氧化應激在心房顫動中的研究進展

[摘要]"心房顫動是最常見的持續性心律失常，嚴重影響患者的生活質量，且可增加腦卒中和心力衰竭的風險。氧化應激是心房顫動發生的主要機制之一。活性氧作為氧化應激的產物，其過量積累可誘導細胞凋亡、纖維化及電傳導障礙，進而引起電重構和結構重構，最終導致心房顫動的發生與發展。本文總結氧化應激產物活性氧的生成與消除機制，闡述心房顫動相關活性氧分子信號通路，以期在識別心房顫動潛在治療靶點和制定新的治療策略方面取得進展。

[關鍵詞]"心房顫動；氧化應激；發病機制；信號通路

[中圖分類號]"R541.7""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.14.027

心房顫動（atrial"fibrillation，AF）是最常見的持續性心律失常，也是世界范圍內的主要公共衛生問題之一[1-2]。根據持續時間，AF可分為陣發性、復發性和永久性[3]。AF的主要病理生理學特點是心室率紊亂、心功能受損和心房附壁血栓形成。目前AF的主要發病機制包括氧化應激、心房重構、自主神經功能紊亂和代謝異常[4]。氧化應激作為AF發生的主要機制之一，直接引起胞內DNA損傷、脂質過氧化、蛋白質氧化、細胞器損傷、鈣穩態失調和細胞死亡。非手術治療方面，雖然抗心律失常藥（antiarrhythmic"drug，AAD）普遍用于治療有癥狀的AF患者并取得一定療效，但部分患者的反應高度可變，且有發生其他心律失常和心臟外毒性的風險；人們對AF的病理生理學機制認識不足、未能針對其潛在機制進行靶向治療限制AAD的療效[5-6]。本文總結氧化應激產物活性氧（reactive"oxygen"species，ROS）的生成與消除機制，闡述AF相關ROS分子信號通路。

1""氧化應激與AF

氧化應激是指機體氧化和抗氧化系統之間的平衡被打破，導致氧化劑過多或抗氧化劑不足，引起細胞和組織損傷的過程。氧化應激與AF之間存在密切聯系，但無法明確氧化應激是AF的始動機制還是繼發反應。ROS作為氧化應激的代表產物，可直接參與激活多條級聯信號通路，導致宿主細胞損傷和死亡。ROS包括超氧陰離子、過氧化氫（hydrogen"peroxide，H2O2）、次氯酸、一氧化氮、過氧亞硝酸鹽陰離子和羥自由基，其通過激活多條信號通路引發心房肌細胞電生理變化和結構重塑。內源性ROS主要由煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（nicotinamide"adenine"dinucleotide"phosphate"oxidase，NOX）生成，也可來源于線粒體氧化呼吸鏈、黃嘌呤氧化酶、脂氧合酶等[7]。在心臟系統中，NOX和線粒體是心臟ROS的主要來源，NOX和線粒體來源的氧化應激通過誘導心房肌細胞的電生理變化和心房重構，促進陣發性AF的發生[8]。

2""ROS的產生與消除

2.1""NOX相關ROS的產生

NOX在巨噬細胞中被首次發現，被稱為吞噬細胞NOX家族蛋白，其在宿主防御、生物合成途徑及細胞信號傳導中發揮重要作用[9-10]。NOX家族是調控ROS形成的主要來源，包括NOX1、NOX2、NOX3、NOX4、NOX5及雙氧化酶（dual"oxidase，DUOX）1、DUOX2共7種同工異構體[11]。NOX的核心結構相似，其細胞和組織分布及激活或調節系統的機制具有差異性[12]。氧化酶復合物的形成是NOX產生ROS的關鍵一環。非刺激條件下，兩個完整的膜蛋白gp91phox（即NOX2）和P22phox（異二聚體cyt"b558）不與細胞質調節亞基p40phox、p47phox、p67phox和Ras相關C3肉毒素底物（Ras-related"C3"botulinum"toxin"substrate，Rac）1/2發生相互作用；受刺激后，p47phox經歷快速磷酸化，進而與p67phox發生相互作用，觸發胞質亞基膜易位，并與cyt"b558發生相互作用，形成活性氧化酶復合物，進而催化還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide"adenine"dinucleotide"phosphate，NADPH）依賴的氧分子反應，還原成超氧陰離子。NOX1～3和NOX5主要產生超氧陰離子，而NOX4、DUOX1和DUOX2則產生H2O2[13]。NOX1～4的活化依賴于催化亞基與p22phox亞基的結合，而NOX5和DUOX1、DUOX2的激活基于鈣依賴機制，并不需要p22phox亞基。

NOX1復合物由NOX1催化亞基（gp91phox同源物）、NADPH氧化酶組織者1亞基（NOXO1，p47phox同源物）、NADPH氧化酶激活劑1亞基（NOXA1，p67phox同源物）、p22phox亞基以及1個小鳥苷三磷酸酶（guanosine"triphosphatase，GTPase）Rac1亞基組成。體外研究表明，在NOX1和NOX3的組裝和激活過程中，p47phox和p67phox可有效替代NOXO1和NOXA1，表明NOX同工異構體與其組裝“伙伴”之間的相互作用缺乏絕對的功能特異性。NOX2是膜結合亞基和胞質亞基復合物。靜息狀態下，膜結合亞基gp91phox（亦稱NOX2）和p22phox構成氧化酶的催化核心，亞基p47phox、p67phox和p40phox作為復合物保留在細胞質中。在GTP酶參與下，一些細菌肽、生長因子和細胞因子可觸發上述胞質亞基易位并在膜上與催化核心組裝并激活NOX2產生ROS[14]。NOX4與NOX2同源，被視作是一種組成型活性酶，其產生ROS依賴與p22phox的相互作用，其獨特之處在于不需要細胞質因子激活。此外，NOX4跨膜結構域5和6之間的胞外環（E環）具有歧化酶活性，這可解釋NOX4產生過氧化物而非超氧化物的原因[15]。NOX5的N端結構域包含4個Ca2+結合位點，可通過額外的4個延伸因子EF-hand基序輔助其激活，Ca2+與4個延伸因子EF-hand基序結合誘導NOX5構象發生變化，促進酶的激活[16]。DUOX1和DUOX2與NOX5的關系更為密切，DUOX1和DUOX2分別需要成熟因子蛋白DUOXA1和DUOXA2才能從內質網轉移至高爾基體。

2.2""線粒體ROS的產生

線粒體ROS的產生與氧化呼吸產生ATP的過程密切相關[17]。線粒體氧化呼吸鏈是細胞能量代謝的重要組成部分，主要通過電子傳遞鏈實現能量的高效轉化。該過程涉及多個復合物，包括復合物Ⅰ[還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（reduced"nicotinamide"adenine"dinucleotide，NADH）：輔酶Q還原酶]、復合物Ⅱ（琥珀酸：輔酶Q還原酶）、復合物Ⅲ（輔酶Q：細胞色素C還原酶）和復合物Ⅳ（細胞色素C氧化酶）。電子從NADH和還原型黃素腺嘌呤二核苷酸中釋放，通過輔酶Q和細胞色素C等載體傳遞至氧分子，最終還原為水。在此過程中形成的跨膜電化學梯度驅動ATP合酶合成ATP，將化學能轉化為細胞可利用的能量形式。線粒體中ROS的生成也與心房重塑和AF病理過程密切相關。

線粒體ROS來源于氧化磷酸化過程中分子氧的單電子還原，主要發生在復合物Ⅰ和Ⅲ中。線粒體ROS的產生主要有2條途徑：①復合體Ⅰ：高NADH/NAD+比值導致黃素單核苷酸完全還原，增加電子與分子氧相互作用的時間；泛醌的減少引起反向電子傳遞，導致線粒體中生成較多的超氧陰離子。②復合物Ⅲ：在Q循環中，還原狀態下電子流的停頓使分子氧有更多的時間與還原的電子載體發生相互作用，進而產生超氧陰離子[18-19]。

2.3""ROS的清除

心肌具有多種酶促和非酶促抗氧化機制，其負責消除ROS和恢復氧化還原平衡[20]。主要消除機制包括：①抗氧化酶系統：超氧化物歧化酶將超氧陰離子轉化為H?O?，H?O?在過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶作用下生成水，減少其對細胞的潛在危害[21]。""②小分子抗氧化劑：谷胱甘肽作為重要的細胞內抗氧化劑，可直接與ROS反應，減少氧化損傷。維生素C和維生素E在細胞內外分別通過捕捉自由基和中和脂質過氧化物，起保護作用[22]。③線粒體抗氧化能力、ROS消除等在很大程度上依賴于三羧酸循環周轉率，線粒體對Ca2+的攝取增加可提高三羧酸循環周轉率，使線粒體基質在增加負荷時，保持足夠的抗氧化能力。④線粒體自噬：當線粒體受到氧化壓力或損傷時，細胞可通過線粒體自噬機制選擇性地降解受損線粒體。

3""氧化應激相關通路與AF

3.1""NOX通路

NOX通路介導的氧化應激通過心房電重構、結構重塑和炎癥反應等病理機制在AF的發生發展及持續過程中發揮作用。NOX2和NOX4是AF產生ROS的主要來源。研究表明NOX2介導肥胖引起AF的氧化應激和ROS產生導致離子通道重塑和心房纖維化，NOX2特異性抑制劑GSK2795039可減輕上述作用[23]。另有研究表明，在快速起搏犬心房肌細胞模型中，NOX2表達增加并通過一種涉及蛋白激酶Cε頻率依賴性激活的機制進一步上調乙酰膽堿依賴性K+電流，從而促進AF的電重構[24]。Kv1.5是治療AF的潛在靶點之一。Lu等[25]發現醛固酮在AF大鼠模型中可上調心房Kv1.5蛋白水平，而螺內酯可通過減少ROS生成抑制Kv1.5的表達。此外，E3泛素蛋白連接酶TRIM21通過誘導NOX2表達，引起心肌氧化損傷、炎癥和心房重構[26]。Yang等[27]發現在接受依魯替尼治療的腫瘤患者中AF發生率高達11%，伊魯替尼組ROS相關蛋白NOX2、NOX4、p22phox表達水平顯著升高。NOX衍生的ROS、超氧化物和H2O2可激活包括心房炎癥、纖維化、結構和電重構在內的幾個過程，形成NOX活化促進AF、AF促進NOX活化的惡性循環。抑制NOX的特定亞型是打破NOX-AF惡性循環的一種新的治療策"""略[28]。與野生型鼠相比，NOX2過表達組經食管心房爆裂刺激在評估AF易感性中略有增加，在AF持續時間、體表心電圖參數、左室質量或功能沒有明顯改變的情況下，心房組織的高分辨率光學圖譜顯示不同基因型之間的動作電位持續時間和傳導速度沒有差異[29]。

3.2""MAPK信號通路

絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated"protein"kinase，MAPK）是細胞內一類重要的絲裂原激活的蛋白激酶，參與調控細胞的生長、分化、凋亡等。MAPK蛋白超家族包含3個中心通路的信號激酶：細胞外信號調節激酶（extracellular"signal-regulated"kinase，ERK）（主要是ERK1/2和ERK5）、p38和c-Jun氨基端激酶。這些效應蛋白共享上游激酶的信號輸入，并通過磷酸化下游效應蛋白調控細胞反應[30]。研究發現通過對心房組織進行RNA測序篩選出的MAPK信號通路相關信使RNA呈現差異性表達[31]。另有研究發現糖尿病AF易感性增加的機制與NOX活性引起的氧化應激誘導MAPK信號通路的激活和基質金屬蛋白酶-9的表達有關[32]。

3.3""核因子κB信號通路

核因子κB（nuclear"factor-κB，NF-κB）是一種轉錄因子，也是炎癥和其他生物學過程的重要上游調節因子，可調節許多炎癥細胞因子的轉錄，通常情況下這些細胞因子與AF的發生發展有關[33]。在AF患者的離體和體外心房組織中均觀察到NF-κB"p50的積累，這一結果有力證實NF-κB信號激活引起的氧化應激反應參與AF的發生過程[34]。研究發現AF患者比竇性心律者NF-κB活性更高，調節NF-κB和炎癥小體信號傳導的轉錄后和翻譯后機制在AF的發生發展中發揮關鍵作用[35]。

4""小結與展望

AF的發病機制極其復雜，涉及多種病理生理學過程，包括電生理異常、心房重構、炎癥反應和自主神經系統調節失衡等。氧化應激引起AF以心房電重構和結構重構為基礎，清除氧化應激產物和干預相關氧化應激信號通路可為AF提供潛在治療靶點。然而，由于AF發病機制的多樣性和異質性及這些機制間的相互作用與具體調控網絡錯綜復雜，仍需深入的分子生物實驗和臨床研究進一步明確。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–12–16）

（修回日期：2025–02–15）