成人幽門螺桿菌感染根除治療失敗危險因素的Meta分析

關(guān)鍵詞 幽門螺桿菌；成人；根除治療；失敗；影響因素；Meta分析

幽門螺桿菌Helicobacter pylori（簡稱“Hp”）感染是嚴重威脅公共衛(wèi)生的健康問題之一。據(jù)文獻報道，全球Hp 感染率約為50%，我國Hp 感染率為42%～64%[1―2]。有研究認為，Hp感染與胃炎、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃癌、心腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生密切相關(guān)[2―3]。鑒于Hp具有較強的傳染性和致病性，《2022 中國幽門螺桿菌感染治療指南》建議，對Hp感染者應及時進行根除治療[2]。質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）和鉍劑聯(lián)合2 種抗菌藥物（即標準四聯(lián)療法）、PPI 或鉍劑聯(lián)合2 種抗菌藥物（即經(jīng)典三聯(lián)療法）是目前臨床用于Hp感染的標準根除治療方案[2―3]。然而，臨床實踐顯示，經(jīng)標準四聯(lián)療法或經(jīng)典三聯(lián)療法治療后，仍有部分Hp 感染患者無法獲得預期效果。研究指出，Hp 感染患者治療失敗的因素除與抗菌藥物耐藥率增加有關(guān)外，還與患者的年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、生活習慣等非藥物因素有關(guān)[4]。雖然關(guān)于成人Hp 感染根除治療失敗影響因素的相關(guān)研究較多[5―6]，但上述研究普遍存在樣本量較小、研究結(jié)果不一致等問題，這些問題在一定程度上影響了臨床對Hp感染根除治療效果的準確評估。基于此，本研究擬采用Meta 分析的方法，系統(tǒng)評價成人Hp 感染根除治療失敗的危險因素，旨在為臨床制定相關(guān)治療方案、提高療效提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 文獻類型

本研究納入的文獻為病例對照研究或隊列研究；語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象

本研究納入的患者為確診的Hp 感染成人患者，年齡＞18歲。

1.1.3 干預措施

所有患者均采用指南推薦的標準四聯(lián)療法或經(jīng)典三聯(lián)療法治療Hp感染[2―3]。

1.1.4 結(jié)局指標

本研究的結(jié)局指標為≥2 篇文獻報道的影響因素，包括年齡＜50 歲、BMI＞25 kg/m2、有吸煙史、有飲酒史、居住地為農(nóng)村、治療依從性差、有家庭成員感染史、存在非消化性潰瘍、阿莫西林耐藥和克拉霉素耐藥等。

1.1.5 排除標準

本研究的排除標準包括：（1）綜述；（2）碩士或博士畢業(yè)論文、會議論文；（3）重復發(fā)表的文獻；（4）無法獲取全文、無有效數(shù)據(jù)提取或數(shù)據(jù)存在明顯錯誤的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Web of Science、the CochraneLibrary、Embase、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)。中文檢索詞為“幽門螺旋桿菌”“幽門螺桿菌”“根除效果”“根除失敗”“影響因素”“危險因素”，英文檢索詞為“Helicobacterpylori”“eradication effect”“eradication failure”“influencingfactors”“risk factors”。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索；同時，手動檢索百度學術(shù)和谷歌學術(shù)，追溯納入研究的參考文獻。檢索時限為2000 年1 月至2024 年6 月（筆者在前期檢索文獻時發(fā)現(xiàn)，2000 年前發(fā)表的文獻中Hp 根除治療方案不符合相關(guān)指南推薦，且文獻數(shù)量少、質(zhì)量較低，故檢索自2000年1 月開始）。

1.3 文獻篩選和資料提取

由2 位研究者根據(jù)納入與排除標準獨立篩選文獻并交叉核對，若遇分歧先協(xié)商解決，若仍無法解決則交由第3 位研究者進行仲裁。提取資料包括第一作者、發(fā)表時間、Hp 感染診斷標準及根除治療方案、樣本量、根除治療無效例數(shù)、結(jié)局指標等。

1.4 文獻質(zhì)量評價

采用2004 年版英國牛津循證醫(yī)學中心文獻嚴格評價項目（Critical Appraisal Skill Program，CASP）對納入文獻質(zhì)量進行評價，具體包括：（1）研究是否提出了清晰明確的問題；（2）回答問題的方式是否合適；（3）隊列研究人群的選擇方式是否合適；（4）是否準確地測量暴露因素以減少偏倚；（5）是否精確測量了研究結(jié)果以減少偏倚；（6）作者是否考慮到了所有重要的混雜因素，或是否在設(shè)計和/或分析中對混雜因素采取了相應措施；（7）是否完成對研究對象的隨訪或隨訪時間是否足夠長；（8）研究結(jié)果如何；（9）研究結(jié)果的精確度如何；（10）結(jié)果是否可信；（11）試驗結(jié)果是否適用于當?shù)厝巳海唬?2）研究結(jié)果與其他證據(jù)是否符合。1～7 和10～12 條以“是”“否”“不知道”判定，“是”計1 分，“否”或“不知道”計0 分；8～9 條以研究結(jié)果準確、精密度高分別計1 分，否則計0 分。累計評分≥10 分為高質(zhì)量文獻，7～9 分為中等質(zhì)量文獻，≤6分為低質(zhì)量文獻[7]。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。計數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR）及其95% 置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）表示，無法直接提取OR 及95%CI 的文獻先經(jīng)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化獲得OR及95%CI 后再進行Meta 分析。采用I 2檢驗分析各研究間的統(tǒng)計學異質(zhì)性，若P＞0.10、I 2＜50%，表示各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型分析；反之，則采用隨機效應模型分析。對于存在異質(zhì)性的影響因素，通過更換Meta 分析效應模型，觀察不同效應模型下的OR及其95%CI 是否會發(fā)生實質(zhì)性改變以評價研究結(jié)果的穩(wěn)定性。以納入文獻數(shù)≥10的結(jié)局指標為對象，繪制倒漏斗圖，采用Stata 15.1 軟件進行Egger’s 檢驗，以評估發(fā)表偏倚。檢驗水準α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初檢獲得文獻927 篇；經(jīng)閱讀標題、摘要、全文后，最終納入文獻19 篇[5―6，8―24]，均為隊列研究；共計9 931 例患者，其中1 929 例患者Hp 感染根除治療失敗，無效率為8.02%～33.33%。文獻篩選流程見圖1，納入文獻基本信息見表1。

2.2 納入文獻的質(zhì)量評價

19 項研究[5―6，8―24]的CASP評分均為7～9 分，均為中等質(zhì)量文獻。結(jié)果見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

Meta 分析結(jié)果顯示，年齡＜50 歲、BMI＞25 kg/m2、有吸煙史、有飲酒史、居住地為農(nóng)村、治療依從性差、有家庭成員感染史、存在非消化性潰瘍、阿莫西林耐藥和克拉霉素耐藥是成人Hp感染根除治療失敗的危險因素（P＜0.05）。結(jié)果見表2。

2.4 敏感性分析

I 2檢驗分析結(jié)果顯示，BMI＞25 kg/m2和存在非消化性潰瘍在各文獻間存在異質(zhì)性（P＜0.10，I 2＞50%），故通過更換Meta 分析效應模型進行敏感性分析。結(jié)果顯示，采用固定效應模型分析后，BMI＞25 kg/m2[OR＝1.63，95%CI（1.34，1.97），P＜0.001]和存在非消化性潰瘍[OR＝2.71，95%CI（1.78，4.00），P＜0.001]的Meta分析結(jié)果與采用隨機效應模型的Meta分析結(jié)果基本一致，表明本研究結(jié)果不受Meta分析效應模型的影響，所得結(jié)果的穩(wěn)定性較好。

2.5 發(fā)表偏倚性分析

以有吸煙史為指標繪制倒漏斗圖。結(jié)果（圖2）顯示，各研究散點均在倒漏斗圖內(nèi)，但分布欠均勻。進一步的Egger’s 檢驗結(jié)果顯示，P＞0.05，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

3 討論

Graham 等[25]將Hp 感染根除率分為A～F 級：A 級為＞95%～100%，B 級為＞90%～95%，C 級為＞85%～90%，D 級為＞80%～85%，F(xiàn) 級為≤80%。本文納入19項研究的Hp感染根除治療失敗率為8.02%～33.33%，平均為19.42%。按上述文獻中的標準，2 項研究的根除率為B級[14，24]，3 項研究為C級[13，18―19]，1 項研究為D級[16]，其余研究為F 級[5―6，8―12，15，17，20―23]，提示納入研究的Hp 感染根除治療失敗率較高。

本研究結(jié)果顯示，年齡＜50 歲、BMI＞25 kg/m2、有吸煙史、有飲酒史、居住地為農(nóng)村是Hp感染根除治療失敗的危險因素。Darraj[9]報道，年齡≥50 歲患者的Hp 感染根除率高于年齡＜50 歲患者，這與年齡≥50 歲患者的腸化生伴慢性萎縮性胃炎的比例較高有關(guān)——腸化生是對Hp 不利的生長環(huán)境，可能是≥50 歲患者細菌負擔較低和根除率更高的原因。BMI＞25 kg/m2導致Hp 感染根除治療失敗的風險增加與肥胖（超重）導致糖尿病的發(fā)生有關(guān)——糖尿病（特別是血糖控制不佳）有利于Hp的生長和繁殖，從而導致根除治療失敗[17]。吸煙和飲酒會損害胃黏膜血液供應和黏液釋放，從而阻礙抗菌藥物向胃黏膜轉(zhuǎn)運；此外，吸煙還會增加胃酸排出量，降低不耐酸抗菌藥物（如阿莫西林和克拉霉素）的有效性，最終導致根除治療失敗[8，26]。居住在農(nóng)村的患者的飲食衛(wèi)生條件有限，如果治療期間繼續(xù)食用生食或未煮熟的食物，或者攝入被Hp感染的食物和水，也可能因再次感染Hp而導致根除治療無效。

本研究結(jié)果顯示，有家庭成員感染史、治療依從性差是Hp 感染根除治療失敗的危險因素。由于Hp 感染根除治療療程較長（7～14 d）、使用的藥物種類較多（PPI、鉍劑、2 種抗菌藥物），若患者在治療過程中沒有按時足量服用藥物或隨意中斷某種藥物治療都會影響根除治療效果[27]。Hp感染具有較高的再感染率和復發(fā)率，患者在治療期間若與有感染史或者有復發(fā)高危家庭成員接觸，可因再次感染而導致根除治療失敗[6]。存在非消化性潰瘍是Hp 根除治療失敗的危險因素，這可能是因為非消化性潰瘍患者存在胃酸分泌不足、黏液層較厚等臨床特征，可能會降低抗菌藥物（如阿莫西林、克拉霉素）的穩(wěn)定性及其在胃黏膜的局部濃度，從而影響殺菌效果，最終導致Hp感染根除治療失敗[28]。

本研究結(jié)果顯示，阿莫西林耐藥和克拉霉素耐藥是Hp 感染根除治療失敗的危險因素，其中克拉霉素耐藥與Hp 感染根除治療失敗的關(guān)聯(lián)性更強（OR較高）。阿莫西林和克拉霉素是臨床治療Hp 感染的常用抗菌藥物[2]。但近年來，Hp對阿莫西林和克拉霉素的耐藥率越來越高。Hu等[29]就中國人群感染Hp對常用抗菌藥物耐藥規(guī)律進行分析發(fā)現(xiàn)，Hp 對克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、阿莫西林、四環(huán)素、呋喃唑酮的原發(fā)耐藥率分別為28.9%、63.8%、28.0%、3.1%、3.9%、1.7%。陳晨等[30]關(guān)于蘇州某院115 株Hp 對不同組合抗菌藥物耐藥規(guī)律的研究結(jié)果顯示，Hp 對克拉霉素+甲硝唑的雙重耐藥率為47.83%，對克拉霉素+ 左氧氟沙星的雙重耐藥率為36.52%，對克拉霉素+左氧氟沙星+甲硝唑的三重耐藥率為34.78%，且既往Hp根除史可能與克拉霉素、左氧氟沙星單藥或雙重耐藥的發(fā)生有關(guān)。鑒于Hp對抗菌藥物耐藥率持續(xù)升高所致根除治療成功率有所降低這一情況，《2022 中國幽門螺桿菌感染治療指南》不建議在初次根除治療時常規(guī)進行抗菌藥物藥敏試驗，但鼓勵在補救治療時進行抗菌藥物藥敏試驗[2]。

綜上所述，年齡＜50 歲、BMI＞25 kg/m2、有吸煙史、有飲酒史、存在非消化性潰瘍、居住地為農(nóng)村、有家庭成員感染史、治療依從性差、阿莫西林耐藥和克拉霉素耐藥是Hp感染根除治療失敗的危險因素。本研究的局限性為：（1）納入文獻均為隊列研究，部分研究的樣本量較小；（2）除有吸煙史外，其余指標納入的文獻數(shù)較少（＜10 篇）；（3）部分指標由于所涉及的文獻數(shù)量有限（僅1篇文獻報道），故未被本研究納入，所選指標可能不夠全面；（4）由于不同文獻對低收入水平的界定不同，故本研究未評估低收入水平的影響。由此可見，本研究所得結(jié)論尚需大樣本、高質(zhì)量的前瞻性隊列研究進一步驗證。