基于深度學習模型輔助穿刺病理圖像預測乳腺癌新輔助治療療效的研究

【摘要】背景術前新輔助治療（NAT）是治療局部晚期乳腺癌的標準化手段，但只有部分患者對NAT敏感，在NAT前對患者進行療效預測至關重要。既往研究利用統計學方法結合臨床數據或深度學習方法結合影像學圖像預測乳腺癌NAT療效，效果欠佳。目的利用多示例學習（MIL）方法訓練基于乳腺癌粗針穿刺全切片圖像（WSI）的深度學習（DL-CNB）模型，實現對病理性完全緩解（pCR）的預測和相關腫瘤區域的可視化。方法采用回顧性研究模式，收集北京朝陽醫院2019年4月—2022年4月收治的經NAT的乳腺癌患者的臨床資料和NAT前穿刺蘇木精一伊紅（HE）染色切片。依據納排標準共篩選出195例患者。根據Miller-Payne（MP）分級將患者分為pCR組（ MP=5 級， n=40 ）和 non-pCR 組（ MP=1～4 級， n=155 ）。首先對臨床資料進行分析，構建pCR影響因素的Logistic回歸模型。將所有WSI圖像按照 4：1 的比例隨機劃分為訓練集和測試集，并從訓練集中取出 25% 的數據作為驗證集。標記每張WSI中全部腫瘤細胞區域，通過滑動窗口取塊、數據篩選、數據增強、歸一化處理等步驟準備訓練集。對比5種卷積神經網絡模型，選擇最優模型作為DL-CNB的特征提取器。設置參數訓練DL-CNB模型。利用獨立測試集測試模型，評價DL-CNB的預測價值。根據由注意力模塊獲得的權重繪制熱力圖，實現WSI中與預測相關重要區域的可視化。結果pCR 組組織學分級高、ER 陰性、PR 陰性、HER2陽性、Ki-67高表達的患者占比高于non-pCR 組（ Plt;0.05 ）。與 HR+/HER2- 相比， （ OR=10.189 ， 95%CI=3.225～32.187 ）和 HR+/HER2+ （ OR=3.349 95%CI=1.152～9.737 ）可測預患者達到pCR狀況（ Plt;0.05 ）。Logistic回歸模型的受試者工作特征曲線下面積（AUC）為 0.769 ，準確率為 81.000% 。DL-CNB模型獨立測試集AUC為0.914，準確率為 84.211% 。隨機選取獨立測試集中某張標簽為 和某張標簽為pCR的WSI腫瘤區域進行可視化展示。結論DL-CNB 模型實現了通過乳腺癌穿刺 WSI對新輔助治療pCR的預測和重要區域的可視化，其預測結果優于臨床數據預測模型。由此，本研究能夠為符合NAT適應證的乳腺癌患者提供臨床決策參考，輔助實現個體化精準治療，對改善患者生活質量及生存預期具有重大意義。

【關鍵詞】乳腺腫瘤；乳腺癌新輔助治療；穿刺病理全切片圖像；深度學習模型；多示例學習算法；精準治療【中圖分類號】R737.9【文獻標識碼】A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0512

【Abstract】BackgroundPreoperative neoadjuvant therapy（NAT）isastandardized treatment forlocall advanced breastcancer.However，onlyaportionof patientsaresensitivetoNAT，henceitisvery important topredictthetreatment eficacy beforeNAT.Previous studies haveused statisticalmethods combined with clinicaldataordeeplearning methods combinedwithmedicalimaging topredict theefficacyofNATinbreastcancer，butwithoutgoodresults.ObjectiveAdeep learningmodel basedoncore-needlebiopsy whole slide images（WSI）of breastcancer（DL-CNB）was trainedusing the multipleinstancelearning（MIL）methodtopredictpathologicalcompleteresponse（pCR）andvisualizerelatedtumorareas.MethodsAretrospectivestudywasconducted tocollcttheclinicaldataandbiopsyhematoxylin-eosin（HE）stainedslidesof breastcancerpatientswhoreeivedNATin Beijing Chaoyang Hospitalfrom April2O19 toApril2O22.A totalof195 patients were selected according to the inclusion and exclusion criteria.Patients were divided into pCR group（MP=5， n=40 ）and non-pCR group（MP=1-4， n =155）according to Miler-Payne（MP）grading.The clinical data were analyzed and the Logistic regression modelof pCRinfluencingfactors wasconstructed.All WSimages wererandomlydividedintotrainingsetandtestsetinaratioof （204號 4：1 ，and 25% of the data fromthe training set was taken as verificationset.Al tumor cell regions ineach WSI were labeled， andthetraining setwaspreparedbysliding window extraction，data screning，dataenhancement，andnormalization.Compared with fiveconvolutional neuralnetwork models，theoptimal model wasselectedasthefeature extractorofDL-CNB.Parameters weresetto traintheDL-CNB model.The predictive valueofDL-CNBwas evaluatedbyusing independenttestset.Torealizethe visualizationoftheimportantregions relatedtopredictioninthe WSI，heatmapwasdrawnacording tothe weightsobtained by theattention-basedmodule.ResultsTheproportionof patients withhighhistologicalgrade，ERnegative，PR negative，HER2 positiveandKi-67high expresioninpCR groupwashigherthanthatinnon-pCRgroup，andthediffrencewasstatistically significant （ Plt;0.05 ）.Compared with the HR+/HER2-，HR-/HER2 + （OR=10.189， 95%Cl=3.225-32.187 ）andHR +/ HER2 + （OR=3.349，95%CI=1.152-9.737）predicted patients' achie pCR（ Plt;0.05 ）.The AUC of the logistic regressmodel is 0.769，with an accuracy of 81.000% . The AUC of DL-CNB model in the independent test set was O.914，and the accuracy was 84.211% .Pieces of tumor region labeled non-pCRand pCR in the independent test set were randomly selected for visual display.ConclusionThe DL-CNB model enables the predictionofpCR inneoadjuvant therapyand visualizationof important regions byWSIofbreastcancerbiopsies.The predictionresultsare beterthantheclinicaldataLogisticregresionmethod. Therefore，wecan provide clinicaldecision-making reference forbreastcancer patients who meet the indications ofNAT，and assistherealizationofindividualizedprecisiontreatment，whichisof greatsignificancetoimprovethequalityoflifeandsurvival expectancy for patients.

【Key words】Breast cancer；Neoadjuvanttherapyfor breast cancer;Biopsy pathological WSI；Deep learning model; Multiple instance learning algorithm；Precision therapy

術前新輔助治療（NAT）是治療局部晚期乳腺癌的標準化手段[1]。NAT后達到病理性完全緩解（pCR）的患者有更高的總生存率和無疾病生存率[2]。遺憾的是，雖然NAT的意義已得到認可，但只有部分患者對NAT敏感，那些NAT后疾病穩定甚至疾病進展的患者，在承受治療不良反應的同時，延誤了最佳治療時機，導致預后不良[3]。因此，在NAT前對患者進行療效預測至關重要。

近年來，人工智能（AI）在醫學影像圖像處理領域取得了巨大進展。已有研究利用乳腺癌NAT前多參數超聲圖像[4]、增強磁共振成像（MRI）圖像[5-6]和鉬靶圖像［7]訓練出深度學習（DL）模型，成功預測NAT后pCR。相比于影像學，病理是診斷乳腺癌的“金標準”，乳腺穿刺也是每個確診乳腺癌患者的必做檢查。目前在各類腫瘤中，利用DL模型實現了對全切片圖像（WSI）中癌細胞的識別[8]和疾病診斷[9]，甚至由WSI預測腫瘤分子分型[10]、患者生存率[11-12]和疾病復發風險[13]。然而，針對DL模型方法學習乳腺癌腫瘤細胞特征、構建NAT療效預測模型的研究較少，僅通過穿刺病理圖像訓練的預測模型表現不理想[14]。本研究期望構建基于乳腺癌穿刺WSI腫瘤細胞區域的DL模型，實現對pCR的預測和相關腫瘤區域的可視化。

對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2019年4月—2022年4月首都醫科大學附屬北京朝陽醫院收治的195例經NAT的乳腺癌患者的臨床資料和NAT前穿刺蘇木精－伊紅（HE）染色切片。納入標準：患者經粗針穿刺病理學確診為浸潤性乳腺癌；患者接受規范的 NAT?4 周期；NAT后接受手術治療（包括乳癌改良根治術、乳腺單純切除 + 前哨淋巴結活檢術、乳癌保乳術）；臨床資料完整。排除標準：NAT前已接受其他治療；有嚴重器質性疾病，無法耐受完整NAT周期及手術；已有遠處轉移；無法獲得的外院穿刺病理切片；遺失或低質量的病理切片。本研究已通過首都醫科大學附屬北京朝陽醫院倫理委員會批準（批準號：2021-科-102）。

1.2 分組

由2名及以上經驗豐富的病理科醫生根據患者NAT前穿刺切片與術后大體標本對比得到Miller-Payne（MP）分級[15]。MP分級5級為pCR組（ n=40 ），MP分級1＼～4級為 組（ n=155 ）。

1.3 研究指標

1.3.1臨床數據：記錄所有納人患者的年齡、腫瘤最大徑、cT分期、 cN 分期、組織學分級、腋窩淋巴結狀態、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體（HER2）、細胞增殖指數Ki-67、分子分型等臨床資料。其中 HER2+ 定義為免疫組織化學染色（IHC） ³⁺ 或 IHC2+ 且原位雜交（ISH）擴增陽性。1.3.2腫瘤區域：首先將所有乳腺癌穿刺HE染色切片掃描成為WSI。為避免觀察者間差異，兩名醫生分別獨立標記每張WSI中全部腫瘤細胞區域。每位患者對應1＼～3張切片不等。

1.4深度學習模型開發

使用Python3.7通過基于注意力機制的多示例學習（MIL）［16］訓練方法構建深度學習（DL-CNB）模型。在MIL中，每個訓練樣本都是由多個示例（instance）組成的包（bag），包是有標簽的，但示例本身是沒有標簽的。MIL的目標是通過綜合考慮包中的所有示例來預測出整個包的標簽。DL-CNB模型結構見圖1。本研究將所有WSI圖像按照 4：1 的比例隨機劃分為訓練集和測試集（測試集為獨立測試集，與訓練集數據無重合），并從訓練集中取出 25% 的數據作為驗證集。

1.4.1訓練數據準備：（1）滑動窗口取塊。從每張原始WSI分割得到的每塊腫瘤區域內通過滑動窗口的方式裁剪出大量非重疊正方形小塊（patch），其中每個patch的像素大小是 256×256 。（2）數據篩選。統計每個patch中腫瘤區域的占比面積，保留占比面積大的patches用于后續模型的訓練。（3）數據增強。在每張WSI內隨機構建M個 bag ，每個 bag 內隨機包含N個不重復的patches。同時采用水平翻轉、旋轉等數據增強方式，減少模型過擬合，增加模型的魯棒性。（4）數據歸一化。對數據增強過后的訓練集數據進行統一歸一化處理，減少圖像因染色或掃描等采集過程中產生的誤差。（5）標簽設定。將pCR組患者的所有bag標注為陽性，non-pCR 組患者的所有bag 標注為陰性。

1.4.2特征提?。簩⒚總€bag中的N個patches作為一個整體輸入到卷積神經網絡（CNN）中進行特征提取，得到一個N維特征向量。比較AlexNet、VGG19、ResNet101、DenseNet121和Inception-v3模型在訓練集（含驗證集）中的表現，選出最佳的特征提取器。

1.4.3特征學習：提取到的N維特征向量首先通過一個全連接層處理為固定維度大小，然后輸入到注意力模塊（由2個全連接層和1個雙曲正切激活函數組成）中，得到每個patches的權重。將N個權重和對應的原始特征向量加權求和后送入分類器中，輸出bag的分類概率。

1.4.4模型訓練和測試：在模型訓練階段，使用交叉熵[17］作為損失函數，隨機梯度下降（SGD）［18]作為優化器更新模型參數。其中學習率為1e-4，權重衰減為1e-3。使用余弦退火策略[19]調整學習率。在測試階段，將獨立測試集中患者所有bag的模型輸出進行聚合來預測患者NAT療效。繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計算ROC曲線下面積（AUC）、準確率（ACC）、靈敏度（SENS）等預測指標評價模型的預測價值。

注：A為將患者穿刺WSI中的腫瘤區域裁剪成正方形小塊（patch）并隨機構建 M 個bag，B為模型特征提取階段和基于注意力機制的多示例學習階段，C為測試過程中將 M 個 的預測分數進行聚合得到患者的最終預測結果。 MIL= 多示例學習， CNN= 卷積神經網絡，pCR= 病理性完全緩解， non-pCR= 未達到病理性完全緩解。

1.4.5重要區域的可視化：每個bag內的所有patches經過注意力模塊處理后，可得到各patches的重要性權重值。根據權重值的大小，創建熱力圖來可視化每張WSI中與預測相關的重要區域。

1.5 統計學方法

臨床數據分析采用SPSS20.0統計軟件。計數資料以相對數表示，組間比較采用Pearson χ² 檢驗或Yates連續性修正。多因素分析采用二元Logistic回歸分析。以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1臨床數據預測結果

2.1.1兩組間臨床資料比較：pCR組和 non-pCR 組的年齡、cT分期、 cN 分期比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ）；pCR組組織學分級高、ER陰性、PR陰性、HER2陽性、Ki-67高表達、分子分型HER2陽性、三陰性乳腺癌（TNBC）的患者占比高于non-pCR組，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ），見表1。

2.1.2影響NAT療效的多因素分析：以NAT效果為因變量（賦值：non- ， pCR=1 ），以組織學分級（賦值：實測值）、Ki-67（賦值：實測值）、分子分型為自變量，納入二元Logistic回歸分析。結果顯示，只有分子分型是預測NAT療效的影響因素（ Plt;0.05 ）。

與 HR+/HER2- 相比， HR-/HER2+ （ OR=10.189 ， 95%CI= 3.225＼～32.187）和 HR+/HER2+ （ OR=3.349 ， 95%CI=1.152～ 9.737）可預測患者達到 狀況（ Plt;0.05 ）。見表2。在納入全部患者（ n=195 ）臨床數據的情況下，Logistic回歸模型的AUC為0.769，準確率為 81.000% 。

2.2DL-CNB模型對WSI腫瘤區域的預測結果

2.2.1不同特征提取模型訓練效果對比：在特征提取模塊，對比了AlexNet、VGG19、ResNet101、DenseNet121和Inception-v3五種常用于圖像特征提取的卷積神經網絡模型。其在DL-CNB模型訓練中的表現見表3。在驗證集中，VGG19訓練得到的AUC和準確率最高（ AUC=0.881 ， ACC=90.000% ），優于其他模型在驗證集中的表現。因此，最終以VGG19作為DL-CNB模型的特征提取器，用于模型的測試階段。

2.2.2DL-CNB模型在測試集中的預測結果：將劃分出的獨立測試集導入構建好的DL-CNB模型進行測試，測試結果見表3。本研究模型獨立測試集AUC達到0.914，準確率達到 84.221% ，優于以全部患者臨床數據構建的Logistic回歸模型。另外，在獨立測試集中，DL-CNB模型的ROC曲線整體高于臨床數據預測模型（圖2）。

2.2.3重要區域的可視化：隨機選取獨立測試集中某張標簽為 non-pCR 和某張標簽為pCR的WSI腫瘤區域進行可視化展示（圖3）。熱力圖中權重值越大（紅色）代表其對預測結果貢獻越大，權重值越?。ㄋ{色）代表其對預測結果貢獻越小。

3討論

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤。乳腺癌的NAT能夠縮小腫瘤病灶，降低腫瘤分期，變不能手術為能手術，提高保乳率，改善患者術后生存率和生活質量。

隨著乳腺癌NAT規范化的普及，NAT后達到pCR的患者比率逐年上升。然而，化療藥及靶向藥的毒性作用依然存在，嚴重影響到 non-pCR 患者的生活質量。因此，臨床醫生需在NAT前對患者進行區分，僅對NAT敏感患者進行NAT推薦，避免不必要的毒性作用。

臨床數據最易獲取和分析，目前已有大量研究利用乳腺癌NAT患者的臨床數據預測NAT療效，結果相互佐證，趨于一致。腫瘤最大徑越小[20]、組織學分級越高［21]、Ki-67表達越高［22]、腫瘤浸潤淋巴細胞密度越大［23]、三陰性、HER-2 陽性[24]的患者，更趨向于達到pCR。本研究同樣分析了40例pCR患者和155例 患者的臨床數據，并以Logistic回歸模型的預測表現作為衡量DL模型的基線。本研究結果顯示，腫瘤大小與是否達到 無統計學相關性，與既往研究結論不一致[20]，可能是近年來規范化的新輔助化療及靶向藥物的使用導致cT分期較高的患者也能實現pCR。組織學分級、Ki-67表達在pCR組與non-pCR 組之間差異存在統計學意義，與既往結論一致［21-22]，但在多因素Logistic回歸中對pCR的影響差異無統計學意義。本研究發現，分子分型是影響NAT療效的獨立因素，HER2陽性和三陰性的患者更傾向于獲得pCR，該結論與既往研究一致［24]。在AI預測領域，有研究使用5種機器學習模型分析乳腺癌NAT患者的種族、年齡、腫瘤大小、病理特征、分子分型、臨床分級等對NAT療效的影響，其中隨機森林（RF）分類器表現最佳，對 NAT療效的預測呈現出了0.88的AUC［25]，高于本研究使用的Logistic回歸模型（ AUC=0.769 ）。然而相比于影像及病理學圖像隱藏的海量特征，臨床數據所包含的信息甚少，其預測價值有待考慮。

近年來，深度學習在乳腺癌影像學圖像處理領域取得了巨大進展，實現了NAT療效的預測。SKARPING等[7]對鉬靶圖像中腫瘤部位及健側乳腺對應部位分別進行特征提?。≧esNet18）、特征串聯、分類，預測結果表現為 AUC=0.71 。另有研究使用AlexNet對軸位和矢位增強MRI圖像進行特征提取，通過支持向量機（SVM）對串聯特征分類，測試集中矢位圖表現優于軸位（ ACC=0.73 ，AUC=0.75 ），在臨床數據輔助下矢位圖預測效果可達ACC=0.84 、 AUC=0.80AA^[5] 。TALEGHAMAR等［4]利用多參數定量超聲圖像進行訓練，其中特征提取模塊使用殘差注意力網絡（RAN），預測結果表現為 ACC=0.88 ！AUC=0.86 。但是乳腺多參數定量超聲和增強MRI檢查費用高昂、設備短缺，不能在基層醫院得到普及，暫未被列入乳腺癌常規檢查中。相比于影像學，病理是診斷乳腺癌的“金標準”，乳腺穿刺也是每個確診乳腺癌患者的必做檢查。因此，本研究選擇使用乳腺癌NAT前粗針穿刺病理WSI作為研究對象，在無需臨床數據輔助的情況下DL-CNB模型測試集的AUC、ACC均超過上述基于影像學圖像的DL模型。

目前國內外利用DL方法學習乳腺癌腫瘤細胞特征、構建NAT療效預測模型的研究較少。國內有學者利用UNet++ 網絡對乳腺癌患者NAT前的穿刺WSI進行腫瘤區域和細胞核的分割，通過手工特征提取進行細胞核層次的特征排序，結合分類器訓練的模型可預測MP分級，準確率達到 82.35%^[26] 。然而，手工特征提取需要人工將圖像特征轉化為可供計算機分析的數據，在這樣的人為干預下，隱藏在圖像中的不可見特征難以被充分利用。后續有學者利用InceptionV3網絡實現了腫瘤區域分割和pCR的預測，其中預測模型使用了快速集成深度學習策略，僅通過穿刺病理圖像訓練的預測模型AUC為0.82，次于圖像聯合臨床數據的預測模型（AUC=0.89）［14]由此可見，用于學習WSI細胞核特征并預測pCR的DL模型還有待優化。本研究提出基于注意力機制的多示例學習（MIL）方法，包括特征提取模塊和多示例學習模塊。其中本研究特征提取模塊發現VGG19效果優于AlexNet、ResNet、Inception-v3等既往乳腺癌NAT療效預測模型中的特征提取網絡。構建的DL-CNB模型在獨立測試集中表現優秀，預測準確率達到 84.211% AUC達到0.914，高于上述既往圖像預測模型。另外，注意力機制是解決信息超載問題的一種資源分配方案，將bag中的instance（即patches）賦予了直觀意義的權重，決定了哪些instance對bag的標簽更加重要。由此本研究實現了預測結果的可解釋性，將WSI中的重要區域進行了可視化。

注：括號中的數據為ROC曲線下面積（AUC）。

圖2DL-CNB模型和臨床數據Logistic模型預測獨立測試集中患者 pCR 的ROC曲線比較

Figure2 Comparison of receiver operating characteristic（ROC）curves between DL-CNB and clinical data-Logistic regression model for predicting pCRof patients from independent test set

本研究局限性：（1）數據僅來自一所醫院，缺乏多中心驗證。（2）我院對于NAT療效病理評估局限于乳腺原發病灶，未考慮腋窩淋巴結情況，在未來的研究中可以將MP分級替換為殘余腫瘤負荷（RCB）分級，以嚴格pCR的定義。（3）在數據集準備階段，腫瘤區域的劃分耗費了大量的時間和精力，后續研究可考慮利用 UNet++ 網絡對腫瘤區域進行自動分割。

4小結

本研究利用基于注意力機制的多示例學習方法成功訓練出深度學習（DL-CNB）模型，實現了通過乳腺癌穿刺WSI對NATpCR的預測，其預測結果優于臨床數據預測模型。另外，本研究實現了預測結果的可解釋性，將WSI以熱力圖的方式進行了重要區域的可視化。通過DL-CNB模型，本研究能夠為符合NAT適應證的乳腺癌患者提供臨床決策參考，輔助實現個體化精準治療，對改善患者生活質量及生存預期具有重大意義。

作者貢獻：羅云昭負責臨床數據和穿刺病理WSI的收集和標注、統計學處理、深度學習模型的搭建及測試，并撰寫論文初稿；蔣宏傳提出臨床數據研究指標，制定納排標準，負責研究對象的選取；徐峰提出研究思路，設計研究方案，負責研究的質量控制及審校，并對論文負責；所有作者確認了論文的最終稿。

本文無利益沖突。

羅云昭D https：//orcid.org/0000-0002-8311-2432

蔣宏傳D https：//orcid.org/0000-0001-8602-6049

徐峰D https：//orcid.org/0000-0002-5709-0188

注：A為某 non-pCR 患者 WSI中某塊腫瘤區域的熱力圖，B為某pCR患者WSI中某塊腫瘤區域的熱力圖。紅色代表其對預測結果貢獻越大，藍色代表其對預測結果貢獻越小。

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