; O'Keefe etal.， 1998;Pavlidesamp;Winson，1989;Wilsonamp;McNaughton，1994）。在空間探索后，海馬位置細胞在清醒期間（特別是清醒不動時）也經常發生重激活（Carretal.，2011;Fosteramp;Wilson，2006）。神經重放在記憶形成過程中起到了因果作用，而不僅僅是學習的結果。在嚙齒類動物中，通過光遺傳或電刺激增強或中斷神經重放的活動分別會促進或損害空間記憶（Ego-Stengel amp; Wilson，201o;Girardeau et al.，2009;McNamaraetal.，2014）。此外，一些對比大鼠清醒和睡眠時神經重放的研究表明，清醒時的重放序列比睡眠時活動更強，且能更準確地匹配先前空間學習過程中的活動（Carr etal.，2011;Karlssonamp;Frank，2009;Tangetal.，2017）。這似乎支持清醒時的神經重放特別適合海馬與新皮層網絡中記憶的準確鞏固及存儲。另一方面，在人類中也發現了神經重放的現象。Rubin等人使用侵入式的腦機接口電極發現與白天進行運動任務相關的神經序列在睡眠時會進行重放，其神經元的放電模式與訓練時高度吻合（Rubinetal.，2022）。通過顱內腦電圖（Intracranial Electroencephalography，iEEG），Vaz等人在人腦中也觀察到，清醒狀態與記憶編碼相關的神經元序列放電也會發生重現（Vazetal..2020）。對于神經重放的檢測往往需要侵人性技術進行顱內記錄，限制了在健康人群中的研究。許多應用非侵入性技術的研究通過間接手段也發現了類似的現象，學習期間激活的大腦區域會在隨后的睡眠和清醒期間出現類似的激活模式，且再激活事件的次數或準確性能夠預測隨后的記憶表現（Bang etal.，2018;Raschamp;Born，2013;Schapiroet al.，2018;Schreiner et al.，2021）。一項直接調控人類的再激活事件的研究發現，利用經顱磁刺激破壞海馬-新皮層（枕葉皮層）網絡的再激活活動可損害回憶表現，支持了記憶鞏固與再激活活動之間的因果關系（Tambiniamp;D'Esposito，2020）。總的來說，神經重放是清醒和睡眠中進行記憶鞏固的重要機制，與記憶表現密切相關。

隨著計算神經科學技術的發展，無需依賴侵入性技術即可探測神經重放活動已成為可能。Liu等人開發了時域線性延遲建模（TemporalDelayedLinearModelling，TDLM）工具包，結合了機器學習和計算建模，能夠在人類非侵人性神經成像數據（如腦磁圖（Magnetoencephalography，MEG），EEG等）中準確刻畫任務相關的神經重放活動，包括對不同信息出現的時間點及順序的量化（Liuetal.，2021）。此外，針對功能磁共振數據，Wittkuhn等人也開發了一種多元fMRI模式分類時間過程的建模方法，以檢測神經活動序列的內容、順序及速度（Wittkuhnamp;Schuck，2021）。這些技術的發展使得我們能夠利用非侵入性的神經成像手段捕捉神經重放的活動，鎖定記憶鞏固神經變化的過程，尋找更多相關的神經表征。因此，我們創新性地提出了記憶鞏固中睡眠和清醒連續統一的視角，以神經重放為切入點，睡眠-清醒共有特征的提取為突破口，探討清醒靜息過程下的記憶鞏固的神經表征。

2.5離線階段的記憶重激活

與編碼相關的大腦活動會在隨后的清醒休息或睡眠期間自發地重現，這一過程可能標志著記憶再激活，預測了后續的記憶表現（Deukeret al.，2013;Peigneux et al.， 2004; Zhou et al.， 2024）。記憶重激活可以通過睡眠時重新暴露于與學習相關的線索而被誘導或觸發，這一過程稱為靶向記憶重激活（targeted memory reactivation， TMR）。TMR主要包括3個核心部分：首先，將某些感官刺激（如聲音、氣味等）與學習信息相匹配。接著，在記憶鞏固期間（如特定的睡眠階段），將先前與學習信息相匹配的感覺刺激呈現給被試，以重新激活先前學習過的信息。最后一個部分則是在醒后進行記憶測試，比較再激活記憶和未再激活記憶的表現差異（Huetal.，2020）。先前關于TMR的大量研究支持在睡眠期間呈現聽覺或嗅覺線索可有效鞏固新編碼的記憶。Hu等人針對睡眠TMR進行的一項元分析發現該方法能有效促進記憶鞏固（Huetal.，2020）。TMR可能會增加記憶的重放（Antony et al.，2012；Cellini amp; Capuozzo，2018;Cousins et al.， 2014; Rasch et al.， 2007; Rudoy et al..2009）。當新形成的記憶被重新激活時，相關的突觸連接增強（Franklandamp; Bontempi，2005;Klinzing etal.，2019;Paller etal.，2021）。這種增強可以局部發生在海馬體中，也可以通過海馬的再激活促進與大腦皮層的連接（Franklandamp;Bontempi，2005;Jiamp;Wilson，2007）。海馬記憶再激活通常發生在尖波漣漪的神經振蕩期間。尖波漣漪與睡眠紡錘波和皮層慢振蕩的上升狀態相協調（Destexheetal.，2007;Oyanedeletal.，2020;Rosanovaamp;Ulrich，2005）。促進或干擾尖波漣漪、慢振蕩及紡錘波的活動分別會提高或降低記憶表現（Ego-

Stengel amp; Wilson，2O1O；Fernandez-Ruiz et al.， 2019;Ketz et al.， 2018;Lustenberger et al.，2016; Ngoetal.，2013;Nokiaetal.，2012）。海馬記憶再激 活促進了海馬與新皮層之間的對話，促使記憶逐 漸轉移到皮層以進行長期的存儲（Diekelmannamp; Born，2010）。

以往關于睡眠TMR的研究，大多采用開環（open-loop）刺激，即預先設置刺激參數，而不根據大腦活動進行實時調整。這種方式可能會導致刺激在不同個體之間產生\"興奮\"或\"抑制\"的不同效應。相比于開環刺激，閉環（close-loop）調控更具精準性和靈敏性。其可通過人工智能算法分析大腦活動，實時調整刺激參數，包括刺激的時間點、相位、頻率、模式等等。目前，應用最廣泛的閉環TMR方法是針對慢振蕩及紡錘波進行刺激。如前文所述，慢振蕩與紡錘波是促進海馬與新皮層交流并支持記憶鞏固的特異性睡眠腦電活動，通常出現在海馬再激活期間（Wamsley，2022）。這兩種活動均發生于大腦皮層，可以通過EEG直接監測。與記憶重激活密切相關的海馬尖波漣漪通常與慢振蕩的上升相耦合（Helfrichetal.，2018;Molle etal.，2002）。因此，在慢振蕩的上升相時發放TMR線索相比于下降相，更有利于促進記憶鞏固并減少遺忘。同時，這種方式也能進一步增強慢振蕩的上升相及紡錘波的活動（Baxteret al.，2023;Mushtaq et al.，2024;Ngo et al.，2013;Ngo amp;Staresina，2022）。此外，一些針對紡錘波進行閉環TMR的研究同樣發現其可以提高被試的程序學習能力，促進記憶鞏固（Choiamp;Jun，2022;Choiet al.2019）。紡錘波通常嵌套在慢振蕩的上升相中，為新皮層提供了最佳的突觸可塑性條件（Niethardet al.，2018；Seibtetal.，2017），在紡錘波波谷階段，海馬尖波漣漪得以整合，有助于在更長的時間尺度上協調和促進記憶重放（Latchoumaneetal.，2017;Molle amp; Born， 2011）。

慢振蕩和紡錘波在一定程度上反映了記憶的重激活，但這些頭皮腦電活動模式并不直接等同于真實的記憶重激活或神經重放的活動。采用計算神經科學手段直接捕捉神經重放活動，進行閉環刺激，是否能更準確地定位記憶重激活的時期，誘發更高效的重激活活動，增強記憶鞏固，也是本研究的一個核心問題。此外，鑒于慢振蕩及紡錘波并非是清醒靜息時期的主導腦電活動，相比睡眠具有不同的強度或頻率。通過檢測神經重放進行閉環TMR也為清醒時的記憶調控提供了一個新方向。

2.6清醒靜息期間記憶鞏固的神經調控

通過外部刺激誘導記憶的再激活（靶向記憶重激活）通常難以針對特定的大腦區域進行精確的神經調控。經顱電刺激作為一種無創的調控大腦活動的手段，已廣泛應用于記憶鞏固的調控中。通過施加興奮性或抑制性的電刺激，干擾特定腦區的神經激活，從而調節相關的記憶過程。學習后在背外側前額葉（DLPFC）進行陽極直流電刺激可促進陳述性記憶的鞏固，增強回憶表現（Gilson etal.，2021;Sandrinietal.，2019）。神經振蕩夾帶技術是一種調控大腦神經振蕩活動的方法。通過對大腦施加節律性刺激，可以同步特定腦區的神經振蕩活動（Lakatosetal.，2019）。學習后對額葉中線進行0頻率的電刺激可有效鞏固情景記憶（Shtootsetal.，2024）。傳統無創性腦刺激的作用深度一般僅限于大腦淺表皮層，難以到達深部腦區（Polaniaetal.，2018）。海馬與新皮層之間的交流是記憶鞏固的重要機制。前額葉位于大腦皮層的前部，是電刺激進行記憶調控的有效靶點。這可能是因為電刺激能夠調節前額葉區域的突觸可塑性，并促進海馬與新皮層之間的相互作用，從而增加了記憶痕跡被重激活的易感性（Gilsonetal.，2021）。海馬也是記憶鞏固過程中的核心腦區。然而，它在大腦深部的位置挑戰了傳統經顱電刺激的有效性，使得少有研究利用非侵入性的手段直接刺激海馬探究其在記憶鞏固中的調控作用。

傳統的無創性腦刺激無法在安全的閥限內作用于深部腦區。目前，一種新型的非侵入性腦刺激技術-時域干涉電刺激，可以直接作用于深部腦區，具有空間靶向性（Grossmanetal.，2017;Guoetal.，2023；Violanteetal.，2023）。通過對大腦皮層施加兩個頻差很小且幅值相同的高頻 （ gt; 1kHz）載波，這兩個載波經過干涉作用會在大腦深部產生低頻包絡，進而使得刺激作用發生在低頻包絡所在的區域。大腦神經元對高頻電刺激不響應，因此施加在大腦皮層上的高頻電流無法驅動有效的神經放電?；谶@一原理，時域干涉電刺激（也稱為無創腦深部電刺激）通過干涉作用能夠在不影響大腦皮層的情況下刺激大腦深部區域（Grossmanetal.，2017;Violanteetal.，2023）。這為我們提供了一種新興的技術手段，可以直接刺激海馬調控記憶鞏固。先前一項研究招募了健康被試，在記憶編碼期間對海馬施加0頻率的時域干涉刺激。結果發現時域干涉電刺激能夠局部調節海馬活動并提高情景記憶的準確性（Violanteetal.，2023）。然而，目前尚無研究在記憶編碼后的清醒靜息期間通過直接刺激海馬來調控記憶鞏固。針對神經重放的活動進行閉環電刺激是否更能有效增強神經重放以促進記憶鞏固自前仍是不清楚的。

此外，海馬與新皮層的同步性也是我們關注的一個重要指標。海馬與新皮層相互作用時，較高的自發再激活水平以及較強的相關性可以預測隨后的記憶表現（Liuetal.，2018；Schapiroetal.，2018；Tambiniamp;Davachi，2019；Tambini etal.，2010）。先前的一項研究中，研究人員在睡眠期間對人類前額葉皮層實施實時閉環深部腦刺激，將刺激與內側顳葉內源性慢波的活躍狀態同步。不僅增強了睡眠紡錘波的活動，延長了全腦神經尖峰活動與內側顳葉慢波的相位鎖定時間，還促進了海馬尖波漣漪、皮層慢波以及丘腦皮層紡錘波之間的耦合。該研究結果支持了海馬與前額葉神經元的同步性在增強記憶鞏固中的有效性（Geva-Sagivetal.，2023）。當對參與鞏固的新皮層區域（枕葉皮層）進行θ脈沖經顱磁刺激時，不僅破壞了海馬-新皮層（枕葉皮層）的相互作用，而且減少了編碼后休息期間的再激活，進而損害了記憶鞏固過程（Tambiniamp;D'Esposito，2020）。海馬與新皮層的密切協同在記憶鞏固中發揮著重要作用。針對神經重放進行閉環電刺激是否能有效促進海馬與新皮層的同步性也有待探究。

3 問題提出

清醒靜息和睡眠都有利于記憶的離線鞏固，兩種狀態在行為學上有類似的表現，且效應量大小相當。然而，目前關于兩者在記憶鞏固中的聯系和區別，特別是在認知神經機制層面，我們仍知之甚少。因此，我們圍繞這一現狀提出了以下問題：

第一，先前的研究發現一些支持睡眠期間進行記憶鞏固的神經活動特征也存在于清醒靜息期間，如，神經重放、海馬尖波漣漪、乙酰膽堿分泌水平降低等。神經重放是記憶鞏固的重要機制之一。由于檢測神經重放往往需要侵入性技術進行顱內記錄，相關的研究大多集中在嚙齒動物模型。隨著計算神經科學技術的發展，利用EEG、fMRI等非侵人性神經成像數據捕捉神經重放的活動也成為可能。因此，我們期望以神經重放活動為切入點，以睡眠-清醒共有特征的提取為突破□，探究清醒靜息下記憶離線鞏固的神經特征。

第二，靶向記憶重激活可以選擇性地誘發記憶的重新激活，加強記憶鞏固。慢振蕩和紡錘波通常發生在海馬記憶再激活期間，是促進海馬與新皮層交流并支持記憶鞏固的神經振蕩。許多針對慢振蕩及紡錘波的閉環TMR研究在調控記憶鞏固方面取得了令人驚喜的進展。鑒于慢振蕩和紡錘波在一定程度上反映了記憶的重激活，但這些腦電活動模式并不直接等同于真實的記憶重激活或神經重放的活動。若通過直接捕捉神經重放活動，進行閉環TMR，是否能更準確地定位記憶重激活的時期，誘發更強烈的重激活活動，增強記憶鞏固？大多數TMR的相關研究都是在睡眠中進行，很少有研究探究在清醒期間呈現線索刺激的影響，盡管神經重放也發生在清醒靜息期間。相應地，我們也針對清醒靜息采取了同樣的閉環TMR刺激，量化神經重放的速度、準確性及順序性，對比睡眠下的表現，以更深入地理解清醒離線對記憶鞏固的影響。

第三，TMR通過呈現感覺線索來誘發記憶的重激活，但無法針對特定腦區探究其在記憶鞏固中的作用。海馬與新皮層的交流是記憶鞏固的關鍵機制之一。先前已有研究通過刺激前額葉進行記憶鞏固的調控，由此促進了海馬與新皮層的交流，增加了記憶重激活的易感性。但由于大多非侵入性腦刺激技術只能作用于大腦淺表皮層，無法直接作用于深部腦區，較少有研究通過直接刺激海馬體來調控記憶鞏固。鑒于時域干涉電刺激技術的非侵入性及空間靶向性，可無創且精確刺激深部腦區。我們也期望通過直接刺激海馬進行記憶鞏固的調控。

綜上所述，本研究將圍繞“清醒過程的記憶鞏固”展開，提出清醒-睡眠統一的記憶離線鞏固理論。借助EEG、fMRI、時域干涉電刺激、計算神經科學建模等多項前沿技術，通過識別神經重放探究清醒靜息下記憶離線鞏固的神經特征。本研究的開展，對揭示不同大腦狀態下記憶鞏固的神經機制具有深刻的理論價值，也為未來清醒狀態下記憶鞏固的調控提供了科學依據。未來，將嘗試將本研究成果應用于學習策略設計等教育干預領域，開展初步的轉化研究，進一步挖掘其應用潛力。

4研究構想

本研究將圍繞清醒靜息過程的記憶鞏固開展系列研究，提出清醒-睡眠統一的記憶離線鞏固理論。以神經重放活動為切入點，以睡眠-清醒共有特征的提取為突破口，探討清醒靜息下記憶鞏固的認知神經機制。研究1將考察單獨清醒、睡眠條件，以及清醒-睡眠前后關系對記憶離線鞏固的影響，探尋記憶鞏固活動在兩種狀態下的異同，并基于神經重放尋找相應的神經特征。研究2將開展睡眠、清醒過程的記憶重激活實驗，創新性地針對神經重放進行閉環TMR。研究3則將利用時域干涉電刺激技術直接刺激海馬對記憶鞏固進行調控。研究總體框架見圖1。

4.1清醒靜息過程記憶鞏固的神經機制

研究1將采用陳述性記憶和程序性記憶探究清醒靜息過程記憶離線鞏固的行為表現及神經活動是否類似于睡眠，探尋兩種狀態下共有的神經特征，以及清醒靜息與睡眠的發生順序對記憶離線鞏固的影響。采用被試間設計，招募健康大學生進行清醒/睡眠條件下的記憶測試。本研究包含2個實驗，即清醒-睡眠對比實驗（實驗1），清醒一睡眠前后對照實驗（實驗2）。兩個實驗均采用物體一位置連接任務和手指序列敲擊任務，包括記憶編碼、即刻測試、清醒/睡眠延遲階段以及延遲階段后測試四大階段。

物體-位置連接任務包含32張簡單的常用物體圖片，物體大小相當。物體與呈現位置隨機匹配。在學習階段，32個物體在隨機位置隨機呈現，每個物體呈現3s，間隔2s的注視點 ；在測試階段，呈現線索物品，要求被試用鼠標快速點擊該物品在學習階段時呈現的位置，在 半徑范圍內為正確回答。4s后無論答案是否正確均呈現3s的正確答案。如果被試的正確率達不到 60 % 以上將重復學習和測試階段，達到正確率標準后進入后面的清醒/睡眠延遲階段。

手指序列敲擊任務要求被試用非利手完成包含5個數字的敲擊任務，5個數字的序列如：4-2-3-1-4，在屏幕上呈現 要求被試又快又準確地進行按鍵并重復盡可能多的次數。在學習階段，要求被試進行12組的訓練，每組持續 間隔 3 0 s ，將最后3組的平均成績作為基礎行為得分；在測試階段，首先進行一次練習隨后是3組30s的測試，每組間隔 工作記憶的影響通過屏幕上呈現刺激序列進行排除，為杜絕其他干擾因素在30s按鍵過程中不提供任務反饋。同樣，在測試后進入后面的清醒/睡眠延遲階段。

清醒/睡眠延遲階段：在實驗1中，被試完成學習和測試階段后，隨機分配至30分鐘的清醒靜息、睡眠或游戲階段。在實驗2中，被試完成學習和測試階段后，隨機分配至先清醒后睡眠、先睡眠后清醒或游戲階段。由于入睡的具體時長無法控制，清醒和睡眠之間都考慮了切換階段。切換階段將在后期根據腦電的特點，進一步劃分為清醒期或睡眠期。對于超過切換階段規定時長而仍然無法入睡的被試，則予以剔除。

實驗1和實驗2均進行EEG及fMRI的數據采集（記憶編碼、即刻測試、清醒/睡眠延遲階段以及延遲階段后測試）。在EEG實驗中，利用計算神經科學技術捕捉清醒/睡眠延遲階段中發生的神經重放活動（Liuetal.，2021;Liuetal.，2019），量化神經重放的速度和準確性，并探究神經重放活動期間神經振蕩的特點。在fMRI實驗中，使用多元fMRI模式分類時間過程的建模方法（Wittkuhnamp;Schuck，2021），檢測神經活動序列的內容及速度，并探究在此期間海馬與新皮層的功能連接及有向連接模式。此外，針對物體-位置連接任務，將通過不同的回憶測試方式（即再認任務、選擇任務、推理任務）測量記憶的持久性、特異性以及順序性，并探索不同記憶能力對應的神經特征。

本研究的關鍵假設為：在記憶鞏固方面，清醒靜息的效果與睡眠相當，且兩者的先后順序對記憶表現無影響。清醒靜息期間神經重放的速度、準確性和順序性，以及海馬與新皮層的功能連接及有向連接模式與睡眠期間類似。此外，與程序性記憶相比，陳述性記憶的鞏固更依賴于海馬與新皮層的相互作用。

4.2清醒靜息期間的記憶重激活研究

鑒于清醒與睡眠狀態下腦電活動模式的不同研究2將搭建基于神經重放的聽覺閉環刺激系統，用于捕捉神經重放的活動并發放線索刺激。如圖2所示，在清醒閉眼條件下，腦電圖表現為較高的頻率和較低的振幅，尤其在枕葉區域（如O1和02）觀察到顯著的 a 波活動。而在睡眠狀態下，腦電活動的整體頻率減慢，振幅增大，伴隨出現睡眠特征波，如睡眠紡錘波、K復合波及慢波等。隨后，我們將在睡眠期間進行閉環TMR研究，以驗證該方案的有效性，并在清醒狀態下進行應用，進而對比睡眠下的表現，探究記憶離線鞏固的本質特征。本研究包含2個實驗，即基于神經重放的閉環刺激系統的搭建（實驗1），基于神經重放的閉環TMR實驗（實驗2）。實驗2同樣采用物體-位置連接任務和手指序列敲擊任務，包括記憶編碼、即刻測試、清醒/睡眠延遲階段以及延遲階段后測試四大階段。此外，本實驗還將進行為期一周的跟蹤調查，要求被試每日按規定時間返回實驗室進行記憶復測，以記錄長時尺度上記憶表現的變化，探索該調控方案的長期效果。

實驗1使用腦電圖儀實時采集清醒/睡眠期間的腦電信號，通過計算神經建模對輸人的信號進行在線處理，以檢測神經重放活動。同時，結合聲音刺激設備，用于接收檢測算法輸出的指令并實施聲音刺激，從而實現閉環神經重放調控。實時采集的腦電信號經過在線預處理，包括 的高通濾波和 的低通濾波，以及利用獨立成分分析識別并去除眼動、肌肉活動等偽跡信號，隨后進行全腦平均重參考。接著，結合TDLM工具包，使用記憶編碼后回憶階段構建的解碼模型對當前靜息狀態的全腦電信號進行解碼，以識別與記憶相關的神經活動模式。一旦檢測到序列強度超過閾值時，則可判定發生了神經重放事件，隨即實施持續1s的聽覺刺激，刺激結束后暫停 完成基本系統搭建后，進一步探索刺激參數的個體化調整。根據不同個體的 波強度，進行參數定制，以提高刺激觸發的有效性與對特定神經重放事件的針對性。

實驗2采用的物體-位置連接任務和手指序列敲擊任務，均配有聲音。整個實驗過程持續播放低強度的白噪音。在記憶習得后的清醒/睡眠階段，播放特定的聲音刺激來實現靶向記憶重激活。以物體-位置配對學習為例，設計兩類不同的物品進行學習，隨機匹配兩種不同的純音 8 0 0 H z 和 在每次學習中，物品呈現的同時播放對應的聲音。被試達到規定準確率標準后進入后面的清醒/睡眠階段。當閉環刺激系統檢測到神經重放活動時，播放學習階段物品匹配的聲音，神經重放活動消失后，停止聲音刺激。學習階段所有項目被分為A、B兩組，A組對應的項目將由于播放對應聲音而獲得重激活，而B組則為基線條件。

本研究的關鍵假設為：睡眠期間的閉環TMR可誘發更強烈的重激活活動，速度、準確性及順序性提高，記憶鞏固增強。類似的效果也發生在清醒靜息期間，但可能稍遜于睡眠條件下的表現。

4.3清醒靜息期間的神經調控研究

將研究2搭建的聽覺閉環刺激系統升級為電刺激閉環系統，研究3將使用經顱時域干涉電刺激，以海馬為刺激靶點。采用被試間設計，招募健康大學生在清醒靜息期間分別接受真刺激和假刺激。鑒于陳述性記憶相比程序性記憶更依賴于海馬與新皮層的相互作用，本研究計劃采用陳述性記憶任務（即物體-位置連接任務），同樣包括記憶編碼、即刻測試、清醒延遲階段以及延遲階段后測試四大階段。此外，本實驗還將進行為期1周的跟蹤調查，要求被試每日按規定時間返回實驗室進行記憶復測，以記錄長時尺度上記憶表現的變化，探索該調控方案的長期效果。

實驗流程類似于研究1，被試被隨機分配到真刺激或假刺激組，在清醒靜息期間接受以海馬為靶點的刺激。共2對電極（電極對1-2，電極對3-4），電極1和電極3位于左側鼻根平面處，在海馬前后中線上方對稱，間隔 5 c m ；電極2和電極4位于右側眉毛上方，間隔 1 6 c m 。電極對1-2，電極對3-4分別施加電流刺激。刺激在5s內達到峰值，5s內降為 基于電刺激閉環系統，在識別到神經重放活動后立即施加電刺激。在假刺激條件下，電流在5s內上升到峰值后立即降為0。整個實驗過程中，同步進行EEG及fMRI數據的采集。本實驗正式開展前，將進行10人的預實驗，評估被試在不同頻率和強度的電流刺激下的主觀感受及神經生理指標的變化，以確保刺激方案的安全性和有效性，為后續工作提供指導。

本研究的關鍵假設為：相比于假刺激，刺激海馬有利于促進神經重放的活動，速度、準確性及順序性提高，海馬與新皮層的功能連接增強。

5理論建構與創新

清醒靜息和睡眠都有利于記憶的離線鞏固（Wamsley，2022），但兩者在記憶鞏固過程中的聯系和區別，特別是相應的認知神經機制目前仍未得到充分揭示。本研究將圍繞“清醒過程的記憶鞏固\"展開，采用陳述性和程序性記憶任務，分析自然狀態下以及基于神經重放的閉環TMR和閉環電刺激調控下的記憶鞏固活動，以探討清醒、睡眠對記憶鞏固的作用及其神經機制（圖3）。為達到這一目標，本研究包含了以下幾個要點：（1）提出睡眠-清醒連續統一的記憶離線鞏固理論，以睡眠-清醒共有特征的提取為突破口，探討清醒靜息過程下記憶鞏固的神經標記物。（2以神經重放活動為切入點，通過捕捉神經重放活動明確大腦進行記憶鞏固的時間窗，針對性地尋找相關的神經特征。（3）以睡眠態為基礎，驗證基于神經重放閉環TMR的有效性。并進一步指導清醒靜息下TMR的實施，探索對應的神經機制。（4）探究直接刺激海馬對記憶鞏固的調控作用，開發基于電刺激進行記憶干預的方案。 （5）對記憶鞏固調控手段的效果進行長期跟蹤隨訪，觀察記憶表現在長時尺度上的變化，驗證調控方案的生態有效性，有望將實驗室結果推廣到實際學習情境中。

本研究具有以下創新之處：

深化對清醒靜息促進記憶鞏固的認識：在記憶離線鞏固的領域，睡眠是被研究得最多的一個狀態，并且相應的機制探究也較為充分（Brodtetal.，2023；Diekelmann amp; Born，201o;Klinzing et al.，2019；Landmannetal.，2014）。與此相比，清醒狀態下記憶鞏固的研究仍顯不足，亟需進一步的深入探索。目前以人類為研究對象的相關研究大多停留在行為層面，較少有研究深人剖析其相應的神經機制。這也限制了我們對清醒狀態下記憶離線鞏固的理解。因此，本研究立足于清醒過程的記憶鞏固進行系列實驗，拓寬了對記憶離線鞏固的認識。

準確刻畫清醒靜息下記憶離線鞏固的宏觀表征：神經重放是記憶鞏固的重要機制之一，但難以使用非侵入性的手段在健康人類中進行直接探測。借助計算神經科學技術，我們能夠通過EEG、fMRI等非侵入性神經成像數據捕捉神經重放的活動（Liu etal.，2021;Wittkuhnamp; Schuck，2021）。與傳統通過相關分析識別潛在神經表征的方法相比，以神經重放活動為切入點，可更準確地刻畫清醒靜息下記憶離線鞏固的神經活動過程。

提供記憶調控的新思路：本研究創新性地采用神經重放活動，開展閉環TMR以及閉環電刺激的研究，為記憶調控提供了新的研究思路，同時為未來記憶干預的相關領域研究提供了重要指導。

綜上所述，本研究擬借助腦電、功能磁共振、時域干涉電刺激和計算神經科學建模等技術，從清醒和睡眠兩種狀態中捕捉記憶鞏固的動態活動揭示記憶離線鞏固的本質特點，并探索基于實時神經反饋的記憶調控新途徑。本研究的開展，對揭示不同大腦狀態下記憶鞏固的神經機制具有重要的理論價值，為未來清醒狀態下記憶鞏固的調控提供了科學依據。未來，將嘗試將本研究成果應用于學習策略設計等教育干預領域，開展初步的轉化研究，進一步挖掘其應用潛力。

參考文獻

劉威，陳瑞欣，郭金朋.（2024）.應激下人類情景記憶鞏固 的神經重放機制：心理科學進展，32（7），1031-1047. https：//link.cnki.net/urlid/11.4766.R.20240509.0846.010 Antony，J.W.，Gobel，E.W.，O'Hare，J.K.，Reber，P.J.，amp;Paller， K.A.（2012）. Cued memory reactivation during sleep influences skill learning.Nature Neuroscience，15（8）， 1114-1116.https：//doi.org/10.1038/nn.3152 Bang，J.W.，Sasaki，Y.，Watanabe，T.，amp;Rahnev，D.（2018）. Feature-specific awake reactivationin human Vlafter visual training.The Journal ofNeuroscience，38（45），9648- 9657.https：//doi.org/10.1523/jneurosci.0884-18.2018 Barrett，T.R.，amp;Ekstrand，B.R.（1972）.Effectofsleepon memory.3.Controllingfortime-of-dayeffects.Journalof ExperimentalPsychology，96（2），321-327.https：//doi.org 10.1037/h0033625 Baxter，B.S.，Mylonas，D.，Kwok，K.S.，Talbot，C.E.，Patel，

Λ.，∠uu，L.， vianvaun， .（∠U∠J）.1 1vIuscu loop auditory stimulation on sleep oscillatory dynamics in relation to motor procedural memory consolidation.Sleep， 46（10）.https：//doi.org/10.1093/sleep/zsad206

Brodt，S.，Inostroza，M.，iethard，N.，amp;Born，J.（223）.eep A brain-state serving systems memory consolidation. Neuron， 111（7），1050-1075. https：//doi.org/10.1016/j.neuron.2023.03.005

Buzsaki，G. （1996）. The hippocampo-neocortical dialogue. Cereb Cortex， 6（2），81-92. https：//doi.org/10.1093/cercor/ 6.2.81

Buzsaki，G. （2015）.Hippocampal sharp wave-ripple：A cognitive biomarker for episodic memory and planning. Hippocampus，25（10），1073-1188. https：//doi.org/10.1002/ hipo.22488

Carr，M.F.，Jadhav，S.P.，amp;Frank，L.M.（201l）.Hippocampal replay in the awake state：A potential substrate for memory consolidation and retrieval.Nature Neuroscience，14（2）， 147-153. https：//doi.org/10.1038/nn.2732

Cellini，N.，amp; Capuozzo，A.（2018）.Shaping memory consolidation via targeted memory reactivation during sleep.Annalsof the New York Academy of Sciences， 1426（1），52-71.https：//doi.org/10.111l/nyas.13855

Choi，J.，amp; Jun， S.C. （2022）. Spindle-targeted acoustic stimulation may stabilizean ongoing nap.Journal of Sleep Research，31（6），e13583.htps：//doi.org/10.111/jsr.13583

Choi，J.，Won，K.，amp;Jun，S.C.（2019）.Acoustic stimulation following sleep spindle activity may enhance procedural memory consolidation during a nap.IEEE Access，7，56297- 56307.https：//doi.org/10.1109/ACCESS.2019.2913457

Christoff，K.，Irving，Z.C.，Fox，K.C.，Spreng，R.N.，amp; Andrews-Hanna， J.R.（2016）.Mind-wanderingas spontaneous thought：A dynamic framework. Nature Reviews Neuroscience，17（11），718-731.https：//doi.org/10.1038/ nrn.2016.113

Cousins，J.N.，El-Deredy，W.，Parkes，L.M.，Hennies，N.，amp; Lewis，P. A. （2014）. Cued memory reactivation during slow-wave sleep promotes explicit knowledge of a motor sequence. The Journal ofNeuroscience，34（48），15870- 15876.https：//doi.org/10.1523/jneurosci.1011-14.2014

Dastgheib，M.，Kulanayagam，A.，amp;Dringenberg，H.C. （2022）.Is the role of sleep in memory consolidation overrated？Neuroscienceamp;Biobehavioral Reviews，140， 104799. htps：//doi.org/10.1016/j.neubiorev.2022.104799

Davidson，T.J.，Kloosterman，F.，amp;Wilson，M.A.（2009）. Hippocampal replay of extended experience. Neuron， 63（4），497-507. htps：//doi.org/10.1016/j.neuron.2009. 07.027

Destexhe，A.，Hughes，S.W.，Rudolph，M.，amp;Crunelli，V. （2007）.Are corticothalamic'up'states fragmentsof wakefulness？ Trends in Neurosciences，30（7），334-342. https：//doi.org/10.1016/j.tins.2007.04.006

Deuker，L.，Olligs，J.，Fell，J.，Kranz，T.A.，Mormann，F.， Montag，C.，..Axmacher，N.（2013）.Memory consolidation bvreplav of stimulus-specific neural activitv.The Journal of Neuroscience，33（49），19373-19383.https：//oi.org/ 10.1523/jneurosci.0414-13.2013

Dewar，M.，Alber，J.，Butler，C.，Cowan，N.，amp;Della Sala，S. （2012）.Brief wakeful resting boosts new memories over thelong term.Psychological Science，23（9），955-960. https：//doi.0rg/10.1177/0956797612441220

Diekelmann， S.，amp; Born，J.（201o）. The memory function of sleep.Nature Reviews Neuroscience，1l（2），l14-126. https：//doi.org/10.1038/nrn2762

Dudai，Y.，Karni，A.，amp;Born，J.（2015）.The consolidation and transformation ofmemory.Neuron，88（l），20-32. https：//doi.org/10.1016/j.neuron.2015.09.004

Ego-Stengel，V.，amp; Wilson，M.A.（2010）.Disruption of ripple-associated hippocampal activity during rest impairs spatial learningin the rat.Hippocampus，20（l），1-10. https：//doi.org/10.1002/hipo.20707

Fernandez-Ruiz，A.，Oliva，A.，Fermino de Oliveira，E.， Rocha-Almeida，F.， Tingley，D.，amp; Buzsaki，G.（2019）. Long-duration hippocampal sharp wave ripples improve memory. Science，364（6445）， 1082-1086.https：//doi.org/ 10.1126/science.aax0758

Foster，D.J.，amp; Wilson，M.A.（2006）.Reverse replayof behavioural sequences in hippocampal place cells during the awake state.Nature，440（7084），680-683.https：//doi. org/10.1038/nature04587

Frankland，P.W.，amp; Bontempi，B.（2oo5）.The organization of recent and remote memories.Nature Reviews Neuroscience， 6（2），119-130.https：//doi.org/10.1038/nrn1607

Gais，S.，Lucas，B.，amp; Born，J. （2006）.Sleep after learning aidsmemory recall.Learningamp;Memory，13（3），259-262. https：//doi.org/10.1101/lm.132106

Genzel，L.，amp;Robertson，E.M.（2015）.To Replay，Perchance to Consolidate.PLoS Biology，13（10），el002285.https：//doi. org/10.1371/journal.pbio.1002285

Geva-Sagiv，M.，Mankin，E.A.，Eliashiv，D.，Epstein，S.， Cherry，N.，Kalender， G.，..Fried，I. （2023）. Augmenting hippocampal-prefrontal neuronal synchrony during sleep enhances memory consolidation in humans. Nature Neuroscience，26（6），1100-1110.https：//doi.org/10.1038/ s41593-023-01324-5

Gilson，M.， Nitsche， M.A.，amp; Peigneux，P. （2021）. Prefrontal transcranial direct current stimulation globally improves learning but does not selectively potentiate the benefits of targeted memory reactivation on awakememory consolidation. Brain Sciences，11（8）， 1104. https：//oi.org/10.3390/ brainsci11081104

Girardeau，G.，Benchenane，K.，Wiener，S.I.，Buzsaki，G.，amp; Zugaro，M. B. （20o9）. Selective suppression of hippocampal ripples impairs spatial memory.Nature Neuroscience， 12（10），1222-1223. https：//doi.org/10.1038/nn.2384

Grossman，N.，Bono，D.，Dedic，N.，Kodandaramaiah，S.B.， Rudenko，A.，Suk，H.J.，...Boyden，E.S.（2017）.Noninvasive deep brain stimulation via temporally interfering electric fields.Cell，169（6），1029-1041.e1016.https：//doi.org/ 10.1016/j.cell.2017.05.024

Guo，W.，He，Y.， Zhang，W.，Sun，Y.，Wang，J.，Liu，S.，amp; Ming，D. （2o23）.A novel non-invasive brain stimulation technique：\"Temporally interfering electrical stimulation\". Frontiersin Neuroscience，17，1092539.https：//doi.org/ 10.3389/fnins.2023.1092539

Helfrich，R.F.，Mander，B.A.，Jagust，W.J.，Knight，R.T.，amp; Walker， M.P. （2018）. Old brains come uncoupled in sleep： Slow wave-spindle synchrony， brain atrophy， and forgeting. Neuron，97（1），221-230.e4. https：//doi.org/10.1016/j.neuron. 2017.11.020

Hu，X.，Cheng，L.Y.，Chiu，M.H.，amp;Paller，K.A.（2020）. Promoting memory consolidation during sleep：A metaanalysis of targeted memory reactivation. Psychological Bulletin，146（3），218-244.htts：//oi.org/10.1037/ bul0000223

Humiston，G.B.，Tucker，M.A.，Summer，T.，amp;Wamsley，E. J.（2019）.Resting states and memory consolidation：A preregistered replication and meta-analysis. Scientific Reports， 9（1），19345. https：//doi.org/10.1038/s41598-019- 56033-6

Humiston，G.B.，amp;Wamsley，E.J.（2018）.Abrief periodof eyes-closed rest enhances motor skill consolidation. NeurobiologyofLearningand Memory，155，1-6.https：// doi.org/10.1016/j.nlm.2018.06.002

Inayat，S.，Qandeel，Nazariahangarkolaee，M.，Singh，S.， McNaughton，B.L.，Whishaw，I.Q.，amp; Mohajerani，M.H. （2020）.Low acetylcholine during early sleep is important for motor memory consolidation. Sleep， 43（6）. https：//doi. org/10.1093/sleep/zsz297

Ji，D.，amp;Wilson，M.A.（20o7）.Coordinated memory replay in the visual cortex and hippocampus during sleep.Nature Neuroscience，10（1），100-107.htps：//doi.org/10.1038/nn1825

Karlsson，M.P.，amp; Frank，L.M.（2009）.Awake replayof remote experiences in the hippocampus.NatureNeuroscience， 12（7），913-918.https：//doi.org/10.1038/nn.2344

Ketz，N.，Jones，A.P.，Bryant，N.B.，Clark，V.P.，amp;Pilly，P. K.（2018）.Closed-loop slow-wave tACS improves sleep-dependent long-term memory generalization by modulating endogenousoscillations.The Journalof Neuroscience，38（33）， 7314-7326.htps：//doi.org/10.1523/ jneurosci.0273-18.2018

Klinzing，J.G.，Niethard，N.，amp;Born，J.（2019）.Mechanisms of systems memory consolidation during sleep.Nature Neuroscience， 22（10），1598-1610. https：//doi.org/10. 1038/s41593-019-0467-3

Kudrimoti，H.S.，Barnes，C.A.，amp; McNaughton，B.L. （1999）. Reactivation of hippocampal cell assemblies： Effects of behavioral state，experience，and EEG dynamics. The Journal of Neuroscience，19（10）， 4090-4101. https：//doi.org/10.1523/jneurosci.19-10-04090.1999

Lakatos，P.， GrossJ.，amp; Thut，G. （2019）.A new unifying account of the roles of neuronal entrainment. Current Biology，29（18），R890-R905.https：//doi.org/10.1016/j. cub.2019.07.075

Landmann，N.，Kuhn，M.，Piosczyk，H.，Feige，B.，Baglioni， C.，Spiegelhalder，K.，...Nissen，C.（2014）.The reorganisation of memory during sleep. Sleep Medicine Reviews，18（6），531-541.https：//doi.org/10.1016/j.smrv. 2014.03.005

Latchoumane，C.V.，Ngo，H.V.，Born，J.，amp; Shin，H.S. （2017）.Thalamic spindles promote memory formation during sleep through triple phase-locking of cortical， thalamic，and hippocampal rhythms.Neuron，95（2）， 424-435.e6. https：//doi.org/10.1016/j.neuron.2017.06.025

Liu，Y.，Dolan，R.J.，Higgins，C.，Penagos，H.，Woolrich，M. W.，Olafsd6ttir，H.F.，..Behrens，T.E.（2021）.Temporally delayed linear modelling（TDLM） measures replay in both animals and humans.Elife，1o，htps：//oi.org/10.7554/ eLife.66917

Liu，Y.，Dolan，R.J.，Kurth-Nelson，Z.，amp;Behrens，T.E.J. （2019）.Human replay spontaneously reorganizes experience. Cell，178（3），640-652.e14.https：//doi.org/10.1016/j.cell. 2019.06.012

Liu， Z.X.，Grady， C.，amp; Moscovitch， M. （2018）. The effect of prior knowledge on post-encoding brain connectivity and itsrelation to subsequent memory.Neuroimage，167， 211-223. https：//doi.org/10.1016/j.neuroimage.2017.11.032

Lustenberger，C.，Boyle，M.R.，Alagapan，S.，Mellin，J.M.， Vaughn，B.V.，amp; Frohlich，F.（2016）.Feedback-controlled transcranial alternating current stimulation revealsa functional role of sleep spindles in motor memory consolidation. Current Biology，26（16），2127-2136. https：//doi.org/10.1016/j.cub.2016.06.044

McNamara， C. G.， Tejero-Cantero，A.， Trouche， S.， CampoUrriza，N.，amp; Dupret，D.（2014）.Dopaminergic neurons promote hippocampal reactivation and spatial memory persistence.Nature Neuroscience，17（12），1658-1660. https：//doi.org/10.1038/nn.3843

Mednick， S.C.， Cai，D.J.， Shuman， T.， Anagnostaras， S.，amp; Wixted，J.T. （20l1）.An opportunistic theory of cellular and systems consolidation. Trends in Neurosciences， 34（10），504-514.https：//doi.org/10.1016/j.tins.2011.06.003

Molle，M.，amp; Born， J. （2011）. Slow oscillations orchestrating fast oscillations and memory consolidation.Progress in Brain Research，193，93-110.https：//doi.org/10.1016/ b978-0-444-53839-0.00007-7

Molle，M.，MarshallL.，Gais，S.，amp; Born，J.（2002）. Grouping of spindle activity during slow oscillations in human non-rapid eye movement sleep.The Journal of Neuroscience，22（24），10941-10947.https：//doi.org/10. 1523/jneurosci.22-24-10941.2002

Mushtaq，M.，Marshall，L.，Ul Haq，R.，amp; Martinetz，T. （2024）.Possible mechanisms to improve sleep spindles viaclosed loop stimulation during slow wave sleep：A computational study. PLoS One，19（6）， e0306218. https：//doi.org/10.1371/journal.pone.0306218

Ngo，H.V.，Martinetz，I.，Born，J.，amp; Molle，M.（2013）. Auditory closed-loop stimulation of the sleep slow oscillation enhancesmemory.Neuron，78（3），545-553. https：//doi.org/10.1016/j.neuron.2013.03.006

Ngo，H. V.，amp; Staresina，B.P. （2022）.Shaping overnight consolidationvia slow-oscillation closed-loop targeted memoryreactivation.Proceedingsof the National Academy of Sciences，119（44）， e2123428119.https：//doi. org/10.1073/pnas.2123428119

Niethard，N.，Ngo，H.V.，Ehrlich，1，amp; Born，J.（2018）. Cortical circuit activity underlying sleep slow oscillations andspindles.Proceedings ofthe National Academyof Sciences，115（39），E9220-E9229. https：//doi.org/10. 1073/pnas.1805517115

Nokia，M.S.，Mikkonen，J.E.，Penttonen，M.，amp;Wikgren，J. （2012）.Disrupting neural activity related to awake-state sharpwave-ripple complexespreventshippocampal learning.Frontiers in Behavioral Neuroscience，6，84. https：//doi.org/10.3389/fnbeh.2012.00084

O'Keefe，J.，Burgess，N.，Donnett，J.G.，Jeffery，K.J.，amp; Maguire，E.A.（1998）.Place cells， navigational accuracy， and the human hippocampus.Philosophical Transactions oftheRoyal SocietyofLondon，353（1373），1333-1340. https：//doi.org/10.1098/rstb.1998.0287

O'Neil，J.，Pleydell-Bouverie，B.，Dupret，D.，amp; Csicsvari， J. （2010）.Play it again：Reactivation of waking experience andmemory.TrendsinNeurosciences，33（5），220-229. https：//doi.org/10.1016/j.tins.2010.01.006

Oyanedel，C.N.，Duran，E.，Niethard，N.，Inostroza，M.，amp; Born，J.（2020）. Temporal associations between sleep slow oscillations，spindlesand ripples.The EuropeanJournalof Neuroscience，52（12），4762-4778.https：//doi.org/10.1111/ ejn.14906

Paller，K.A.，Creery，J.D.，amp; Schechtman，E.（2021）. Memory and sleep：How sleep cognition can change the waking mind for the better. Annual Review of Psychology， 72，123-150.htps：//doi.org/10.1146/annurev-psych-010419- 050815

Pavlides，C.，amp; Winson，J.（1989）.Influences of hippocampal place cell firing in the awake state on the activity of these cells during subsequent sleep episodes. The Journal of Neuroscience， 9（8），2907-2918.https：//doi.org/10.1523/ jneurosci.09-08-02907.1989

Peigneux，P.，Laureys，S.，Fuchs，S.，Collette，F.，Perin，F.， Reggers，J.，...Maquet，P. （2004）.Are spatial memories strengthened in the human hippocampus during slow wave sleep？Neuron，44（3），535-545.https：//doi.org/10.1016/ j.neuron.2004.10.007

Plihal，W.，amp; Born，J.（1997）.Effects of earlyand late nocturnal sleep on declarative and procedural memory. Journal of Cognitive Neuroscience，9（4），534-547. https：//doi.org/10.1162/jocn.1997.9.4.534

Polania，R.，Nitsche， M.A.，amp; Ruff， C.C. （2018）. Studying and modifying brain function with non-invasive brain stimulation.Nature Neuroscience，21（2），174-187.https：// doi.org/10.1038/s41593-017-0054-4

Rasch，B.，amp; Born，J. （2013）.About sleep's role in memory. Physiological Reviews，93（2），681-766.https：//doi.org/ 10.1152/physrev.00032.2012

Rasch，B.，Büchel， C.，Gais，S.，amp; Born，J.（2007）.Odor cues during slow-wave sleep prompt declarative memory consolidation. Science，315（5817），1426-1429.https：//doi. org/10.1126/science.1138581

Rosanova，M.，amp; Ulrich，D.（20o5）.Pattern-specific associative long-term potentiation induced by a sleep spindle-related spike train.The Journal of Neuroscience， 25（41），9398-9405. https：//doi.org/10.1523/jneurosci.2149- 05.2005

Rubin，D.B.，Hosman，T.，Kelemen，J.N.，Kapitonava，A.， Willett，F.R.，Coughlin，B.F.，...Cash，S.S.（2022）. Learned motor patterns are replayed in human motor cortex during sleep.The Journal of Neuroscience，42（25）， 5007-5020.https：//doi.org/10.1523/jneurosci.2074-21.2022

Rudoy，J.D.，Voss，J.L.，Westerberg，C.E.，amp;Paller，K.A. （2009）. Strengthening individual memories by reactivating them during sleep.Science，326（5956），1079.https：//doi. org/10.1126/science.1179013

Sandrini，M.，Manenti，R.，Gobbi，E.，Rusich，D.，Bartl，G.，amp; Cotelli，M. （2o19）. Transcranial direct current stimulation applied after encoding facilitatesepisodic memory consolidation in older adults. Neurobiology of Learning and Memory，163，107037.https：//doi.org/10.1016/j.nlm. 2019.107037

Schapiro，A.C.，McDevitt，E.A.，Rogers，T.T.，Mednick，S. C.，amp;Norman，K.A.（2018）.Human hippocampal replay during rest prioritizesweakly learned informationand predictsmemory performance.Nature Communications， 9（1），3920.https：//doi.0rg/10.1038/s41467-018-06213-1

Schreiner，T.，Petzka，M.，Staudigl，T.，amp; Staresina，B.P. （2021）.Endogenous memory reactivation during sleep in humans is clocked by slow oscillation-spindle complexes. Nature Communications，12（1），3112. https：//doi.org/ 10.1038/s41467-021-23520-2

Schuck，N.W.，amp; Niv，Y.（2019）.Sequential replayof nonspatial task states in the human hippocampus. Science， 364（6447），eaaw5181.https：//doi.org/10.1l26/science.aaw5181

Seibt，J.，Richard，C.J.，Sigl-Glockner，J.，Takahashi，N.， Kaplan，D..，Doron，G.，..Larkum，M.E.（2017）.Cortical dendritic activity correlates with spindle-rich oscillations during sleep in rodents.Nature Communications，8（1），684. https：//doi.0rg/10.1038/s41467-017-00735-w

Shtoots，L.，Nadler，A.，Partouche，R.，Sharir，D.，Rothstein， A.，Shati，L.，amp;Levy，D.A.（2024）.Frontal midline theta transcranial alternating current stimulation enhances early consolidation of episodic memory. NPJ Scienceof Learning，9（1），8. https：//doi.0rg/10.1038/s41539-024- 00222-0

Sirota，A.，Csicsvari，J.，Buhl，D.，amp; Buzsaki，G.（2003）. Communication between neocortex and hippocampus during sleep in rodents.Proceedings of the National Academy of Sciences，10（4），2065-2069.https：//oi.org/ 10.1073/pnas.0437938100

Spano，G.，Gómez，R.L.，Demara，B.I.，Alt，M.，Cowen，S. L.，amp; Edgin，J.O.（2018）.REM sleep in naps differentially relates to memory consolidation in typical preschoolers and children with Down syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences，115（46），11844-11849. https：//doi.org/10.1073/pnas.1811488115

Squire，L.R.，Genzel，L.，Wixted，J.T.，amp; Morris，R.G. （2015）.Memory consolidation.Cold Spring Harbor Perspectives in Biology，7（8），a021766. https：//doi.org/ 10.1101/cshperspect.a021766

Steriade，M.（20o6）.Groupingof brain rhythmsin corticothalamic systems.Neuroscience，137（4），1087-1106. https：//doi.org/10.1016/j.neuroscience.2005.10.029

Tambini，A.，amp; Davachi，L.（2019）.Awake reactivationof prior experiences consolidates memories and biases cognition. Trends in Cognitive Sciences，23（10），876-890. https：//doi.org/10.1016/j.tics.2019.07.008

Tambini，A.，amp; D'Esposito，M. （2020）.Causal contribution of awake post-encoding processes to episodic memory consolidation.Current Biology，30（18），3533-3543.e7. https：//doi.org/10.1016/j.cub.2020.06.063

Tambini，A.，Ketz，N.，amp;Davachi，L.（201o）.Enhanced brain correlations during rest are related to memory for recent experiences.Neuron，65（2），280-290.https：//doi.org/10. 1016/j.neuron.2010.01.001

Tang，W.，Shin，J.D.，Frank，L.M.，amp;Jadhav，S.P.（2017）. Hippocampal-prefrontal reactivation during learning is stronger in awake compared with sleep states. The Journal of Neuroscience，37（49），11789-11805. https：//oi.org/ 10.1523/jneurosci.2291-17.2017

Timofeev，I.（2o11）.Neuronal plasticity and thalamocortical sleep and waking oscillations.Progress in Brain Research， 193，121-144.https：//doi.0rg/10.1016/b978-0-444-53839- 0.00009-0

Vaz，A.P.，Witig，J.H.，Jr.，Inati， S.K.，amp; Zaghloul，K.A. （2020）.Replay of cortical spiking sequences during human memory retrieval. Science， 367（6482），1131-1134. https：//doi.org/10.1126/science.aba0672

Violante，I.R.，Alania，K.，Cassara，A.M.，Neufeld，E.， Acerbo，E.，Carron，R.，...Grossman，N. （2023）.Noninvasive temporal interference electrical stimulation of the human hippocampus. Nature Neuroscience， 26（11），1994- 2004.https：//doi.0rg/10.1038/s41593-023-01456-8

Wamsley， E. J. （2022）. Ofline memory consolidation during waking rest.NatureReviewsPsychology，1（8），441-453. https：//doi.0rg/10.1038/s44159-022-00072-w

Wamsley，E.J.，amp; Collins，M.（2024）.Effectofcognitive load on time spent offline during wakefulness.Cereb Cortex，34（2），bhae022.https：//doi.org/10.1093/cercor/ bhae022

Wang，S.Y.，Baker，K.C.，Culbreth，J.L.，Tracy，O.，Arora， M.，Liu，T.，...Wamsley，E.J.（2021）.'Sleep-dependent memory consolidation？Brief periods of post-training rest andsleep provide an equivalent benefit for both declarative and procedural memory. Learningamp; Memory， 28（6），195-203.https：//doi.org/10.1101/lm.053330.120 Wilson，M.A.，amp;McNaughton，B.L.（1994）.Reactivationof hippocampal ensemble memories during sleep.Science，

265（5172），676-679.https：//doi.org/10.1126/science.8036517 Wittkuhn，L.，amp;Schuck，N.W.（2021）.Dynamicsof fMRI patterns reflect sub-second activation sequences and reveal replayin human visual cortex.Nature Communications， 12（1），1795.https：//doi.org/10.1038/s41467-021-21970-2 Zhou，Z.，Kahana，M.J.，amp; Schapiro，A.C.（2024）.A unifying account of replay as context-driven memory reactivation. eLife，13.https：//doi.org/10.7554/eLife.99931.1

Memory consolidation during wakeful rest： Evidence from EEG and fMRI

LEI Xu， WENG Linman， YU Jing （FacultyofPsychologySouthwestUniversity;SleepandNeuroimagingCenter，Southwest University，Chongqing400715，Cina）

Abstract：Both wakeful rest and sleep are beneficial for ofline memory consolidation. However，our understanding of the connections and differences in memory consolidation between these two states， especially regarding the shared cognitive neural mechanisms，remains limited. This studyadopts cutting-edge technologies， such as EEG， fMRI， temporal interference electrical stimulation，and computational neuroscience techniques，to carry out the following works.First， through joint neuroimaging experiments of waking rest and sleep，the neural activities of memory consolidation are compared between the two states to reveal the essential characteristics of ofline memory consolidation. Second， establish a closed-loop stimulation system based on neural replay to investigate the neural characteristics of offline memory consolidation from a causal perspective. Third，conduct real-time neural feedback-based hippocampal electrical stimulation research to develop a protocol for regulating memory consolidation. This study holds profound theoretical significance for elucidating the neural mechanisms of ofline memory consolidation and provides scientific evidence for the regulation of memory consolidation in the waking state in the future.

Keywords：memory consolidation， declarative memory， procedural memory，sleep，resting-state