鈉–葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑對代謝綜合征各組分的影響研究

[摘要] 代謝綜合征是一組相互關聯的危險因素，可作為2型糖尿病和心力衰竭的預測指標。胰島素抵抗、慢性氧化應激、異位脂肪蓄積及脂質相關因子異常調節等代謝紊亂是代謝綜合征的關鍵組成部分。鈉–葡萄糖共轉運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑是一種口服降糖藥，可降低血糖水平，誘導體脂減少，繼而改善心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病等糖尿病并發癥的發生發展。胰島素抵抗在代謝綜合征及2型糖尿病中占據核心地位。現有研究證實SGLT2抑制劑可通過生物化學及神經抑制途徑改善糖毒性、脂毒性及氧化應激等，影響胰島素抵抗，繼而減輕體質量、調控血壓、降低血糖及改善血脂，發揮調節代謝、保護心腎的作用。

[關鍵詞] 鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑；代謝綜合征；胰島素抵抗；心血管–腎臟–代謝綜合征

[中圖分類號] R589" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.19.031

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是一組以肥胖、高血糖、血脂異常及血壓升高等聚集為特點而在代謝上相互關聯的臨床綜合征。MS可直接促進動脈粥樣硬化性心臟病的發生，增加2型糖尿病的風險，還與非酒精性脂肪性肝病、睡眠障礙等合并癥有密切聯系^[1]。中國多民族隊列研究顯示，MS患病率為19.4%；在不同人口統計學亞組中的MS患病率存在差異，男性MS患病率高于女性，60歲及以上人群MS患病率高于60歲以下人群^[2]。臨床工作者常通過測量腰圍（waist circumference，WC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein–cholesterol，HDL-C）、血壓和空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）評估MS。將MS作為一種危險分層工具識別不良結局風險高的人群，并及時進行強化干預，可帶來顯著的臨床獲益。目前，MS以生活干預為主要治療方法，輔以針對各組分的藥物治療。自美國食品藥品監督管理局批準第1個鈉–葡萄糖共轉運蛋白（sodium- glucose cotransporter，SGLT）2抑制劑卡格列凈上市以來，大量研究證實SGLT2抑制劑可使代謝及心腎保護等全面獲益。本文就SGLT2抑制劑對MS及其各組分的治療效果進行簡要論述。

1" SGLT2抑制劑與2型糖尿病

SGLT2抑制劑早期被用于2型糖尿病患者的血糖控制，主要機制是通過阻斷腎近端小管對葡萄糖的重吸收降低血漿葡萄糖水平^[3]。胰島素抵抗與2型糖尿病的各階段密切相關，包括糖尿病前期、糖尿病期及并發癥階段。1988年，Reaven^[4]首次提出X綜合征，強調胰島素抵抗在高胰島素血癥、高血壓、血糖異常、血脂異常等一系列臨床異常表現中的核心地位。2020年，Yaribeygi等^[5]論述SGLT2抑制劑可通過減輕糖毒性、減重、減輕炎癥及緩解氧化應激、改善胰島β細胞功能等途徑改善胰島素抵抗。主要機制：①減輕糖毒性和改善胰島β細胞功能。糖毒性假說認為糖尿病患者的慢性高血糖可對胰島β細胞產生負面影響，進而加重胰島素抵抗。SGLT2抑制劑通過去除組織液及循環中的葡萄糖最大限度減輕糖毒性，進而改善β細胞功能和胰島素敏感度^[6-7]。②減輕炎癥。大量內臟脂肪蓄積可誘導先天免疫反應，其中巨噬細胞是主要免疫細胞類型。Xu等^[8]研究發現SGLT2抑制劑可促進巨噬細胞表型由M1向M2轉化，并抑制T細胞募集，促進脂肪組織褐變，繼而減輕肥胖誘導的胰島素抵抗和炎癥。③緩解氧化損傷。一項針對新生兒糖尿病/2型糖尿病/肥胖小鼠的研究表明，SGLT2抑制劑通過改善氧化應激和內質網應激提高胰島素水平、改善胰島β細胞功能并增加胰島素敏感度^[9]。SGLT2抑制劑還可通過神經內分泌調節腎素–血管緊張素–醛固酮系統（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）活性，下調促氧化酶表達增強線粒體功能，改善氧化還原狀態，減少氧化損傷，從而改善胰島素抵抗。其中，刺激應激誘導蛋白Sestrin2介導的AMP活化蛋白激酶/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路是SGLT2抑制劑改善氧化損傷的途徑之一^[10]。④調節神經通路。SGLT2抑制劑是一種低分子量物質，可通過血–腦脊液屏障。SGLT2抑制劑可通過肝–腦–脂肪軸激活脂肪組織的傳出交感神經及肝臟的中樞迷走神經，導致脂肪分解上調和肝葡萄糖產生減少，并增加肝臟胰島素清除率，減弱胰島素抵抗^[11-12]。但也有研究發現，SGLT2抑制劑治療后的2型糖尿病患者全身胰島素清除率并未增加，全身胰島素敏感度也未得到改善^[13]。SGLT2抑制劑與神經系統之間的作用機制尚需進一步研究。葡萄糖是一種極性化合物，需要在2種SGLT（SGLT1和SGLT2）介導下才能被重吸收。高容量、低親和力的SGLT2基本上完全位于近端腎小管上皮，在正常生理狀態下介導90%過濾葡萄糖的重吸收^[14]。一項包含1474例患者的Meta分析中，經SGLT2抑制劑干預患者的FBG較安慰劑組有顯著改善^[15]。作為治療2型糖尿病的一線藥物，SGLT2抑制劑較安慰劑和二甲雙胍顯著降低FBG水平^[16]。在非糖尿病人群中使用SGLT2抑制劑可誘導少量尿糖排泄，而循環血糖水平降低可忽略不計。SGLT2抑制劑可通過直接作用于胰腺α細胞增加胰高血糖素前體基因表達，同時下調胰島素受體基因表達，誘導參與葡萄糖代謝的激素適應，調節循環胰島素及胰高血糖素水平，降低胰島素與胰高血糖素比值導致內源性葡萄糖代償性升高，也使得SGLT2抑制劑更具有“安全性”^[17]。有研究將SGLT2抑制劑作為1型糖尿病患者的胰島素輔助治療，結果顯示SGLT2抑制劑聯合胰島素可改善患者的FBG、糖化血紅蛋白水平，且不增加低血糖風險；但6個月后，SGLT2抑制劑對血糖控制的益處減弱，尿路感染和酮癥酸中毒的風險增加^[18]。

2" SGLT2抑制劑與肥胖

WC是中心性肥胖的替代指標，并作為一種簡單的篩查工具在臨床上得到普遍應用。2005年，國際糖尿病聯合會發布對“MS”的新定義，將腹型肥胖（中心性肥胖）作為診斷MS的前提條件之一^[19]。Olagunju等^[15]分析3項隨機對照試驗，其中包括378例接受SGLT2抑制劑治療的患者，隨機效應模型強調接受SGLT2抑制劑治療患者的平均WC減少1.28cm。內臟脂肪蓄積與胰島素抵抗相互關聯。當脂肪組織產生胰島素抵抗時，胰島素介導的抑制脂肪分解作用受損，循環游離脂肪酸水平增加，反過來又會導致各器官中胰島素信號級聯的改變，從而加劇胰島素抵抗，形成惡性循環^[20]。影像學證據表明恩格列凈可減少高脂飲食小鼠皮下、內臟及腹膜后脂肪蓄積^[21]。SGLT2抑制劑促使胰島素與胰高血糖素比值降低，增加肝糖原分解和糖異生，誘發一種“假性禁食”狀態，降低肉堿棕櫚酰轉移酶-1對丙二酰輔酶A抑制作用的敏感度，驅動更多游離脂肪酸進入線粒體，繼而增強肝臟的β氧化，進一步加速體質量減輕^[22]。研究證實SGLT2抑制劑具有減重作用，除早期的利鈉和滲透性利尿作用外，尿糖排泄引起的能量損失、促脂肪分解和脂肪酸氧化均參與減重機制^[23]。此外，交感神經系統在向心性肥胖患者中異常活躍。研究表明托格列凈通過消耗肝糖原激活–腦–脂肪神經回路，并觸發脂質分解，繼而導致脂肪減少^[21]。然而，長期SGLT2抑制劑治療誘導的體質量減輕在第24～52周減弱，考慮到減重引起的激素及代謝補償，必要時可聯合食欲抑制劑或胰高血糖素樣肽-1受體激動劑協同作用^[24-25]。

3" SGLT2抑制劑與血脂代謝

脂質代謝紊亂是MS發生發展的重要影響因素。Liu等^[26]分析發現，相比于對照組，SGLT2抑制劑治療組的TG水平顯著降低、HDL-C水平顯著升高。在納入60項隨機對照試驗的Meta分析中，SGLT2抑制劑可適當升高總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和HDL-C水平，并降低TG水平，效應大小因藥物劑量和類別而異^[27]。脂肪組織產生胰島素抵抗時，高濃度游離脂肪酸可促進血漿膽固醇和TG合成，隨后激活膽固醇酯轉移蛋白，促進TG從極低密度脂蛋白膽固醇轉移至HDL-C，增加HDL-C清除率^[20-23]。SGLT2抑制劑可通過肝臟中硫酸乙酰肝素蛋白聚糖和膽汁酸途徑降低血漿TG水平^[27]。SGLT2抑制劑可下調參與脂質儲存基因Fasn和Pparγ的表達，上調參與脂質分解代謝基因的表達^[28]。研究發現接受SGLT2抑制劑治療的小鼠模型表現出顯著的分子水平變化，包括成纖維細胞生長因子21上調和CD36酶基因下調等^[29-30]。

4" SGLT2抑制劑與高血壓

胰島素抵抗與高血壓之間的關聯已被明確證實。胰島素抵抗患者的高血壓機制涉及多個方面，包括消減胰島素血管擴張作用、影響交感神經活性、異位脂肪組織蓄積引起的血管壓迫、血管炎癥等。研究表明SGLT2抑制劑治療后，受試者的收縮壓及舒張壓均降低，可為受試者帶來極大心腎獲益^[31-32]。SGLT2抑制劑的降壓作用考慮與其利尿和利鈉作用相關。利鈉和利尿作用介導全身血流動力學效應，引起全身血容量減少，導致收縮壓和舒張壓降低。據報道，2型糖尿病患者的體質量每減輕1%，收縮壓降低0.62mmHg（1mmHg=0.133kPa）^[33]。體質量減輕也可能參與SGLT2抑制劑的降壓作用。RAAS增強腎臟對鈉的重吸收，調節血管張力，在水電解質穩態、血壓調節、心腎保護中發揮至關重要的作用。SGLT2抑制劑對RAAS的作用尚存在爭議。研究表明SGLT2抑制劑可通過調節維生素D₃水平、電解質穩態、緩解氧化應激、減少炎癥因子、改善胰島素抵抗等調節RAAS，其早期的利尿作用可誘導全身性腎素–血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS）激活，但不會激活2型糖尿病患者的腎內RAS^[34-35]。此外，MS受試者的交感神經活動顯著高于對照組，且與穩態模型評估的胰島素抵抗指數密切相關^[36]。交感神經興奮與胰島素抵抗之間存在雙向聯系，是導致MS患者發生高血壓的重要基礎。交感神經系統興奮可引起全身外周血管收縮、心排出量增加及腎血流量改變，導致血壓升高。SGLT2抑制劑可作用于中樞神經系統，調節下丘腦室旁核、孤束核等中樞核團，最終作用于延髓頭端腹外側核，影響交感神經節前神經元流向脊髓中間外側核的交感神經流，促進副交感神經活動，進而降低血壓和心率。SGLT2抑制劑可通過調節交感神經及RAAS活動恢復血壓晝夜節律。

5" 小結與展望

SGLT2抑制劑通過氧化應激、炎癥效應、交感神經抑制等途徑對MS各組分產生積極影響。SGLT2抑制劑不僅可有效控制血糖，還可通過改善心血管和腎臟預后，為患者帶來多重獲益。近期，美國心臟協會首次提出“心血管–腎臟–代謝綜合征（cardiovascular- kidney-metabolic syndrome，CKM）”的概念，定義為心血管系統、腎臟系統和代謝危險因素之間相互病理生理作用導致的一系列復雜臨床表現及多器官功能障礙，全球CKM相關并發癥的患病率為25%～30%^[37]。CKM分子機制包含一系列相互關聯的因素，包括高血糖、胰島素抵抗、RAAS活性增加、晚期糖基化終末產物的產生、氧化應激、脂毒性、內質網應激、鈣處理異常、線粒體功能障礙和能量產生受損及持續的慢性炎癥等^[37]。這些重疊效應構成有害循環，使疾病得以持續進展，發病率與死亡率不斷上升，CKM的全面預防管理和治療已成為亟待解決的問題。Akiyama等^[38]總結2型糖尿病、心力衰竭和慢性腎臟病患者使用SGLT2抑制劑治療的隨機對照試驗結果和臨床試驗數據，表明SGLT2抑制劑不僅可降低血糖，還可降低2型糖尿病患者因心力衰竭住院和腎功能惡化的風險。此外，SGLT2抑制劑的心腎益處可能與其降血糖作用無關。隨后闡述的幾項隨機對照試驗評估SGLT2抑制劑在無2型糖尿病患者中的療效和安全性，并揭示SGLT2抑制劑對心力衰竭和慢性腎臟病的顯著益處，SGLT2抑制劑已成為CKM發病預防、減緩進展和改善預后的重要治療選擇^[38]。

目前在中國上市的SGLT2抑制劑有5種，包括達格列凈、恩格列凈、卡格列凈、恒格列凈、艾托格列凈^[39]。鑒于MS在不同人群間的高度異質性，針對SGLT2抑制劑不同種類和劑量對MS各組分的作用差異仍需進一步探討。此外，SGLT2抑制劑與傳統降壓藥、降脂藥的協同作用也尚未明確，仍需新的臨床證據支持其在聯合治療中的應用。因此，未來應重點關注SGLT2抑制劑的個體化治療策略及與其他藥物的協同作用，以便更好地優化MS的管理方案。CKM作為MS的擴展概念，反映代謝危險因素、心血管系統及慢性腎臟病之間的相互作用，其早期篩查與干預有重要臨床意義。SGLT2抑制劑在CKM治療中展現出巨大潛力，需要大量臨床試驗進一步驗證其療效和安全性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–12–28）

（修回日期：2025–06–15）