NF-κB1基因rs28362491位點多態性對阿托伐他汀療效的影響

[摘要]"目的"探討核轉錄因子-κB（nuclear"transcription"factor-κB，NF-κB）1啟動子區-94ins/del"ATTG（rs28362491）位點多態性對冠心?。╟oronary"heart"disease，CHD）患者阿托伐他汀降脂抗炎療效的影響。方法"選取2022年6月至2024年6月金華市人民醫院CHD患者180例作為研究對象。檢測NF-κB1基因rs28362491位點基因型，分析患者用藥前、用藥1個月和6個月后的血脂及炎癥因子水平指標，觀察治療期間不良反應發生情況。結果"180例CHD患者行基因檢測，分為DD基因型46"例、ID基因型76例、II基因型58例。DD基因型總膽固醇（total"cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low"density"lipoprotein"cholesterol，LDL-C）、白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子（tumor"necrosis"factor，TNF）-α水平高于ID基因型和Ⅱ基因型（Plt;0.05）。治療1、6個月后，3組患者的TC、LDL-C、IL-6、IL-8、TNF-α水平較治療前明顯下降（Plt;0.05）；同一時間節點，ID基因型和Ⅱ基因型的TC、LDL-C、IL-6、IL-8、TNF-α水平指標變化率高于DD基因型（Plt;0.05）。結論"CHD患者阿托伐他汀療效與NF-κB1基因rs28362491位點多態性相關，Ⅱ基因型、ID基因型的療效優于DD基因型。

[關鍵詞]"基因多態性；冠心?。话⑼蟹ニ。谎?/p>

[中圖分類號]"R541""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.14.003

Effect"of"rs28362491"polymorphism"in"NF-κB1"gene"on"the"efficacy"of"atorvastatin

LI"Chao，"CHEN"Yun，"TONG"Ruyou，"SHENG"Xiaosheng

Department"of"Cardiovascular"Medicine，"Jinhua"People’s"Hospital，"Jinhua"321002，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"the"effect"of"polymorphism"at"the"-94ins/del"ATTG"（rs28362491）"site"in"the"promoter"region"of"nuclear"transcription"factor-κB"（NF-κB）1"on"the"lipid-lowering"and"anti-inflammatory"efficacy"of"atorvastatin"in"patients"with"coronary"heart"disease（CHD）."Methods"A"total"of"180"patients"with"CHD"in"Jinhua"People’s"Hospital"from"June"2022"to"June"2024"were"selected"as"the"research"objects."The"genotypes"of"rs28362491"locus"of"NF-κB1"gene"were"detected.The"levels"of"blood"lipids"and"inflammatory"factors"before"treatment，"1"month"and"6"months"after"treatment"were"analyzed，"and"the"incidence"of"adverse"reactions"during"treatment"were"observed."Results"A"total"of"180"CHD"patients"underwent"genetic"testing"and"were"divided"into"DD"genotypes"46"cases，"ID"genotypes"76"cases，"and"II"genotypes"58"cases."The"levels"of"total"cholesterol"（TC），"low"density"lipoprotein"cholesterol（LDL-C），"interleukin（IL）-6，"IL-8，"and"tumor"necrosis"factor-α"（TNF-α）"in"DD"genotypes"were"higher"than"those"in"ID"genotypes"and"Ⅱ"genotypes"（Plt;0.05）."After"1month"and"6"months"treatment，"the"levels"of"TC，"LDL-C，"IL-6，"IL-8，"and"TNF-α"in"three"groups"of"patients"decreased"significantly"compared"to"before"treatment"（Plt;0.05）."At"the"same"time"point，"the"change"rates"of"TC，"LDL-C，"IL-6，"IL-8，"and"TNF-α"levels"in"ID"genotypes"and"Ⅱ"genotypes"were"higher"than"those"in"DD"genotypes"（Plt;0.05）."Conclusion"The"efficacy"of"atorvastatin"in"CHD"patients"is"associated"with"the"rs28362491"polymorphism"of"the"NF-κB1"gene，"with"II"genotypes"and"ID"genotypes"showing"better"efficacy"than"DD"genotypes.

[Key"words]"Gene"polymorphism;"Coronary"heart"disease;"Atorvastatin;"Blood"lipid

冠心病（coronary"heart"disease，CHD）是近年來高發的心血管疾病，致殘率及致死率呈上升趨勢[1]。研究證實CHD是一種由代謝、遺傳和環境因素參與的多因素疾病，其中遺傳因素占40%[2]。核轉錄因子-κB（nuclear"transcription"factor-κB，NF-κB）1基因位于人類第4號染色體長臂2區4帶（4q24），編碼NF-κB亞單位p105與p50，與心血管疾病、自身免疫性疾病、炎癥性腸病等慢性炎癥性疾病易感性有關[3-4]。NF-κB1啟動子區域-94-ins/del"ATTG（rs28362491）是NF-κB1基因中最常見的突變位點，可通過上調炎癥因子反應及紊亂血脂代謝，參與CHD的進程，但是否影響他汀類物的療效有待進一步論證[5]。阿托伐他汀是他汀類藥物的代表，在我國CHD人群中廣泛應用[6]。本研究探討阿托伐他汀治療CHD療效與NF-κB1基因rs28362491位點的相關性，為個體化降脂治療提供一定參考意義。

1""對象與方法

1.1""研究對象

選取2022年6月至2024年6月于金華市人民醫院行冠狀動脈造影檢查并確診的180例CHD患者作為研究對象。納入標準：①符合CHD診斷標準；②金華地區常住漢族居民，年齡20～70歲；③入組前1個月未服用過各類降脂藥物。排除標準：①患有嚴重肝腎功能受損；②合并心臟瓣膜病及高血壓心臟??；③患有惡性腫瘤、血液系統疾病及自身免疫性疾病等。所有受試者均口服阿托伐他?。ㄅ鷾饰奶枺簢帨首諮20120049；生產單位：輝瑞制藥有限公司；規格：20mg×7片）20"mg，1次/d。根據NF-κB1基因rs28362491位點分為DD基因型、ID"基因型、II基因型。DD基因型46例，男30例，女16例，平均年齡（58.62±8.06）歲；ID基因型76例，男"47例，女29例，平均年齡（60.53±8.29）歲；Ⅱ基因型58例，男性37例，女性21例，平均年齡（59.28±"7.53）歲。不同基因型患者的臨床資料比較差異無統計學意義（Pgt;0.05）。本研究經金華市人民醫院醫學倫理委員會批準（倫理審批號：2023研第080號）。

1.2""造影與檢測方法

1.2.1""冠狀動脈造影""在橈動脈位置局部麻醉，穿刺置入鞘管，在長導絲引導下送左右冠狀動脈導管，向冠狀動脈內推注造影劑并多體位投照。若出現一支或多支冠狀動脈狹窄超過50%，可診斷為CHD。

1.2.2""NF-κB1基因rs28362491位點檢測""從全血樣本中提取DNA，分離的基因組DNA保存在–80°C冰箱中，由杭州赫貝生物技術有限公司設計聚合酶鏈反應（polymerase"chain"reaction，PCR）引物。PCR條件：95℃初始變性5min，擴增31個循環，包括變性（95℃，30s）、退火（66℃，30s）、延伸（72℃，30s）和擴增最終延伸（72℃下5min）。采用Sanger法測序判斷NF-κB1基因rs28362491位點分型。

1.2.3""血脂及炎癥因子檢測""分別在用藥前、用藥后1個月和6個月檢查血脂及炎癥因子。

1.3""觀察指標

①血脂指標：總膽固醇（total"cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high"density"lipoprotein"cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low"density"lipoprotein"cholesterol，LDL-C）等血脂變化，血脂水平指標變化率=（用藥后血脂指標值–用藥前血脂指標值）/用藥前血脂指標值×100%。2血清炎癥因子指標：白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子（tumor"necrosis"factor，TNF）-α等炎癥因子變化，炎癥因子水平指標變化率=（用藥后炎癥因子指標值–用藥前炎癥因子指標值）/用藥前炎癥因子指標值×100%。不良反應：隨訪半年，觀察用藥期間不同基因型胃腸道癥狀、肌肉癥狀、肝臟癥狀、神經系統癥狀等不良事件發生情況。

1.3""統計學方法

采用SPSS"27.0統計學軟件對所有數據進行分析處理。計量資料以均值±標準差（"）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用"SNK-q檢驗。計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2""結果

2.1""NF-κB1基因rs28362491位點多態性分布比較

NF-κB1基因rs28362491位點多態性在CHD患者中分布頻率分別為25.6%（DD基因型）、42.2%（ID基因型）和32.2%（II基因型），分布符合Hardy-"Weinberg遺傳平衡定律（χ2＝1.072，Pgt;0.05）。

2.2""不同基因型患者的血脂和炎癥因子水平比較

DD基因型TC、LDL-C、IL-6、IL-8、TNF-α水平高于ID基因型和Ⅱ基因型（Plt;0.05），見表1。治療1個月、6個月后，三組患者的TC、LDL-C、IL-6、IL-8、TNF-α水平較治療前明顯下降（Plt;0.05）。同一時間節點，ID基因型和Ⅱ基因型患者的TC、LDL-C、IL-6、IL-8、TNF-α水平指標變化率高于DD基因型（Plt;0.05），見表2。

2.3""不同基因型患者的不良反應比較

隨訪半年內，不同基因型患者的胃腸道癥狀、肌肉癥狀、肝臟癥狀、神經系統癥狀發生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表3。

3""討論

血脂異常和炎性反應促進動脈粥樣硬化形成，是CHD發生的重要基礎[7]。他汀類藥物具有調脂抗炎作用，是諸多國內外指南強烈推薦的CHD一級、二級預防的基石藥物[8-9]。阿托伐他汀是臨床常用藥物，本研究顯示所有CHD患者口服阿托伐他汀后的TC、LDL-C、IL-6、IL-8、TNF-α水平較前均下降，差異有統計學意義，也佐證阿托伐他汀可降低血脂及炎癥因子水平。但他汀類藥物在臨床使用中的療效和安全性存在個體差異，中國人群使用他汀類藥物后血藥濃度明顯高于高加索人群，且肝酶升高率及肌病風險是高加索人群的數倍，可能與CYP2D6和OATP1B1基因多態性相關[10-11]。

NF-κB1基因rs28362491位點含有2種等位基因（D、I），可產生II、ID、DD基因型。操控NF-κB轉錄水平表達，下調p50蛋白分泌，擾亂p50/p65"異源二聚體與"p50/p50"同源二聚體在體內的平衡，影響其下游炎性因子及血脂基因的表達[12]。研究證實NF-κB1基因rs28362491位點多態性與炎癥因子水平獨立相關，DD基因型攜帶者可上調TNF-α、IL-6、IL-8水平，成為CHD易感性遺傳因子[13]。董星輝等[14]發現NF-κB1基因rs28362491位點與漢族人群發生高LDL-C血癥相關，DD等位基因可能是高LDL-C血癥的一個危險因素。本研究結果表明DD基因型的TC、LDL-C、IL-6、IL-8、TNF-α水平高于ID基因型和Ⅱ基因型，II基因型和ID基因型的TC、LDL-C、IL-6、IL-8、TNF-α水平比較，差異無統計學意義。

研究表明基因多態性與阿托伐他汀療效相關，其影響編碼蛋白基因的空間結構和活性，調控他汀類藥物的吸收、與血漿蛋白結合程度及代謝[15-17]。目前在中國CHD人群中，關于NF-κB1基因rs28362491位點多態性對阿托伐他汀療效及安全性影響的相關研究不多。本研究結果顯示治療1個月、6個月后，各組患者的TC、LDL-C、IL-6、IL-8、TNF-α水平較治療前明顯下降；同一時間節點，ID和Ⅱ基因型的TC、LDL-C、IL-6、IL-8、TNF-α水平指標變化率高于DD基因型，說明阿托伐他汀降脂抗炎療效與NF-κB1基因rs28362491位點多態性有關，且Ⅱ基因型、ID基因型降脂抗炎療效優于DD基因型，但具體機制仍不明確。三種基因型患者應用阿托伐他汀治療后不良反應比較，差異均無統計學意義，表明NF-κB1基因rs28362491位點多態性不影響阿托伐他汀的安全性。

綜上，NF-κB1基因rs28362491位點多態性與CHD患者的血漿TC、LDL-C、IL-6、IL-8、TNF-α水平升高相關，且影響阿托伐他汀治療CHD的療效。DD基因型患者可能需要增加阿托伐他汀鈣劑量或聯合其他類型降脂藥物，有待后續研究論證。

本研究存在一定局限性：本研究是單中心、小樣本，受試者多為浙江省居民，研究結果有偏倚；未觀察NF-κB1基因rs28362491位點多態性對CHD患者心血管事件發生情況的影響。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–12–15）

（修回日期：2025–03–25）