高代謝風險慢性乙型肝炎患者發生肝硬化的影響因素分析及預測模型構建

摘要：目的探討高代謝風險慢性乙型肝炎（CHB）患者發生肝硬化的主要危險因素，并構建無創預測模型，評估其與FIB-4、APRIGPR及Forms指數模型的診斷效能差異。方法選取2017年9月1日—2022年10月31日于廣西醫科大學第二附屬醫院診治的527例高代謝風險CHB患者，并按照7：3比例隨機分為建模組 In=368. 和驗證組 _（n=159 。在建模組中通過LASSO回歸、多因素Logistic回歸分析篩選出獨立影響因素，并建立列線圖模型，采用受試者操作特征曲線（ROC曲線）校準曲線和決策曲線在建模組和驗證組中對列線圖預測模型進行驗證以判斷其區分度、校準度和臨床實用性。通過Delong檢驗比較列線圖預測模型與其他模型ROC曲線下面積（AUC）的差異。結果多因素Logistic回歸分析顯示，前白蛋白 {OR=0.993，95%CI：0.988～ 0.999 P=0.019 ）、凝血酶時間 ?log₁₀TBil（OR=1.710，95%CI_：1.239～2.419，P=0.001） 、 是高代謝風險CHB患者發生肝硬化的獨立影響因素。依據多因素分析結果，構建風險預測模型列線圖，其AUC為 0.837（95%CI_：0.788～0.888） ，特異度為 73.5% ，敏感度為 84.7% ，診斷效能高于FIB-4（0.739）、APRI（O.802）、GPR（O.80O）、Forns指數（0.709） （Z 值分別為 2.815，2.271，1.989，2.722，P 值分別為0.005、0.017、0.045、0.006）。結論基于前白蛋白、凝血酶時間 建立的列線圖模型具有一定的臨床應用價值。

Abstract：ObjectiveToinvestigate themainrisk factors for livercirhosis inchronic hepatitisB（CHB）patients with high metabolicrisk，tostablishanoninvasivepredictivemodel，ndtocomparethediagnosticeficiencyofthis modelandothrodels includingfibrosis-4（FIB-4），aspartateaminotransferase-to-plateletratioindex（APRI），gamma-glutamyltranspeptidase-toplateletratio（GPR），andFornsindex.MethodsAtotalof 527CHBpatients withhighmetabolicriskswho wereadmitedtoThe Second AfiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversityfromSeptember1，207toOctober31，202 wereenroledassubjects， and they wererandomlydivided into modeling group with 368 patientsand validation group with159 patients ataratioof 7：3 . The LASSOregressionanalysisandthemultivariateLogisticregresionanalysisereperformedforthemodelinggrouptodentify independentrisk factors，andanomogrammodel wasestablished.Thereceiver operating characteristic（ROC）curve，the calibrationcurve，andthedecisioncurve analysis were usedtovalidate thenomogram prediction model inthe modeling groupand thevalidationgroupandassessitsdiscriminatoryability，calibration，andclinicalpracticability.The Delong testwasusedto compare the area under the ROC curve（AUC）of the nomogram prediction modelandother models.ResultsThemultivariate

Logistic regression analysis showed that prealbumin （odds ratio ?oR?=0.993 95% confidence interval ?CI? ：0.988—0.999，P= 0.019），thrombin time （OR=1.182，95% CI： 1.006—1.385，P=0.047）， log₁₀ totalbilirubin （TBil） （OR=1.710，95%CI：1.239—2.419， P= （20 0.001），and log₁₀ alpha-fetoprotein（AFP）（OR=1.327，95%CI：1.052—1.683， P =0.018）were independent influencing factors forliver cirhosis inCHB patients withhigh metabolicrisks.Anomogram modelforrisk predictionwas establishedbasedonthe multivariate analysis，which had an AUC of 0.837（95%CI： 0.788—0.888），a specificity of 73.5% ，and a sensitivity of 84.7% ，as wellasasignificantlyhigherdiagnosticeffciencythanthe modelsofFIB-4（0.739），APRI（0.802），GPR（0.80O），andForns index（0.709）（Z=2.815，2.271，1.989，and2.722， P =0.005，0.017，0.045，and 0.006）.ConclusionThe nomogram model established based on prealbumin，thrombin time， log₁₀TBil ，and log₁₀ AFP has a certain clinical application value.

Key words：Hepatitis B，Chronic；High Metabolic Risk;Liver Cirrhosis；Root Cause Analysis；Nomograms

Research funding： The Self-raised Foundation of Guangxi Zhuang Autonomous Region， China（Z-A20220664）

目前，全球HBV感染者大約為2.57億，每年死亡人數高達106.22萬[1-2]。研究表明， 25%～30% 的乙型肝炎可能會發展至肝硬化，而肝硬化早期常無明顯癥狀，易被忽視，失代償期肝硬化可出現消化道出血、肝性腦病、繼發感染等嚴重并發癥[3]。因此，早期識別肝硬化，及時干預，顯得尤為關鍵。

代謝綜合征是一種以中心性肥胖、高血壓、高血糖、血脂異常等為特征的代謝紊亂性疾病[4]。血壓升高、腹型肥胖、糖代謝異常、甘油三酯（TG）升高、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低，這5項指標中至少有1項滿足時則定義為代謝風險升高[5]。肝臟是葡萄糖攝取、存儲、轉化和分解的重要臟器，對于維持血糖平衡具有重要作用。代謝綜合征已被公認為肝纖維化和肝硬化的主要風險因素[6-7]，其顯著增加了慢性乙型肝炎（CHB）人群發生肝硬化及其并發癥的風險，且呈劑量依賴性關系[8]。一項全國性隊列研究顯示，診斷糖尿病的CHB患者表現出更高的肝硬化和肝硬化失代償風險[9]。盡管高代謝風險的概念在醫學界逐漸受到關注，但CHB與高代謝風險之間的具體關系尚未明確。

肝活檢被認為是診斷肝硬化并量化其嚴重程度的“金標準”[10]，但該檢查具有一定的創傷性，極大限制了其在臨床中的廣泛應用。因此，臨床上亟需早期、簡便、準確、無創的方法來評價或預測肝硬化程度。目前，用于檢測肝硬化的非侵人性方法主要涵蓋血清學標志物和影像學的檢測技術，然而尚無一種單一的血清學標志物能夠準確且特異地反映肝硬化的程度。故本研究收集CHB患者的一般資料、實驗室指標及FibroTouch檢查結果，通過LASSO回歸分析篩選其危險因素，構建高代謝風險CHB患者發生肝硬化的列線圖預測模型，以期為肝硬化的早發現、早診斷提供參考依據。

1資料與方法

1.1研究對象選取2017年9月1日—2022年10月31日在本院診治的高代謝風險CHB患者。CHB的診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[1]。納人標準：（1）患者行FibroTouch檢查;（2）FibroTouch檢查前未進行抗病毒或者保肝治療。排除標準：（1）合并腹水、肝臟占位性病變，ALT、AST、TBil水平均大于正常值上限3倍以上[12]；（2）其他嗜肝病毒、藥物、酒精等導致的肝炎、自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝病等；（3）合并類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等；（4）臨床資料不完整者。應用隨機數字表法，將納入患者按照7：3比例分為建模組和驗證組。

1.2高代謝風險定義有1個代謝危險因素存在，即滿足以下1項或更多項。（1）腹型肥胖：男性腰圍 |?90cm ，女性腰圍 ?85cm ;（2）高血糖：空腹血糖 gtrsim6.1mmol/L 或餐后2h 血糖 ?7.8mmol/L 和/或已確診為糖尿病并治療者；（3）高血壓：血壓 ≥130/85mmHg 和/或已確認為高血壓并治療者；（4）空腹 ΓG≥1.70mmol/L ；（5）空腹HDL-Clt;1.04 mmol/L[5]。1.3研究方法收集患者的一般資料、血清學資料以及FibroTouch（無錫海斯凱醫療科技有限公司）檢測結果，當肝硬度測量值（LSM）gt;17.0 kPa時，診斷為肝硬化[13]1.4傳統無創診斷模型（1）FIB-4：由年齡、AST、ALT、PLT組成，計算公式FIB- ?4= （年齡 ×AST）/（PLT/×ALT^1/2）^[14] ：（2）APRI：由AST和PLT組成，計算公式APRI=AST（U/L）/AST正常值上限 ×100/PLT（×10⁹/L） [15];（3）GPR：由GGT和PLT組成，計算公式GPR=GGT（U/L）/GGT正常值上限/PLT（ ×10⁹/L ）[16]；（4）Forns指數：由年齡、PLT、GGT、總膽固醇組成，計算公式Forns指數 =7.881-3.131× 年齡（歲） ]-0.014× 總膽固醇（ mg/dL ）[17]

1.5統計學方法使用Empower（R）4.1和RStudio4.3.1等軟件進行統計學分析。正態分布的計量資料以 表示，兩組間比較采用成組 Φ_t 檢驗；非正態分布的計量資料以 M（P₂₅～P₇₅） 表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。計數資料兩組間比較采用 χ² 檢驗。對所有預篩選數據嚴格歸一化處理，利用glmnet包進行LASSO回歸，通過10倍交叉驗證篩選預測變量，并將其進一步納入多因素Logistic回歸分析，篩選出最佳預測因素，構建預測模型，采用 rms 包構建列線圖。繪制受試者操作特征曲線（ROC曲線）并計算曲線下面積（AUC）

評估各模型預測肝硬化的診斷效能，采用Delong檢驗比較各模型的AUC差異。通過校準曲線和決策曲線來評估列線圖模型的一致性和獲益性。 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1建模組和驗證組的基線特征本研究共納入527例CHB患者，其中建模組368例，驗證組159例。兩組患者臨床資料（包括一般資料和生化資料）比較，差異均無統計學意義（ P 值均 gt;0.05 （表1），具有可比性。

2.2LASSO回歸分析篩選預測變量在建模組中，LASSO回歸分析共有7項變量被保留，分別為PA、TT、log₁₀TBil?log₁₀DBil?log₁₀GGT?log₁₀TBA?log₁₀AFP （圖1）。經LASSO回歸分析篩選的預測因子進行多因素Logistic回歸分析（表2），最終構建預測模型的方程表達式：Logit log₁₀AFP 。將多因素Logistic回歸分析結果所篩選出的變量 PA?TT?log₁₀TBil?log₁₀AFP 納入列線圖，通過列線圖可獲得高代謝風險CHB患者發生肝硬化的預測概率（圖2）。

2.3列線圖模型的驗證及評價

2.3.1列線圖預測模型的驗證繪制列線圖模型預測高代謝風險CHB患者發生肝硬化的ROC曲線，在建模組中該模型的AUC為0.837，特異度為 73.5% ，敏感度為84.7% ，約登指數為0.582；驗證組中AUC為0.832，特異度為 84.0% ，敏感度為 73.1% ，表明所建立的預測模型具有較高的診斷效能（圖3）。

2.3.2臨床實用性決策曲線的閾概率值分別在 2% ～68% 和 4%～70% 時（圖4），使用該列線圖預測高代謝風險CHB患者肝硬化發生風險的凈獲益較高，表明該預測模型具有良好的臨床實用性。

2.3.3校準度 通過校準曲線和Hosmer-Lemeshow檢驗對模型的一致性進行評價，如圖5所示，該模型的預測效應與實際結果間一致性良好（ P=0.821 ）。Hosmer-Lemeshow檢驗結果顯示，列線圖模型具有較好的校準度中 χ² 值分別為 14.29，8.40，P 值分別為0.112、0.495）。

2.4列線圖模型與其他模型診斷效能的比較列線圖模型預測高代謝風險CHB患者發生肝硬化的AUC為0.837，顯著高于FIB-4（O.739）、APRI（0.802）GPR（0.800）和Forns指數（0.709）的AUC（ Z 值分別為2.815、2.271、1.989，2.722，P 值分別為 0.005，0.017，0.045，0.006） ，表明列線圖模型的診斷效能高于FIB-4、APRI、GPR、Forns指數模型（表3，圖6）。

3討論

肝硬化是一種常見的慢性疾病，病因較多，其中以HBV感染最為普遍。肝活檢作為一項有創操作，費用較高，且存在風險。因此，開展無創肝硬化診斷模型評估肝臟病變程度顯得尤為迫切和重要[18]

有研究證實凝血指標、凝血因子、PLT和肝功能均能有效反映肝損傷[19]。本研究也表明TT是合并高代謝風險的CHB患者發生肝硬化的危險因素。AFP是肝癌的非特異性血清標志物，AFP水平的升高可能與肝細胞的再生過程、炎癥反應以及肝硬化等多種因素有關[20-23]。Fung 等[24]發現AFP與肝硬度呈正相關。PA能較好地反映CHB患者肝臟的炎癥活動水平及肝纖維化程度[25]。Alb半衰期約為17～23d，表明即使肝臟停止合成Alb，外周血中仍可保留一定水平的Alb。已有研究顯示，血漿中PA水平較AIb下降更早，可以較早地反映肝功能的改變[26]。膽紅素可能具有抗炎屬性，并通過血紅素加氧酶1發揮抗肝纖維化作用。既往已證明膽紅素是肝損傷的標志物，并被納入多種預后評分模型，如Child-Pugh評分和終末期肝病模型[27]。近年來，研究主要聚焦于膽紅素對多種肝臟疾病的影響，結果顯示膽紅素水平與組織學特征呈負相關[28-29]。因此，血清學標志物有可能成為無創預測肝硬化的重要手段。

代謝綜合征的患病率在全球范圍內不斷增加[30]Y_u 等[5在一項針對 40～65 歲慢性HBV感染男性患者的研究中，將高代謝危險因素與肝細胞癌風險增加聯系起來，發現不同代謝風險負擔的HBV攜帶者肝細胞癌發生率和死亡率存在顯著差異。目前，國內研究發現部分CHB患者存在高代謝風險，但其與CHB患者發生肝硬化的相關性關注較少。本研究利用較大樣本量，通過LASSO回歸和多因素Logistic回歸分析篩選出PA、TT、log₁₀TBilΩ，log₁₀AFP 是高代謝風險CHB患者發生肝硬化的獨立影響因素，并基于這4項指標建立了預測肝硬化發生風險的列線圖模型，通過ROC曲線、決策曲線和校準曲線等進行評估，顯示該模型在區分度、獲益度和校準度方面表現出良好的效果，具有一定的臨床應用價值。同時，與FIB-4、APRI、GPR和Forns指數模型進行比較，該列線圖模型的診斷效能較高。

APRI和FIB-4對肝硬化的評估價值已被多項研究及臨床所認可[13，31-32]。APRI在CHB 患者中評估肝硬化的AUC為 0.721^[33] ，當APRIgt;2時診斷乙型肝炎肝硬化的陽性預測值僅為 32.1%^[31] 。一項薈萃分析顯示，FIB-4診斷乙型肝炎肝硬化的平均AUC為 0.78^[34] 。與上述兩種評價模型相比，本研究所構建模型對CHB患者肝硬化的預測效能更高，建模組中列線圖的AUC為 0.837（95%CI：0.788～ 0.888，P=0.001 ，高于APRI和FIB-4，并且在驗證組中也得到了類似的結果，同樣證明了該列線圖的效能更優。

本研究尚存在一些不足。肝臟超聲瞬時彈性成像技術是一種無創的可在體外定量評估肝脂肪變性及肝硬度的新技術，常分為FibroScan和FibroTouch。多項研究分析表明，在與肝活檢病理同步對照下，FibroScan與FibroTouch對肝硬化均有較好的診斷效能，并且肝組織分期之間存在明顯的相關性，一致性良好[13.35-36]。但是目前肝活檢仍是診斷肝纖維化的\"金標準”[37]，而本研究采用FibroTouch作為識別肝硬度的無創檢測方法，缺少肝臟病理資料支撐，在診斷的準確性方面可能存在一定的偏倚。另外，本研究基于單中心，研究對象全部為成年中國人，因此，該研究結果能否推廣到各區域、各民族及各年齡群體，目前尚無定論。

本研究通過對高代謝風險CHB患者的臨床資料進行統計學分析，發現 PA?TT?log₁₀TBil?log₁₀AFP 是發生肝硬化的影響因素，構建列線圖模型，可以直觀定量地評估高代謝風險CHB患者發生肝硬化的風險。但未來還需進行多中心、大樣本、前瞻性的隊列研究，以獲得普適性的預測模型，進行臨床推廣。

倫理學聲明：本研究方案于2022年8月18日經由廣西醫科大學第二附屬醫院倫理委員會審批，批號：2022KY（0532）。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：鄒玉萍負責設計論文框架，分析資料，起草論文；姚莉負責分析解釋過程及修改文章；李立威負責統計學分析，繪制圖表；鄒軍、蔡福慶、黃杰安參與論文修改。

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收稿日期：2024-09-28：錄用日期：2024-12-02本文編輯：葛俊

引證本文：ZOUYP，YAOL，ZOUJ，etal.Riskfactorsforliver cirrhosis in chronic hepatitisBpatients with high metabolic risksand establishment ofa predictive model[J].J Clin Hepatol，2025，41（6）：1105-1112.

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