PI3K-Akt-mTOR信號通路在胰腺癌中的研究進展

[摘要] 胰腺癌惡性程度高，死亡率和發病率幾乎相近，預后極差。近年來手術、化療、靶向及免疫等綜合治療在胰腺癌的治療中取得部分效果，但胰腺癌患者的整體生存率未見明顯改善。尋找胰腺癌特定的生物標志物或腫瘤信號通路對探究新的治療靶點、改善胰腺癌患者的預后和延長生存期至關重要。磷脂酰肌醇–3–激酶–蛋白激酶B–哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路激活后與胰腺癌的發生發展緊密相關。胰腺癌治愈困難，靶向治療是未來的研究方向，相關信號通路抑制劑具有良好的靶向抗腫瘤效果，因此，未來抑制劑的進一步研發讓靶向治療胰腺癌成為可能。

[關鍵詞] 磷脂酰肌醇–3–激酶–蛋白激酶B–哺乳動物雷帕霉素靶蛋白；胰腺癌；抑制劑；進展

[中圖分類號] R735.9" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.18.026

胰腺癌是全球范圍內癌癥相關死亡的主要原因之一，惡性程度高，被稱為“癌中之王”；患者的5年生存率僅為9%～10%，在所有消化道惡性腫瘤中處于最低^[1]。據統計，目前胰腺癌在國內惡性腫瘤發病率居第10位，相關死亡率居第6位，且發病率呈逐漸上升趨勢，死亡率和發病率幾乎相近^[2]。在胰腺癌病理學類型中，90%為導管腺癌，具有侵襲性高、預后差等特點。現行胰腺癌的治療方式包括手術治療、化療、放療、靶向及免疫治療等，根治性手術切除迄今仍是胰腺癌獲得治愈機會的首選方法。然而臨床上約80%的患者在接受診療時往往處于中晚期，已失去手術機會。雖然近年來綜合治療在胰腺癌的治療中取得部分良好效果，但胰腺癌的整體生存率未見明顯改善。因此，尋找胰腺癌特定的生物標志物或腫瘤信號通路對了解其生物學特性、探究新的治療靶點、改善胰腺癌患者預后和延長生存期至關重要。研究發現磷脂酰肌醇–3–激酶（phosphatidylinositol–3–kinase，PI3K）–蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）–哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路在調控細胞增殖、凋亡、運動、代謝和自噬等過程中發揮關鍵作用，同時在惡性腫瘤的發生發展及治療中也發揮重要作用^[3]。本文對PI3K–Akt–mTOR通路的組成、激活途徑及在胰腺癌進展中的作用進行綜述，并進一步探討未來免疫抑制劑靶向治療胰腺癌的可能性。

1 "PI3K-Akt-mTOR通路

1.1 "PI3K-Akt-mTOR通路的組成及激活

PI3K–Akt–mTOR信號通路是細胞內重要的信號傳導途徑，對調節細胞的生長、增殖、分化、自噬和凋亡有重要的作用。PI3K是一種脂質激酶家族成員，主要參與調節細胞的生長、存活、增殖和代謝等基本生物學過程，其功能涉及在信號通路中磷脂酰肌醇–3，4，5–三磷酸（phosphatidylinositol–3，4，5–trisphosphate，PIP3）的合成，進而激活下游信號分子的級聯，影響細胞的一系列生理和病理進程。PI3K共3類，目前發現只有Ⅰ類PI3K與惡性腫瘤形成有密切關系。Ⅰ類PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ，其催化亞基分別由PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG及PIK3CD基因編碼。Ⅰ類PI3K根據其結構、底物特異性和調控性進一步分為ⅠA和ⅠB兩種亞型。研究發現正常生理下PI3K處于失活狀態，當PIK3CA基因發生致病性突變時，可編碼出異常的PI3Kα（p110α），使PI3K處于激活狀態，導致通路紊亂。Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是PI3K下游的主要分子，對調控細胞生長、增殖及代謝發揮重要作用。Akt具有3個不同的功能域^[4]。在接收到來自上游分子信號后，PI3K激活生成PIP3與Akt的PH結構域相互識別，在磷酸肌醇依賴蛋白激酶1和磷酸肌醇依賴蛋白激酶2的作用下蛋白發生磷酸化，導致Akt激活。激活后的Akt再轉移到細胞內，繼續靶向調控mTOR、促凋亡蛋白Bad和核轉錄因子（NF-kappa B，NF-κB）等下游信號分子^[5]。mTOR是一種哺乳動物雷帕霉素靶蛋白，是PI3K信號通路中的第3個效應者，是Akt下游通路的主要靶點，也是多條信號通路匯合的樞紐，共包括5個結構域。mTOR參與細胞生長代謝的多種信號通路，可整合來自三大營養物質和細胞外信號的輸入。mTOR激活后可引起多個下游靶點的磷酸化。mTOR的作用是通過兩種不同的復合體調節細胞的生長和凋亡，即1型（mTORC1）和2型（mTORC2）。兩種復合體的區別在于組分不同，分別為Raptor和Rictor。一般認為mTORC1是Akt的主要下游效應因子之一，對雷帕霉素較敏感。活化后的mTORC1通過磷酸化下游的真核翻譯延長因子4E結合蛋白1和p70核糖體蛋白S6激酶（p70 ribosomal protein S6 kinase，p70S6K），對細胞增殖、分化、凋亡、自噬及代謝等多種生物學功能發揮調節作用^[6]。

1.2 "PI3K-Akt-mTOR信號通路與胰腺癌

胰腺癌早期癥狀不典型，易與其他疾病混淆。多數患者由于重視度不夠，住院治療時往往喪失治療時機。據統計，從癌前病變發展為浸潤性腺癌至少需要10余年時間。研究發現胰腺癌患者早期大多數存在K-RAS基因突變，即主要的致癌驅動突變。K-RAS突變后可調節下游的PI3K–Akt–mTOR等多條信號通路。K-RAS突變導致PIK3CA過表達，進而通過PDK1觸發腺泡–導管化生（acinar-to-ductal metaplasia，ADM）重編程，導致胰腺癌發生，K-RAS–PI3K軸在介導ADM和胰腺癌的發生發展中起關鍵作用^[7]。此外，研究表明PI3K、Akt和mTOR失調是促使胰腺癌進展的3個關鍵因素^[8]。

2 "PI3K-Akt-mTOR信號通路在胰腺癌中的作用

PI3K–Akt–mTOR通路是腫瘤免疫中的重要通路，激活后與胰腺癌的發生發展緊密相關，可誘導胰腺癌形成，抑制凋亡，促進遷移和化療耐藥，從多條途徑促進胰腺癌的進展。PI3K–Akt–mTOR信號通路在胰腺癌中的作用如下。

2.1 "抑制胰腺癌細胞凋亡、誘導腫瘤形成

在PI3K–Akt–mTOR信號通路中，Akt是促進腫瘤惡性進展的主要抗凋亡調節因子，發揮腫瘤細胞抑凋亡、促生存的關鍵作用。活化的Akt可磷酸化Bad蛋白的Ser136位點，致使Bcl-xL蛋白從二聚體中釋放發揮抗凋亡作用^[9]。Akt可磷酸化激活X連鎖凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP），抑制促凋亡蛋白半胱天冬酶（caspase3、caspase8、caspase9）發揮抗凋亡作用。活化的Akt可上調泛素連接酶的活性和促進P53基因失活，進而阻斷P53介導的促凋亡反應。Akt可磷酸化NF-κB抑制酶，進而上調抗凋亡基因發揮作用^[10]。此外，Akt活化后可導致糖原合酶激酶 3（glycogen synthase kinase 3，GSK3）失活，加速糖酵解和促進腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）生成，從而抑制細胞凋亡。活化的Akt可磷酸化叉頭轉錄因子（forkhead box O，FoxO）家族，防止細胞周期停滯，進而增加腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤形成^[11]。

2.2 "促進胰腺癌新生血管形成

新生血管的形成可為腫瘤細胞提供養分，對惡性腫瘤浸潤性生長和遠處遷移起重要作用。PI3K可介導血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信號的傳遞，引起內皮細胞遠處遷移。Akt激活后可激活一氧化氮合酶，刺激血管內皮細胞產生一氧化氮，促進新生血管生成^[12]。mTOR的p70S6K位點被激活后，可誘導缺氧誘導因子（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）的表達，刺激新生血管生成^[13]。磷酸酶和張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）是VEGF介導的信號傳導的負性調節劑，PI3K–Akt–mTOR通路中通常有PTEN基因缺失。PTEN失活或缺失可提高VEGF表達，促進新生血管生成^[14]。

2.3 "促進胰腺癌侵襲和轉移

侵襲和轉移是惡性腫瘤的重要特征，也是胰腺癌患者治療失敗和早期死亡的主要原因之一。PI3K–Akt–mTOR信號通路激活后可促進胰腺癌細胞的侵襲和遷移。激活后的Akt可磷酸化mTORC1及其下游靶點，導致上皮間質轉化標志物波形蛋白和N–鈣黏蛋白上調及E–鈣黏蛋白、緊密連接蛋白–1和密封蛋白減少，促使腫瘤細胞侵襲和轉移^[15]。p70S6K激活后可促進基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）表達升高，使腫瘤細胞更易發生侵襲和轉移^[16]。此外，研究還發現部分微RNA可作為PI3K通路的調節劑，通過阻滯翻譯降低PTEN水平，增加腫瘤細胞的遠處遷移^[17]。

2.4 "促進胰腺癌化療耐藥

目前新輔助化療或輔助化療仍是中晚期胰腺癌的主流治療方法。氟尿嘧啶類、吉西他濱、鉑類、伊立替康類、白蛋白紫杉醇是胰腺癌常用且效果良好的化療藥物，但化療藥物耐藥往往是惡性腫瘤治療失敗的重要原因。因此，增強化療藥物療效或逆轉化療藥物耐藥是腫瘤治療中亟待解決的難題。研究表明自噬是腫瘤細胞化療耐藥的一個重要因素。mTOR在受到抑制后，可影響下游通路中其誘導的自噬，有效降低化療藥物耐藥。因此，理論上應用mTOR抑制劑或PI3K/mTOR雙重抑制劑對治療胰腺癌自噬性化療耐藥具有積極作用。

3 "PI3K-Akt-mTOR信號通路免疫抑制劑在胰腺癌中的研究

胰腺癌治愈困難，靶向治療是未來的研究方向。PI3K–Akt–mTOR信號通路的激活可促進胰腺癌的發生發展，因此理論上可應用該通路的抑制劑成分對胰腺癌進行靶向治療。通過抑制這一途徑，可重新編程胰腺癌細胞的代謝過程，誘導細胞凋亡或功能喪失，從而阻止癌細胞的進一步增殖和擴散，對胰腺癌治療有重要作用。目前，PI3K–Akt–mTOR信號通路抑制劑分為PI3K抑制劑、Akt抑制劑、mTOR抑制劑和雙重或多重抑制劑4類。

3.1 "PI3K抑制劑

PI3K抑制劑的作用機制是促進腫瘤細胞凋亡并增強化療藥物的敏感度。LY294002是首個被發現的廣譜PI3K抑制劑，可抑制腫瘤血管生成及生長，與多種抗腫瘤藥物聯合可有效提高藥物療效，并減緩耐藥產生^[18]。Buparlisib（BKM120，NVP-BKM120）也是一種廣譜的PI3K抑制劑，可抑制PI3K的多個亞型。研究表明其在K-RAS基因突變的卵巢癌和胰腺癌患者中均表現出良好的抗腫瘤活性。Copanlisib（BAY80-6946）主要作用于PI3Kα和δ亞型。一項Ⅰ期臨床試驗結果證實其對晚期惡性腫瘤顯示出良好的抗腫瘤特性^[19]。Alpelisib（BYL719）是一種選擇性PI3Kα抑制劑，已被美國食品藥品監督管理局批準用于有PIK3CA基因突變的乳腺癌患者中。研究結果顯示Alpelisib"可用于胰腺癌的治療。在一項 Ⅰb期臨床試驗中，Idelalisib（CAL-101，GS-1101）被用于治療轉移性胰腺癌，結果顯示其總體安全性與血液惡性腫瘤保持相當^[20-21]。此外，另一種PI3Kα選擇性抑制劑GDC-0326已被發現在胰腺神經內分泌腫瘤小鼠模型中顯示出良好的療效，其在減少腫瘤血管生成和減少淋巴結轉移方面表現出明顯優勢^[22]。

3.2 "Akt抑制劑

Akt是PI3K–Akt–mTOR信號通路的關鍵傳遞者。目前，靶向抑制Akt是研究的熱點，也是腫瘤治療的重要靶點。Akt抑制劑發揮作用主要通過非Akt依賴的PI3K信號旁路的激活，使其失去對下游分子的抑制。Perifosine（KRX041，NSC639966）是研究最為透徹的Akt變構抑制劑，可抑制腫瘤細胞生長，促進凋亡。研究表明Perifosine可抑制胰腺癌細胞中核糖體蛋白S6激酶1/鋅指蛋白1信號通路的傳導，并抑制吉西他濱化療耐藥，促進胰腺癌細胞死亡^[23]。MK2206是Akt的口服變構抑制劑，有研究發現其可有效抑制人胰腺癌細胞系MiaPaCa-2和Panc-1的增殖，并顯著增強吉西他濱的抗腫瘤效果^[24]。在另外一項針對MiaPaCa-2細胞系的研究中發現，磷酸三甲濱也可增強吉西他濱的細胞毒性作用，與化療藥物發揮協同作用，增強療效^[25]。

3.3 "mTOR抑制劑

mTOR抑制劑主要通過阻斷mTORC1發揮作用。研究表明既往接受過FOLFIRINOX方案化療的胰腺癌患者，在給予二甲雙胍聯合雷帕霉素藥物治療時，整體療效較好^[26]。替西羅莫司相比于雷帕霉素穩定性更好，在一項Ⅰb期治療晚期消化道腫瘤患者的臨床試驗中，替西羅莫司可顯著增強卡培他濱的化療效果^[27]。依維莫司是一種口服抑制劑，一項Ⅱ期臨床試驗顯示依維莫司和卡培他濱聯合用藥，在晚期胰腺癌患者治療中安全性較高，且患者總生存期提高到9個月，顯示出良好的抗腫瘤活性^[28]。地磷莫司是雷帕霉素的非前藥類似物，對mTOR具有特異性抑制，一項Ⅰ期臨床試驗結果顯示其與貝伐珠單抗聯合用于治療晚期胰腺癌患者時，患者的生存期顯著延長，效果較好^[29]。

3.4 "雙重或多重抑制劑

既往研究表明mTORC1抑制劑在靶向治療胰腺癌時，常觸發負反饋機制，致使單一抑制劑的治療效果不如理論上明顯。雙重或多重抑制劑的探索和研發將是今后的研究方向。NVP-BEZ235對PI3K和mTOR信號分子均具有抑制作用，效果比單一抑制劑更佳，且呈現出明顯的劑量依賴性。在一項對小鼠異種移植物進行的研究中，無論體內或體外試驗，NVP-BEZ235均顯示出良好的抗胰腺腫瘤活性^[30]。Omipalisib（GSK2126458，GSK458）是一種ATP競爭性PI3K/mTOR抑制劑，目前用于治療肺纖維化和淋巴瘤患者。研究顯示其在與曲美替尼聯合使用時，顯示出良好的抗腫瘤活性，且不良反應較小^[31]。

4 "小結與展望

胰腺癌早期診斷困難，惡性程度高，預后差，臨床診治難度大。因此，尋找胰腺癌特定的生物標志物或腫瘤相關信號通路對了解生物學特性并探究新的治療靶點至關重要。PI3K–Akt–mTOR信號通路是胰腺癌發生、發展過程中重要的驅動者，與胰腺癌的增殖、凋亡、血管生成、侵襲轉移和化療耐藥等多種生物學行為密切相關，但其具體機制尚未明確。此外，PI3K–Akt–mTOR信號通路相關抑制劑的研究取得可喜成果，但目前抑制劑的治療效果處存在實驗室階段或臨床試驗中，最終進入臨床使用的藥物數量有限，且有許多副作用和耐藥性問題需解決。靶向治療是未來胰腺癌患者的主流治療方向。基于此，還需進一步明確PI3K–Akt–mTOR等信號通路導致胰腺癌進展的具體轉導機制，同時繼續探索低毒、可耐受的Akt抑制劑、雙重或多重抑制劑等新藥在胰腺癌中發揮的作用。這些基礎和臨床的深入研究對胰腺癌的治療具有重要意義，讓靶向治療胰腺癌成為可能。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–03–18）

（修回日期：2025–06–09）