慢性失眠患者血清超敏C反應蛋白、淀粉酶水平變化研究

摘要目的：探究慢性失眠患者血清超敏C反應蛋白（hSCRP）及淀粉酶水平與睡眠質量及認知情感功能的關系。方法：選取2021年5月至2022年12月安慶市某醫院門診及病房失眠患者40例作為觀察組及非失眠人群20例作為對照組，用匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）及多導睡眠監測評估睡眠質量;分別用中文版蒙特利爾認知評估量表（MOCA）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評估認知、焦慮、抑郁情況;測定hsCRP、血清淀粉酶水平，進行統計分析。結果：與對照組比較，觀察組hsCRP[ （3.02±3.00）mg/L 對比 （0.54±0.42）mg/L，Plt;0.001] 及淀粉酶[ （75.14± 17.53）IU/L對比 59.36±19.23）IU/L，P=0.002] 較高；觀察組HAMA評分[ （9.38±3.22） 分對比 （2.85±2.06） 分， Plt; 0.001]、HAMD評分［（ 8.45±2.46 分對比（ 2.25±8.45 分， Plt;0.001] 高于對照組，而MOCA評分低于對照組[ 24.20±2.01 ）分對比 （26.45±1.63） 分， Plt;0.001] ；淀粉酶與PSQI中度正相關（ r=0.326，P=0.011 ），與HAMA弱正相關（ r=0.286 P=0.027 ），與MOCA中度負相關 （r=-0.331，P=0.010） ;hsCRP與PSQI中度正相關（ 0.014），與HAMA弱正相關（ r=0.256，P=0.048） ，與HAMD中度正相關（ r=0.364，P=0.004， \" hsCRP 與失眠病程（ r= 0.39，P=0.013 ）、失眠嚴重程度中度正相關（ r=0.498，P=0.001， ），與清醒次數中度負相關 ，未發現其與其他睡眠質量指標相關性;血淀粉酶水平與睡眠質量指標、認知改變無顯著相關性。結論：失眠患者血清hsCRP、淀粉酶水平升高;hsCRP、淀粉酶水平越高，焦慮抑郁及認知功能評分越差;hsCRP越高，失眠越嚴重，失眠病程越長。

Study on the Changes of Serum Levels of hsCRP and Amylase in Patients with Insomnia

HONG Qingquan1.2，HU Ting1，WANG Simei1，YIN Xiaoming1，2 （ I Anqing Medical Center，Anhui Medical University，Anqing 246oOO，China；2 TheFifth School ofClinical Medicine，AnhuiMedicalUniversity，Anqing246OoO，China）

AbstractObjective：To investigate theserum levelsof hypersensitive C-reactive protein（hsCRP）andamylase inthe insomia patientsanditscorelationwiththesleepqualityandthecognitivefunctionMethods：Wecollected4Opatients with insomiaand 20 non-insomniapatients intheoutpatientandwardinahospitalinAnqing from May2O21 toDecember2022.Thesleepquality was evaluatedbyPitsburghSleepQualityIndex（PSQI）andPolysomnography.Cognitivefunction，anxiety，depresionwasassessed with Montreal CognitiveAsessment（MOCA），HamiltonAnxiety Scale-14（HAMA），HamiltonDepressonScale-17 （HAMD） respectively. Serum hsCRP and serum amylase levels were detected by kits. Results：Serum hsCRP[ （3.02±3.00）mg/ L vs （0.54±0.42）mg/L，Plt;0.001] ，amylase[（ 75.14±17.53 ） IU/L vs （ 59.36±19.23）IU/L，P=0.002] ，the HAMA [ （9.38±3.22） score vs （2.85±2.06）sco re， ]and theHAMD[（ 8.45±2.46 scorevs（ 2.25±8.45）score，Plt; 0.001] in the insomnia group were higher than the non-insomnia group，while the MOCA was lower[ （24.20±2.01 score vs （26.45±1.63）score，Plt;0.001] . The hsCRP and amylase were positively correlated with the PSQI，HAMA and HAMD scores and negativelycorrelated with MOCA scores.ThehsCRP had moderate positivecorelation with thedurationof nsomnia（ r=0.39 ， P=0.013 ）and the severity of Insomnia Scale ind x（r=0.498，P=0.001 ），and had moderate negative correlation with the frequency of wakefulness （ r=-0.32，P=0.042） . There was no significant correlation between serum amylase level and insomnia relevantparameters inPolysomnographyorcognitivechanges.Conclusion;ThelevelsofserumhypersensitiveC-reactiveproteinandamylase ntheinsomniapatientsareincreased.TehigherlevelofhsCRPandamylase，theworse performanceintheassessmentof depressionoranxietyandcognition.Thehigherlevelof hsCRPiscorelatedwithaworseseverityandalongerdurationof insomia.

KeywordsInsomnia； High-sensitiveC-reaction protein； Serum-Amylase;Cognition；Anxiety; Depression； Sleepquality；As-sessment

中圖分類號：R256.23;R338.63 文獻標識碼：A doi：10.3969/j. issn.2095-7130.2025.02.001

失眠是指持續或頻繁存在以入睡困難或維持困難為特征并導致睡眠感受欠佳的睡眠障礙，失眠情況存在不少于3個月且每周頻率不少于3次即被認為是慢性失眠。慢性失眠患者常存在痛苦、疲勞、焦慮、認知損害等情況，且可增加罹患高血壓、抑郁癥等疾病風險，對個體生活造成不良影響，影響身心健康[1-2]。目前慢性失眠患病率較高且有增加趨勢，對社會醫療資源提出更高要求[3]。但失眠的具體機制尚不明確，且主要依靠多導睡眠監測進行診斷，關于相關血清學指標臨床應用較為有限，對其認識、臨床使用尚待進一步探究。

在失眠患者中常發現C反應蛋白升高，考慮與交感神經系統興奮、系統炎癥相關。但在部分研究中未發現，推測其可能為檢測靈敏度影響，而超敏C反應蛋白（HypersensitiveC-reactive Protein，hsCRP）可靈敏反映其低濃度水平變化，并且與白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、 ∝ 干擾素（Interferon- α_?α∝ ，IFN-∝ ）等細胞因子比較，hsCRP檢測穩定且臨床易于獲取，目前國內關于hsCRP在失眠中的應用相關研究較少。

目前對于淀粉酶在失眠研究中的應用主要是唾液淀粉酶，將其作為反映失眠患者交感神經功能的生物學標志物。而既往研究發現，失眠患者也存在血清淀粉酶水平升高[4]。與唾液淀粉酶相似，血清淀粉酶的分泌也受自主神經系統影響，當交感神經激活時，其分泌增加，推測其也可作為反映自主神經功能的生物學標志物。而當認為失眠與系統炎癥相關時，多種器官炎癥均可產生的血淀粉酶可能更優于主要受唾液腺炎癥影響的唾液淀粉酶。但自前國內外關于血淀粉酶在失眠中應用的相關研究較少，考慮其在各醫療機構檢測更易獲取開展，且分泌受飲食影響較小，其應用于失眠診斷可能更易推廣。

故綜上所述，為了促進慢性失眠的機制認識及豐富臨床檢驗指標使用，設計本研究擬探究慢性失眠患者hsCRP、淀粉酶水平變化與睡眠質量及認知情感損害的關系。

資料與方法

1.1一般資料選取2021年5月至2022年12月市某醫院門診及病房失眠患者40例作為觀察組及非失眠人群20例作為對照組。對照組中男6例，女14 例，年齡 28～65 歲，平均年齡 （48.05± 13.55）歲，平均受教育年限 （8.50±2.91 ）年。觀察組中男17 例，女23 例，年齡 26～69 歲，平均年齡（48.75±9.54） 歲，平均受教育年限 ））年。2組患者一般資料經比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05， ），具有可比性。本研究經過本院倫理委員會批準，倫理審批號：醫學倫審（2021）第53號。

1.2納入標準 1）符合《國際睡眠障礙分類第三版》中關于慢性失眠的診斷標準（年齡18～70周歲，小學或以上文化水平，無理解障礙）;2）病程至少3個月；3）匹茲堡睡眠質量指數（PittsburghSleepQual-ityIndex，PSQI）總分 gt;7 分；4）經《簡明國際神經情感訪談》排除有明確抑郁癥狀，漢密爾頓焦慮量表14項（Hamilton Anxiety Scale-14，HAMA-14）評分 lt; 14分;漢密爾頓抑郁量表17個版本（Hamilton De-pression Scale-17，HAMD-17）總分 lt;17 分；5）中文版蒙特利爾認知評估量表（MontrealCognitiveAssess-ment，MoCA-C）評分 ?26 分。

1.3排除標準1）急性疾病如急性胰腺炎、急性腮腺炎等可能明顯影響血淀粉酶水平者；嚴重肝腎功能損害、甲狀腺功能異常、冠心病、腦梗死、惡性腫瘤、疼痛等可能影響睡眠且需要治療者。2）無法配合研究者。對照組來自同時期的本院健康體檢者和志愿者組成的正常睡眠者，既往無睡眠障礙病史及家族史，無心境障礙、情緒障礙和認知功能障礙等（PSQI評分 ?7 分，HAMD-17評分 ?7 分，HAMA-14評分 ?8 分，MoCA-C評分 ?26 分），且年齡、性別和教育年限與慢性觀察組相匹配。研究經醫學倫理委員會審批，且取得參與者知情同意

1. 4 觀察指標

1.4.1一般資料采集 記錄患者年齡、性別、教育年限、病程、治療服藥史、既往史、家族史等。1.4.2認知情感評估由同一名經過培訓的專業醫師評估入組人員的PSQI、HAMD-17、HAMA-14、MoCA-C量表評分。4個量表均為目前相關領域廣泛使用版本，其中PSQI量表評分為 0～21 分，得分越高說明睡眠質量越差， gt;10 分為睡眠質量欠佳；MoCA-C量表 ?26 分考慮認知功能正常，得分越高提示認知功能越好；HAMD-17得分越高，抑郁癥狀越重， lt;7 分無抑郁， gt;17 分明確存在抑郁；HAMA-14得分越高，焦慮癥狀越重， lt;7 分無焦慮， gt;14 分明確存在焦慮。

1.4.3睡眠質量評估主觀睡眠質量除PSQI外還采用失眠嚴重程度指數（Insomnia Severity Index，ISI）、Epworth 嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale，ESS）進行評估。其中ISI總分 0～28 分，得分越高說明失眠越嚴重， gt;15 分說明存在臨床意義的失眠；ESS總分 0～24 分，得分越高說明日間嗜睡癥狀越重，得分 gt;6 分說明存在日間嗜睡;客觀睡眠質量采用一次完整院內多導睡眠監測評估，依據《中國成人多導睡眠監測技術操作規范及臨床應用專家共識》[5]記錄并分析總睡眠時間（Total SleepTime，TST）睡眠效率（SleepEfficiency，SE）、睡眠潛伏期（SleepOnsetLatency，SOL）、快速眼動睡眠期時間（RapidEyeMovementSleep，REM）非快速眼動期分期（N1、N2、N3）及其占睡眠時間百分數（ REM% ！N1%，N2%，N3%） 等參數。對照組僅完成PSQI評估睡眠質量。

1.4.4血清標志物檢測于完成多導睡眠監測的次日早晨 8：00～9：00 采取受試者靜脈血 2～3mL 利用酶聯免疫吸附試驗法檢測受試者的血清淀粉酶、膠乳增強的免疫比濁法檢測hsCRP水平。本院檢測正常參考范圍如下，血淀粉酶： 30～110IU/L

1.5統計學方法采用SPSS25.0統計軟件對數據進行分析，計量資料采用均值 ± 標準差 表示，進行 χ_t 檢驗;計數資料采用率 （%） 表示，進行 χ² 檢驗，以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1一般資料在研究中，觀察組年齡 26～69 歲，失眠病程 0.5～20 年，受教育年限 5～16 年，平均受教育年限 （9.35±2.96） ）年。2組在性別、年齡、教育年限上差異無統計學意義（ Pgt;0.05） ，2組數據統計學處理結果見表1。觀察組PSQI評分高于對照組（ 15.78±2.79. 分對比 （4.35±1.93） 分，差異有統計學意義（ Plt;0.01） 。在認知及心理情況上，觀察組HAMA評分（ 9.38±3.22 ）分、HAMD評分（ 8.45±2.46 ）分高于對照組（ （2.85±2.06 ）分，（ 2.25±8.45 ）分，而MOCA評分低于對照組（ 24.20±2.01 ）分對比 （26.45±1.63） 分，差異有統計學意義（ Plt;0.01 ）；與對照組比較，觀察組平均hsCRP升高 （3.02±3.00）mg/L 對比 （0.54±0.42） mg/L ，淀粉酶 （75.14±17.53）IU/L 對比 （59.36± 19.23）IU/L輕度高于正常范圍，差異有統計學意義0 （Plt;0.01） 。

2.2 淀粉酶、hsCRP與PSQI、情感、認知評分等情況

淀粉酶與PSQI評分存在中度正相關關系（ r= 0.326，P=0.011 ），與HAMA評分弱正相關（ r= 0.286，P=0.027） ，與MOCA評分中度負相關（ r= -0.331，P=0.010? ，與HAMD評分弱正相關（ r= 0.227，P=0.081? ，但無顯著統計學意義；hsCRP與PSQI評分中度正相關（ r=0.316 ， P=0.014 ），與HAMA評分弱正相關（ r=0.256 ， P=0.048 ），與HAMD評分中度正相關（ r=0.364 ， P=0.004 ，與MOCA評分負相關但無顯著統計學意義相關（ r= -0.192，P=0.191? 。見表2。

2.3淀粉酶、hsCRP與PSQI評分及認知、情感評分的三者間的偏相關分析當控制PSQI評分時，淀粉酶、hsCRP與HAMA、MOCA、HAMD評分均未發現明顯統計學意義相關性;控制HAMA、MOCA和HAMD評分時，淀粉酶、hsCRP與PSQI評分均未發現明顯統計學意義相關性;而當控制淀粉酶與hsCRP時，PSQI評分與HAMA、MOCA、HAMD評分仍有相關性。見表3。

2.4淀粉酶、hsCRP與睡眠質量相關指標失眠患者進行淀粉酶及hsCRP與睡眠相關指標的偏相關分析。見表4。未發現淀粉酶水平與睡眠相關指標存在顯著統計學相關性；hsCRP與失眠病程（ r=0.39 ，P=0.013 ）失眠嚴重程度量表評分（ISI）中度正相關 （r=0.498，P=0.001） ），與清醒次數中度負相關（ r=-0.32，P=0.042? ，與其余參數未見明顯相關。

3 討論

目前認為多種因素參與失眠的發生，例如交感神經過度活躍、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失衡、慢性炎癥刺激等，各種因素往往并非獨立存在，而是互相影響。

本研究發現，觀察組hsCRP、血淀粉酶較對照組升高，可能是交感神經興奮的結果。失眠患者常存在有諸如壓力、慢性疼痛等慢性應激刺激，在慢性應激狀態下，下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）或交感神經興奮，可以通過腎上腺素能信號通路可以誘導NF-kb 激活進而促進IL-6、TNF- α?α∝ 、CRP等炎癥介質生成釋放[。此外，失眠也可以通過其他方式導致炎癥介質升高。失眠可影響Toll樣受體-4（TLR-4）水平，導致IL-6、CRP 等炎癥介質增加[7]。此外，失眠也可以通過增強轉錄因子功能促進交感神經活躍以及炎癥介質增加[8]，hsCRP和血淀粉酶升高也可能提示炎癥狀態參與失眠的發生和維持。這在YANG等研究中得到驗證，其發現睡眠質量差與IL-6，IL-10，CRP，TNF-α，IFN-γ 等炎癥介質正相關[9]同樣的，SOFIA等[]也有類似發現，其研究發現克羅恩病患者存在更大失眠風險，且失眠嚴重程度與疾病發作相關，認為腸道炎癥狀態可以導致失眠加重。實際上，臨床上發現糖尿病、心腦血管病等多種存在慢性炎癥的疾病均與睡眠障礙有一定相關性，炎癥介質的低度升高在許多睡眠障礙的研究中均有報道[11-12]

本研究發現失眠患者血淀粉酶水平升高。血淀粉酶主要由胰腺、唾液腺生成，正常情況下其主要受自主神經系統調節，但肺、子宮、部分腫瘤、腸道等器官也可產生淀粉酶，當相關器官受到炎癥刺激，淀粉酶也會升高[13]。故理論上交感神經功能活躍或者炎癥狀態均可導致淀粉酶升高，這與本研究結果一致，但是在本研究中失眠與系統炎癥狀態何者為始動尚不明確，后續研究可進一步根據是否存在器官炎癥進一步進行探索，或有助于明確不同機制影響

當具體到睡眠相關參數時，我們發現hsCRP與失眠病程、失眠嚴重程度正相關，這與眾多研究相符[14-15]。有研究報道慢性失眠可以通過下調促炎癥消退介質干擾炎癥介質消退，從而維持炎癥狀態[16]。而當炎癥狀態長期無法消除時，各種功能失衡損害也可能加重，從而促進失眠狀態維持及加重。

本研究還發現hsCRP與清醒次數負相關。目前認為覺醒行為與交感神經系統（SNS）活躍有關，理論上若hsCRP升高是由SNS興奮導致，有可能觀察到入睡時間、清醒時間、清醒次數增加等SNS興奮結果，但是在本研究中結果相反，這提示炎癥介質升高可能并不全是交感神經系統激活的結果

對于hsCRP與其他睡眠參數，本研究暫未發現明顯相關性，這與多數學者研究一致[17]，在大多數小樣本試驗均只發現部分睡眠參數相關性，可能是樣本量較小、不同失眠類型差異、采樣次數有限等因素影響。此外，也可能是部分影響因素或者睡眠障礙與炎癥介質的中介因素效應不足導致。與此同時，本研究亦未發現淀粉酶與睡眠相關參數有統計學意義的相關性，除前述因素外，推測其產生及代謝受自身生物學特性影響，其靈敏性較hsCRP低。基于目前研究結果，暫無法判斷上述推測正誤，故其對于失眠的判定是否有意義尚待進一步探究。

在與認知情感障礙上，研究發現觀察組焦慮、抑郁評分較高，認知評分較低，提示失眠患者可能有更大的認知損害、情感障礙風險，這與目前眾多研究結果一致[18-20]。并且，在本研究中，hsCRP、血淀粉酶均與焦慮抑郁評分存在一定正相關性，與認知評分存在負相關，提示hsCRP和血淀粉酶在失眠患者認知及情感功能損害過程中可能存在共同機制。但是當進一步進行偏相關分析時，我們發現控制hsCRP、血淀粉酶后PSQI評分與HAMA、HAMD、MoCA評分仍有相關性，但相關程度有一定下降，提示失眠與認知情感功能損害之間，hsCRP、血淀粉酶似乎并非主導因素。

盡管有研究發現，臨床認知情感障礙患者也存在有炎癥介質升高，但是本研究中認知情感相關評分變化尚未達到相應臨床診斷意義值，而在HABERLING 等[21]研究中，CRP 也是與睡眠障礙，而非抑郁嚴重程度相關，同時也有許多研究認為睡眠障礙可通過炎癥影響認知情感障礙[22]。所以有限數據暫無法明確hsCRP、血淀粉酶在失眠與認知情感功能損害中的變化的始動因素，

目前關于失眠的炎癥狀態如何影響神經情感功能的機制尚不明確。失眠患者的慢性炎癥狀態與神經傳導速度、記憶等功能降低有關，其可能是通過炎癥介質升高、氧化應激導致血管、神經、血腦屏障等損傷，進而影響神經功能[23-24]；失眠也可通過干擾代謝影響神經功能，有研究發現突觸代謝異常會導致慢波睡眠異常，進而會增加腦脊液 β 淀粉樣蛋白積聚[25]，而后者的增加被認為與認知功能損害有關；部分失眠患者存在有腦神經營養因子（BDNF）下降，而NICOLE等[26]發現當進行葉黃素治療后，機體促炎癥介質IL-6、TNF- α_?∝ 下降且BDNF升高，而與BDNF相關的記憶功能也得到改善。

此外，值得注意的是，在本研究中發現，淀粉酶與焦慮評分正相關，而未發現與抑郁評分有統計學意義相關，而hsCRP與抑郁評分及焦慮評分均有相關性，且在抑郁評分更為顯著，僅用自主神經功能改變無法解釋這種差異，而當用腸道炎癥解釋時，則與其他學者有類似發現。失眠可通過影響腸道菌群進而導致炎癥及認知損害，有研究發現移植睡眠剝奪小鼠腸道菌群至無菌小鼠時可以導致其出現神經炎癥及認知損害[27]，而改善腸道菌群可以減輕焦慮、改善認知損害[28] O

失眠與自主神經系統功能失衡、系統慢性炎癥有關，可能存在共同發病機制，三者之間也可互相促進，形成負面影響的惡性循環，導致失眠長久難愈，對相關機制研究可能有益于采取措施停正甚至逆轉這種循環，從而改善病情。炎癥可能參與失眠及相關并發癥發生和維持，hsCRP、淀粉酶可以反映部分失眠狀態，但相關機制尚待進一步探究。此外，在探究失眠的發病機制時，我們建議將認知情感功能評估納入實驗影響因素。

4 局限與展望

本研究為小型橫斷面研究，研究對象主要為市區醫院就診人員并且同意參加研究，可能存在偏倚，結論是否適用于其他人群尚待研究；研究僅完成單次指標監測，缺少基線水平數據，同時未能動態觀察血液、多導睡眠監測相關指標變化，對于hsCRP和血淀粉酶與失眠相關性以及參考范圍的判斷存在局限；受限于客觀條件，研究未能對同類指標如C反應蛋白、IL-6、唾液淀粉酶以及可能反映自主神經、HPA軸功能相關指標如皮質醇、心率變異性等進行對比，在判斷其相關生理機制、靈敏度及特異性等方面受限，后續可進一步完善及隨訪研究；研究受限于目前失眠機制尚不明確，對于潛在可能影響到hsCRP和血淀粉酶的因素無法完全排除，例如：失眠類型、社會關系、工作、心血管病變、慢性不適、前臨床疾病狀態等，后續研究可在數據收集分析上對更多因素進一步考慮，并分組探索其機制及相關性。

利益沖突聲明：本研究無明顯利益相關及利益沖突。

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