運動介導細胞調亡在心血管疾病防治中的作用及機制研究

【中圖分類號】G80-05 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-2813（2025）16-0007-05

[Abstract] Cardiovascular disease （CVD） is a major challenge facing global public health field，and its pathological process involves an imbalance in the proliferation and programmed death of Vascular Smooth Muscle Cels （VSMCs）， endothelial cels，andcardiomyocytes.Recentstudies have shown thatregularphysical activity，asanon-pharmacological treatment modality，can have a preventive and therapeutic effecton CVDbyregulating cellapoptosis.Moderate exercise training can efectivelyactivate energy metabolism-related pathways，significantly improvetheredox stateof the body， and achieve a dual regulatory efect by regulating theexpresionratio of pro-apoptotic proteinandanti-apoptotic proteins：ontheonehand，itcaninhibittheabnormalapoptosisofmyocardialcelsandvascularendothelialcels，and onthe other hand，itcan induce moderate programmed celldeath of VSMCs，and ultimately effectively delay the formation and development of atherosclerotic plaques efectively.This article systematically discusss the molecular mechanism of exercise training inregulating programmed celldeathandits clinical applicationvalue inthe prevention and treatmentof cardiovasculardiseases，aiming to provide theoreticalsupport for the developmentof scientific exercise prescription.

基金項目：2022年度基本科研業務費專項資金資助項目（2022JBQN124）。

作者簡介：管婉婷（2001一），女，碩士在讀，研究方向為運動生物分子學。薩如拉（1987一），女，博士，研究方向為運動生物分子學。

[Keywords] Exercise; Apoptosis; Cardiovascular diseases; Signaling pathways; Preventive mechanisms

心血管疾病泛指累及心臟及循環系統的多種病理改變，涵蓋原發性高血壓、冠狀動脈供血障礙以及心功能衰竭等臨床病癥，現已被公認為世界性重大公共衛生問題。在人口結構老齡化與生活模式轉變的雙重影響下，慢性非傳染性疾病在我國呈現顯著增長態勢。原發性高血壓作為誘發心腦血管事件的重要病理基礎，其流行病學特征值得關注。高血壓是心血管疾病的主要風險因素之一[1]。根據2002年全國營養與健康狀況調查數據，18歲及以上成人高血壓患病率為18.8% ，較1991年增加了 30%^[2] 。相關研究表明，我國居民罹患循環系統疾病的危險因素主要包括血壓調節異常、煙草使用、糖代謝紊亂、體力活動不足、體脂超標及膳食結構失衡等。

研究表明，細胞凋亡途徑能夠在運動的作用下得到調節，并在心血管疾病的預防和治療中發揮關鍵作用。其作用機制涉及復雜的分子調控網絡：首先，規律運動能夠通過多重作用機制改善心血管微環境，包括抑制炎癥因子釋放、增強血管內皮功能、維持氧化還原穩態等，進而調控多種心血管細胞的細胞凋亡進程。從分子通路層面分析，運動介導的細胞凋亡調控主要涉及線粒體內源性通路與死亡受體外源性通路的協同作用。具體而言，科學的運動干預可激活絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-ActivatedProteinKinase，MAPK信號軸，有效緩解氧化損傷狀態，通過調節促凋亡蛋白與抗凋亡蛋白的動態平衡，抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白 酶（Cysteine-aspartate-specific protease，CASP）家族的級聯激活，從而實現對心肌及內皮細胞異常凋亡的負向調控。

1細胞凋亡在心血管疾病中的作用

1.1 細胞凋亡的基本概念

細胞凋亡是細胞生命活動的重要調控機制，程序性死亡中的凋亡現象在維持機體穩態與疾病演變中具有關鍵作用。這種特殊的細胞消亡模式通過線粒體介導的細胞內源途徑與死亡受體激活的外源途徑實現調控，其分子機制涉及B細胞淋巴瘤-2（B-celllymphoma2，Bcl-2）蛋白家族成員間的動態平衡以及半胱天冬蛋白酶家族的級聯放大效應。兩種信號傳導通路最終共同導致染色質凝聚、細胞膜起泡等特征性形態學改變。

1.2 細胞凋亡與心血管疾病的關系

在心血管疾病（CardiovascularDisease，CVD）的發生和發展過程中，心肌細胞、血管平滑肌細胞（VascularSmoothMuscleCell，VSMCs）和內皮細胞的凋亡失衡會加重心血管系統的損傷。研究顯示，心肌細胞凋亡水平異常升高已被證實與心功能進行性惡化存在直接關聯，而血管平滑肌細胞增殖與凋亡穩態失調則是動脈壁脂質斑塊形成的重要分子機制[3]。分子機制研究進一步闡明，內皮屏障完整性受損常伴隨凋亡信號通路的異常激活，這種多細胞層面的凋亡調控失衡共同構成了心血管病變的結構重塑基礎。

2運動介導細胞凋亡的信號通路在心血管疾病防治中的作用

2.1運動對心肌細胞凋亡的影響

2.1.1 MAPK通路

MAPK通路是細胞響應外界刺激，如生長因子、應激信號和細胞因子的關鍵途徑之一。運動可激活MAPK信號通路，提高心肌細胞對能量代謝的適應能力，減少細胞凋亡。在運動過程中，MAPK通路中的p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38mitogen-activated proteinkinase， p38 [4] c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminalKinase，JNK）[5]和細胞外信號調節激酶（ExtracellularSignal-RegulatedKinase，ERK）6等激酶被激活，能夠調節細胞的應激反應與生存機制。通過調節這些信號，運動有助于抑制細胞凋亡，增強細胞的生存能力。

2.1.2 PI3K/Akt通路

蛋白激酶B（ProteinKinaseB，PKB）通路是一個關鍵的抗凋亡信號通路，它主要參與細胞的存活、增殖和代謝。Akt的活化通常依賴于磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphoinositide3-kinase，PI3K）通路，在細胞受到生長因子、胰島素或其他生存信號的刺激時，PI3K通過生成磷脂酰肌醇（4，5）三磷酸（Phosphatidylinositol（3，4，5）-trisphosphate，PIP3）來激活下游的 Akt 。在運動過程中，PI3K/Akt通路被激活后，Akt激酶能夠通過磷酸化作用抑制與凋亡相關的關鍵蛋白，從而阻正細胞凋亡的啟動。研究表明，運動能夠增強該通路的活性，從而提升細胞存活能力[7]。運動通過增強PI3K/Akt通路的活性，能有效防治心血管疾病的發生。

2.2運動對血管內皮細胞凋亡的影響

2.2.1 SIRT1通路

研究從運動生物分子學的視角分析，規律性體力活動通過調控沉默信息調節因子2同源蛋白1（SilentInformationRegulator2homolog1，SIRT1信號軸增強機體氧化防御體系，從而有效緩解氧化損傷對血管內皮屏障的影響。具體而言，SIRT1介導的p53腫瘤抑制蛋白（p53）轉錄因子去乙酰化修飾可抑制促凋亡基因表達，同時通過調控核因子 κB （Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancerofactivatedBcells， NF-κB 信號級聯反應阻斷炎癥介導的細胞消亡程序，從而完整保持內皮層結構與生理功能[8]。實驗數據顯示，系統性運動干預能使血管內皮SIRT1活性提升，這種分子水平的適應性改變不僅能顯著改善血流介導的血管舒張功能，更能通過降低內皮凋亡率有效抑制動脈粥樣斑塊形成進程，最終使心血管事件發生率降低[9]。上述證據鏈充分證明，SIRT1信號網絡是運動介導血管內皮保護效應的核心分子開關[0]。

2.2.2 ERK1/2信號通路

細胞外信號調節激酶1/2（ExtracellularSignal-RegulatedKinase1/2，ERK1/2）是一種經典的MAPK家族成員，參與細胞增殖、分化、存活和凋亡的調節。運動刺激可通過磷酸化級聯反應激活ERK1/2信號通路，進而促進促生存相關基因轉錄活化，精確協調細胞周期檢查點，從而有效延緩內皮程序性死亡進程。值得注意的是，該通路激活還可引發血管內皮生長因子表達水平顯著上調，這種分子級聯反應不僅促進微血管網絡重構，更通過增強內皮損傷修復能力使細胞消亡率降低[1]。研究表明，運動可以通過ERK1/2信號通路有效調節內皮細胞的生長和存活，減少氧化應激引發的內皮損傷，從而提高血管健康[12]。因此，ERK1/2通路是運動對血管內皮細胞凋亡保護作用中的重要信號通路之一。

2.3運動對血管平滑肌細胞凋亡的影響

2.3.1 調節Bcl-2/Bax比值

Bcl-2和Bcl-2關聯X蛋白（Bcl-2-associatedXprotein，Bax）是Bcl-2家族中的兩種重要蛋白，前者是抗凋亡蛋白，后者是促凋亡蛋白。Bcl-2能夠抑制線粒體通透性轉換孔的形成，從而防止細胞因線粒體功能障礙而啟動凋亡程序；Bax可破壞線粒體膜，促使細胞釋放細胞色素c，從而激發凋亡信號通路。Bcl-2/Bax比值平衡對血管平滑肌細胞的存活至關重要，運動通過調節Bcl-2與Bax之間的比值，使細胞保持在一個相對有利的存活狀態。當Bcl-2水平較高而Bax水平較低時，血管平滑肌細胞的凋亡顯著減少，從而促進血管功能的改善[13]

2.3.2 降低炎癥因子水平

規律性體力活動可顯著下調促炎介質釋放水平，這種免疫調節效應對維持血管平滑肌細胞穩態具有重要作用。研究表明，運動可使VSMCs中腫瘤壞死因子∝ （TumorNecrosis Factoralpha， TNF-α ）濃度下降，白介素6（Interleukin-6，IL-6）表達量降低，由此改善的微環境使血管平滑肌增殖一凋亡動態平衡失調幅度縮減[14]。通過減少炎癥反應，運動有助于改善機體的免疫狀態，減輕由過度免疫反應引起的細胞損傷，從而降低由于免疫系統過度反應引發的細胞凋亡。

運動還可以通過調節與炎癥相關的死亡受體的表達，抑制細胞凋亡途徑的激活。尤其是在慢性炎癥狀態下，炎癥因子通過這些受體激活下游信號，導致細胞凋亡的發生。運動的干預有助于減輕這一效應。通過上述作用，運動能夠有效降低由慢性炎癥引發的細胞凋亡，促進健康細胞的存活。

3運動對不同心血管疾病階段細胞凋亡的調節效應

3.1運動對高血壓中細胞凋亡的影響

高血壓是引起心臟病和中風的重要危險因素，細胞凋亡對高血壓發生與發展的整個過程意義重大。針對高血壓患者這一群體，心肌細胞、血管平滑肌細胞以及血管內皮細胞凋亡的數量呈上升趨勢。運動通過降低血壓、改善血管內皮功能、減輕氧化應激反應，可顯著降低高血壓引起的細胞凋亡數量。運動還通過調節內皮細胞凋亡信號通路，抑制血管內皮細胞的凋亡，減緩動脈硬化的進展節奏。

高血壓引發的氧化應激會致使細胞膜損傷、蛋白質氧化，進而誘發細胞凋亡。運動可以通過激活體內抗氧化酶的活性，減少自由基的積累，從而緩解高血壓引起的氧化損傷。高血壓往往伴隨內皮細胞功能障礙，運動有助于改善內皮細胞的功能，增加一氧化氮的合成，促進血管舒張，降低血壓，間接減少內皮細胞的凋亡。運動能夠調節血管平滑肌細胞和內皮細胞中的凋亡信號通路（如PI3K/Akt、MAPK、caspase等），降低高血壓引起的細胞死亡。例如，PI3K/Akt信號通路的激活能夠抑制caspase家族的激活，防止細胞凋亡。

因此，適量的運動不僅有助于降低高血壓，還能通過減輕氧化應激和改善血管功能，減緩高血壓引起的細胞凋亡，延緩動脈硬化的進展。

3.2運動對冠心病中細胞凋亡的影響

冠心病與冠狀動脈粥樣硬化、心肌缺血及心肌細胞凋亡密切相關。運動通過提高心肌細胞對凋亡的抵御能力，增加心肌的供氧，緩解缺血引起的心肌細胞凋亡現象，具有顯著的保護意義。運動通過激活PI3K/Akt等相關抗凋亡通路，抑制caspase-3啟動激活，進而降低心肌細胞死亡的頻次。運動通過調節血脂水平、降低慢性炎癥反應，亦能抑制冠心病的病情演進。

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者心肌氧合障礙可引發心肌細胞能量代謝紊亂，進而觸發心肌細胞衰亡級聯反應。運動通過增強心肌的供氧能力，改善心臟血流，能夠緩解由缺血引起的心肌細胞凋亡。運動還能夠通過激活PI3K/Akt、ERK、MAPK等抗調亡信號通路，進而減輕缺血引起的心肌細胞死亡。特別是PI3K/Akt通路的激活能抑制caspase-3的激活，從而減少心肌細胞的凋亡。運動能夠降低血脂水平，改善血糖代謝，這對于控制冠心病的進展有積極作用。此外，運動還能減輕慢性炎癥反應，降低炎癥因子（如TNF- ??α∝ 、IL-6）的水平，進一步抑制由炎癥引發的細胞凋亡。

運動通過多種機制保護心肌細胞免受缺血損傷，并調節血脂和炎癥反應，從而有效抑制冠心病中細胞的凋亡，減緩病情的進展。

3.3運動對心力衰竭中細胞凋亡的影響

多種因素引起的心臟功能衰竭稱為心力衰竭，心肌細胞凋亡是心力衰竭的一個重要病理特征。運動可促進心臟再生與修復，減少心肌細胞凋亡的頻次。適量運動通過推動線粒體功能提升、降低氧化應激水平、激活抗凋亡通路，可緩解心力衰竭患者的心肌損傷，增強患者的心臟功能。

慢性心力衰竭病理進程中普遍存在線粒體生物能量學障礙，這會導致心肌細胞三磷酸腺苷合成效率降低及細胞凋亡加劇。運動通過增加抗氧化酶活性、降低自由基水平，有效減輕氧化應激對心肌細胞的損傷[15]。氧化應激是心力衰竭中引發細胞凋亡的重要因素，運動的抗氧化作用有助于保護心肌細胞。運動能夠通過激活PI3K/Akt、MAPK等抗凋亡信號通路，抑制caspase家族的活性，減少心肌細胞的凋亡。此外，運動還能通過改善心臟的血液供應，減緩心肌的損傷和衰竭進程。

通過改善心肌細胞的能量代謝、減輕氧化應激以及激活抗凋亡通路，運動能夠顯著減少心力衰竭中心肌細胞的凋亡，提升心臟功能。

3.4運動對動脈硬化中細胞凋亡的影響

動脈硬化是心血管疾病的重要基礎病理改變，血管平滑肌細胞的凋亡是動脈硬化進展的重要因素。運動可通過降低平滑肌細胞凋亡、減輕內皮損傷，阻止動脈硬化的進展。運動通過降低促凋亡因子表達，改善血管壁的結構及功能，有利于維持血管的健康。

在動脈粥樣硬化病理進程中，血管中膜平滑肌細胞的程序性死亡會引發血管壁結構重塑異常及血管生理功能紊亂。運動能夠通過減少氧化應激和炎癥反應，降低平滑肌細胞的凋亡，保護血管結構。運動能改善血管內皮功能，促進內皮細胞的修復與再生，減少細胞凋亡。內皮細胞的損傷和凋亡是動脈硬化的重要因素之一，運動可對內皮細胞起到一定的保護作用。運動能夠減少促凋亡因子的表達，減緩血管平滑肌細胞和內皮細胞的凋亡。通過這種機制，運動能夠維持血管壁的結構和功能，有利于血管的健康。

因此，運動通過降低促凋亡因子的表達、減輕氧化應激和炎癥反應，能夠有效減緩動脈硬化的進展，保持血管的健康和彈性。

4結語

在當代運動醫學研究領域，規律性的體力活動通過調節細胞凋亡機制實現心血管系統保護作用的分子機理逐漸成為重點探索方向。大量研究證實，規律運動通過多靶向、多通路的協同調控網絡，對血管內皮細胞、平滑肌細胞及心肌細胞的存活與凋亡進行精細調控，在延緩動脈粥樣硬化病程、改善心肌缺血微環境及抑制心功能衰竭進程等方面具有重要生理意義。分子層面研究揭示，SIRT1去乙酰化酶、ERK1/2信號軸及PI3K/Akt生存通路等關鍵信號模塊的活化，可通過抑制促凋亡因子（如caspase家族、Bax）表達、增強抗氧化酶活性及重塑線粒體功能等途徑，顯著降低氧化應激與慢性炎癥介導的細胞凋亡水平。總之，深入解析運動一細胞凋亡調控一心血管穩態維持的分子互作機制，將為開發新型非藥物性心血管疾病干預策略奠定重要理論基礎。

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