桔梗炒制工藝及其炒制前后對急性肺損傷小鼠的保護作用研究

中圖分類號R283；R285 文獻標志碼A 文章編號 1001-0408（2025）13-1587-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.13.06

Studyon stir-frying processof Platycodon grandiflorumand itsprotective effect onacute lung injury in mice before and after stir-frying

HAN Xiaotian，WANG Lei， WANG Yaping，YANG Yaling，QI Bin（School of Pharmacy， Changchun University ofChineseMedicine，Changchun130117，China）

ABSTRACTOBJECTIVETooptimize the stir-fryingprocessof Platycodon grandiflorum，compare the protectiveeffectof P. grandiflorumonlunginjuryinmicebeforeandafterstir-frying，andpreliminarilyexplorethecharacteristicsof“enhancedefcacy through processing”of stir-frying P. grandiflorum. METHODS On the basis of single-factor experiment，the stir-frying time， temperatureandfrequencyweretakenasfactors，andthecomprehensivescoresofappearancetraits，platycodinDcontentand alcohol extractcontentweretakenasindexes.Box-Behnkenresponsesurfaceexperiment was designed tooptimizethestir-frying process of P. grandiflorum and verify it.The mice were divided into blank control group，model group，dexamethasone group （positive control drug， 5mg/kg ）， P. grandiflorum low-dose and high-dose groups （0.6，1.2g/kg） ，fried P. grandiflorum low and high dose groups（0.6， 1.2g/kg ），with8 mice in each group.The treatment wasgiven once a day for 1O consecutive days.After thelastadministration，acutelunginjurymodelwasestablishedbyintratrachealinsilationoflipopolysaccharide.Thelevelsof interleukin-6（IL-6），IL- 1β ，tumor necrosis factor- α （TNF- ∝ ）in serum and superoxide dismutase （SOD），myeloperoxidase （MPO）and malondialdehyde（MDA）in lungtisse were detected，lung wet/dry weightratioandthymus index werecalculated， andthepathological changesoflungtissuewereobserved.RESULTSTheoptimum processingconditions wereasfollows：stirfrying temperature of 120^°C ，stir-frying time of 12min ，stir-frying frequency of 19r/min ； the comprehensive scores of the three batches of process verification were all greater than 97 points，RSD lt;3% （ n=3 ）.The results of pharmacodynamic experiments showed that compared with blank control group，the lung dry-wet weight ratio as well as the levels of IL-6，IL- ?1β ，TNF- ∝ ，MPO and MDA in the model group were significantly increased （ _Plt;0.01 ），the thymus index and SOD level were significantly decreased 0 Plt;0.01 ），and the lung tisse was significantly damaged.Compared with model group，above indexes of the mice in each administration group were significantly improved （ Plt;0.01 ），and the lung tissue injury was significantly reduced.At the same dose，except for the lung dry-wet weight ratio，the above indexes of the mice in the stir-fried P. grandiflorum groups weresignificantly improved compared with P. grandiflorum groups （Plt;0.05） ，and the lung tissue damage was further reduced. CONCLUSIONS The optimized stir-frying process is stable and feasible.The protective effect of stir-fried P.

grandiflorum on acute lung injury in mice is better than that of raw products at the same dosage.

KEYWORDsPlatycodongrandiflorum；friedPlatycodongrandiflorum；stir-fryingprocess；lunginjury；pharmacodyamics; processing enhance curative effect

桔梗是桔梗科植物桔梗Platycodongrandiflorum（Jacq.）A.DC.的干燥根，在我國產地分布較為廣泛，是我國大宗藥材之一。桔梗首次被記載于漢代的《神農本草經》，被列為下品。其性平，味苦、辛，歸肺經，有宣肺利咽、止咳平喘、祛痰排膿的功效[2-3]。其既能載諸藥上行，又能引苦泄峻下，素有“舟楫之藥\"的稱號[4。在現代臨床應用中，桔梗被廣泛應用于肺部疾病的治療，多用于風熱、肺熱引起的咳喘[。桔梗中的各種皂苷類物質是其主要的活性成分，有抗炎、抗腫瘤、抗氧化等多種生物活性。

桔梗炒制后藥性變溫，去除了苦、辛味，能載藥上行，增強了宣肺止咳的功效，配伍使用更適用于寒咳、久咳不愈等急重癥-8]。炒桔梗在《圣濟總錄》《丹溪心法》等古籍以及2015年版《浙江省中藥炮制規范》中均有記載。炒桔梗應用廣泛，用于治療肺部、呼吸道疾病的成方含炒桔梗的多達幾十種（如大黃桔梗湯、桔梗甘草湯等）。但現代對于炒桔梗的研究較少，僅在少數針對桔梗不同炮制品之間桔梗皂苷D含量差異的研究中有所提及，未見對炒桔梗工藝、藥效學/藥理學、炮制機制與內涵的研究。鑒于此，本研究首先對桔梗炒制工藝進行優化，并對生品桔梗和炒桔梗進行藥效學研究，然后通過桔梗炒制前后藥效的比較，初步探索了炒桔梗“炮制增效”的特性，以期為炒桔梗規范化生產提供理論依據，為其藥理作用機制的深人研究提供思路，同時也為后續對其炮制內涵的深入研究打下基礎。

1材料

1.1 主要儀器

本研究所用的主要儀器有：1260infinityⅡ型高效液相色譜儀（美國Agilent公司），KQ-600E型超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）， Lynx6000 型離心機、ExcelsiorAS型自動組織脫水機、HistoStar型組織包埋機、HM340型半自動輪轉切片機（美國ThermoFisherScientific公司），GrinderH24型組織研磨均質儀（北京天根生化科技有限公司），Infinite 200Pro 型酶標儀（瑞士Tecan公司），MS-5型電腦版炒貨機（常州金壇邁斯機械有限公司）。

1.2主要藥品與試劑

本研究所用的主要藥品與試劑有：桔梗皂昔D對照品（成都德斯特生物技術有限公司，批號DST230414-015，純度 gt;98% ），白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）IL-1β、腫瘤壞死因子 ∝ （tumor necrosis factor- ??α∝ ，TNF- ??α∝ ）酶聯免疫吸附分析（ELISA）試劑盒（上海優選生物科技有限公司，批號均為202406），超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）、丙二醛（malonaldehyde，MDA）、髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）檢測試劑盒（南京建成生物工程研究所，批號均為20240723）； 4% 多聚甲醛（上海源葉生物科技有限公司，批號R24036）；乙晴為色譜純，甲醇、正丁醇為分析純，水為屈臣氏純凈水。

桔梗飲片（批號A231213）購自毫州市永剛飲片廠有限公司，由長春中醫藥大學藥學院肖井雷教授鑒定為桔梗科植物桔梗 P. grandiflorum（Jacq.）A.DC.的干燥根。

1.3 動物

本研究所用動物為雄性SPF級KM小鼠，共42只，體重 25～30g ，購自遼寧長生生物技術股份有限公司，生產許可證號為SCXK（遼）2020-0001。所有動物均在溫度 （24±2）^°C 、相對濕度 （50±5）%.12h 光照/12h黑暗交替的環境下飼養。本研究通過長春中醫藥大學實驗動物倫理委員會批準，編號為2025354。

2桔梗炒制工藝優化

2.1 桔梗皂苷D的含量測定

2.1.1 對照品溶液的制備

精密稱取桔梗皂昔D對照品 1.00mg ，加甲醇 2mL 溶解，制成每 1mL 含桔梗皂苷 D0.50mg 的對照品溶液。

2.1.2樣品溶液的制備

取過二號篩的桔梗粉末 2g ，加入 50% 甲醇 50mL 溶解，稱質量后超聲（功率 250W ，頻率 40kHz 處理30min。放冷后再次稱質量，以 50% 甲醇補足減失的質量。過濾，取續濾液 25mL 水浴蒸干，殘渣加水 20mL 溶解后用水飽和的正丁醇溶液提取3次，每次 20mL 。合并正丁醇液后用氨液 50mL 洗滌，棄去氨液后再以水飽和的正丁醇溶液 50mL 洗滌，棄去水液，正丁醇溶液回收溶劑至干。殘渣加甲醇溶解，置于 5mL 容量瓶中，用甲醇定容；過 0.22μm 濾膜，取續濾液，即得。

2.1.3 色譜條件

采用Agilent ZORBAXEclipcePlus C₁₈（250mm× 4.6mm，5μm 色譜柱，以乙腈（A）-水（B）為流動相進行梯度洗脫 28%A ： 20～21min ， 28%A?25%A ；柱溫為 30^°C ；體積流量為 0.8mL/min ;進樣量為 10μL ；紫外檢測波長為210nm 。

2.1.4方法學考察

方法學考察的結果顯示，桔梗皂昔D的色譜峰與相鄰峰間的分離度 gt;1.5 ，理論板數不低于 3000 。線性回歸方程為 Y=2 015.7X-37.389（r=0.999 6） （式中 X 為進樣質量濃度，Y為峰面積），線性范圍為 1.0～6.0mg/mL 。

精密度、重復性、穩定性試驗 （24h） 的RSD均小于 3.00% 1 ξ_n 均為6）;平均加樣回收率為 98.87%（RSD=2.38%，n= 6）。以上結果提示，所建方法滿足相關的含量測定要求。

2.2 醇溶性浸出物測定

按2020年版《中國藥典》（四部）“通則2201\"中“醇溶性浸出物測定法”項下的“熱浸法”進行測定，溶劑為乙醇。

2.3 外觀性狀評分

本課題組根據古籍和現代地方標準中“取桔梗，炒黃”“照清炒法炒至表面微黃”等標準，結合《中藥炮制學》中對“炒黃”的描述，設定評定標準如下：質感堅硬、顏色接近生品，或者質感疏松、呈焦褐色且有少許焦糊味， 5～6 分；質感堅硬且有少許黃白色，或者質感較疏松、呈黃褐色， 7～8 分；質感堅硬，呈金黃色，且有較明顯焦香味， 9～10 分。

2.4 綜合加權評分

使用綜合加權評分法對炒桔梗的質量進行綜合評定，用于優化炮制工藝。桔梗皂苷D含量與醇溶性浸出物含量是2020年版《中國藥典》（一部）“桔梗\"項下僅有的含量類指標；在中藥炮制傳統理論中，色澤是飲片質量評價和性狀鑒別的重要指標之一，大量的現代研究表明色澤與飲片的品質和有效成分含量密切相關，有“辨色論質\"的理論[11-12]；外觀性狀是中藥炮制學傳統理論知識中判斷飲片炮制程度的重要參考。同時，本課題組前期研究顯示，炒制對桔梗外觀性狀、桔梗皂苷D含量和醇溶性浸出物含量有較大影響。因此，本研究對上述3個考察指標進行賦權，權重系數參考文獻[13]并稍作修改，得出綜合評分（OD） =40× （外觀性狀評分/外觀性狀最高分） +40x （桔梗皂苷D含量/桔梗皂苷D最高含量） + 20× （醇溶性浸出物含量/醇溶性浸出物最高含量）。

2.5桔梗炒制工藝的單因素考察

2.5.1 炒制時間

稱取桔梗飲片，將炒制溫度固定為 120^°C ，翻動頻率為 18r/min ，投藥量為 200g 。分別測定炒制時間為6、8，10，12，14min 時所得樣品的外觀性狀評分以及桔梗皂昔D和醇溶性浸出物含量。實驗結果表明，炒制時間為 8，10，12min 時的OD值較高，分別為 93.64，96.72 /91.19分。因此，本研究選取炒制時間 8，10，12min 進行響應面實驗。

2.5.2 炒制溫度

稱取桔梗飲片，固定炒制時間為 10min ，翻動頻率為 18r/min ，投藥量為 200g 。分別測定炒制溫度為80、100、120、140、160℃時所得樣品的外觀性狀評分以及桔梗皂昔D和醇溶性浸出物含量。結果表明，炒制溫度為 時OD值較高，分別為 92.80，95.56 77.37分。因此，本研究選取炒制溫度 100，120，140^°C 進行響應面實驗。

2.5.3 翻動頻率

稱取桔梗飲片，固定炒制時間為 10min ，炒制溫度為 120^°C ，投藥量為 200g 。分別測定翻動頻率為6、12、18，24，30r/min 時所得樣品的外觀性狀評分以及桔梗皂苷D和醇溶性浸出物含量。結果表明，翻動頻率為12、18.24r/min 時OD值較高，分別為 88.01，94.16，92.90 分。因此，本研究選取翻動頻率 12，18，24r/min 進行響應面實驗。

2.6Box-Behnken響應面實驗優化桔梗炒制工藝

2.6.1 響應面分析

根據單因素考察結果，以炒制時間 （A，min ）炒制溫度 （B，^°C） 、翻動頻率（ （C，r/min） 為因素，以OD值為指標，采用Design-Expert13軟件設計三因素三水平的響應面實驗。響應面實驗設計與結果見表1，方差分析結果見表2，2D/3D交互圖見圖1。

采用Design-Expert13軟件分析表1中數據，得二次多項回歸方程為： OD=97.07-3.26A-0.5938B+2.99C- 1 1.42AB+2.55AC+1.86BC-4.44A²-4.07B²-10.47C⁶ 。通過表2中方差分析結果可知，模型 Plt;0.05 ，具有顯著性;失擬項 Pgt;0.05 ，不具顯著性，說明所建立的模型與實際情況吻合，誤差較小、擬合度高。綜合方差分析結果和2D/3D交互圖可知，模型中一次項 A，C 有顯著性，交互項AC、BC有顯著性且對結果影響較大；二次項 A²，B²，C²"均有顯著性。比較 A，B，C 的 F 值可知，其對炮制工藝影響的重要程度順序為 Agt;Cgt;B 。綜合以上結果，可認為該二次回歸模型擬合充分、實驗方案設計可行，可用于對桔梗炮制工藝進行預測。

Design-Expert13軟件預測出的最佳工藝為：炒制溫度117.255^°cC ，炒制時間 12.020min ，翻動頻率 18.615r/min 結合實際生產需要和可行性，將預測最佳工藝修正為：炒制溫度 120^°C ，炒制時間 12min ，翻動頻率 19r/min 。

2.6.2 最佳工藝驗證

按修正后的最佳工藝炮制3批炒桔梗（每批 200g ） 進行驗證實驗。結果（表3）顯示，3批樣品的OD值均高 于97分，RSD小于 3%（n=3） ，說明該工藝穩定可行。

3桔梗和炒桔梗對小鼠急性肺損傷的藥效學評價

3.1 藥液制備

分別取適量桔梗和根據前文最佳工藝制備的炒桔梗，粉碎，過二號篩，加入8倍量水煎煮2次、每次1h，過濾，合并濾液后濃縮至干。取干膏，用水溶解，制備成質量濃度為 0.5g/mL 的藥液，備用。

3.2 動物分組與給藥

小鼠先適應性喂養7d。將56只小鼠稱質量后隨機分為空白對照組（Con組），模型組（Model組），地塞米松組（陽性對照藥，Dexa組），桔梗低、高劑量組（SL、SH組）和炒桔梗低、高劑量組（FL、FH組），每組8只。Dexa組小鼠灌胃 5mg/kg 地塞米松，劑量參考文獻[14]及預實驗結果設置；SL、SH組和FL、FH組小鼠均分別灌胃0.6、1.2g/kg （炒）桔梗藥液，分別為人臨床等效劑量的0.5、1倍；Con組、Model組小鼠灌胃等體積生理鹽水，每天給藥1次，連續 10d 。給藥期間小鼠正常飲食。

3.3 動物造模

末次給藥后對小鼠禁食不禁水 24h ，參考文獻 [15- 16]方法并結合預實驗的實際情況進行適當調整，采用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）氣管滴注法建立急性肺損傷模型：用異氟烷將小鼠麻醉后，對小鼠頸部剃毛、消毒，然后剖開小鼠頸部并暴露氣管，將留置針插進氣管后結扎；用注射器推入LPS溶液 0.1mL （質量濃度為2.4mg/mL ，造模劑量為 6mg/kg ，將小鼠小心豎起停置10s ，使LPS液在其肺中均勻分布；最后進行縫合并將其放回籠中等待蘇醒。造模過程中應使用空調適當升高室內溫度，防止小鼠麻醉后體溫過低。

3.4樣本取材及指標檢測

造模2d后，取小鼠眼球血，將血樣在 4^°C 下以3500r/min 離心 15min ，吸取上層血清，根據相應試劑盒說明書方法操作，檢測血清中炎癥因子（IL-6、IL-1β、TNF- σ?α∝ ）水平。取小鼠左肺上葉置于 4% 多聚甲醛中固定，常規制作石蠟切片并行常規HE染色后，觀察肺組織病理學變化；取小鼠左肺中、下葉組織，制作組織勻漿，按照相應試劑盒說明書操作，檢測肺組織中氧化應激指標（SOD、MPO、MDA）水平；取小鼠右肺組織，稱質量（濕重），烘干，再次稱質量（干重），計算肺干濕重比（濕重/干重）;取小鼠胸腺組織，稱質量，并計算胸腺指數（胸腺質量/體重）。整個實驗過程中每天測量1次小鼠體重。

3.5體重變化測定結果

結果（圖2）顯示，適應性喂養期間，各組小鼠體重增加；給藥期間，各組小鼠體重穩定；造模后，除Con組外其余各組小鼠體重均減輕，其中以Model組小鼠體重減輕幅度最大。

3.6肺干濕重比和胸腺指數測定結果

與Con組比較，Model組小鼠肺干濕重比顯著升高（ Φ^-（0.01 ），胸腺指數顯著降低 （Plt;0.01 ）；與Model組比較，各給藥組小鼠肺干濕重比均顯著降低 （Plt;0.01 ），胸腺指數均顯著升高 （Plt;0.01 ；與SL組比較，FL組小鼠胸腺指數顯著升高 （Plt;0.05 ；與SH組比較，FH組小鼠胸腺指數顯著升高 （Plt;0.05 。結果見表4。

3.7血清中IL-6、IL-1β、TNF- α_αα_αα_β∝α_βα_βα_βα_β 水平測定結果

與Con組比較，Model組小鼠血清中IL-6、IL-1β、TNF- α 水平均顯著升高 （Plt;0.01 ）；與Model組比較，各給藥組小鼠血清中上述指標水平均顯著降低（ Plt; 0.01）；與SL組比較，FL組小鼠血清中上述指標水平均顯著降低（ .Plt;0.05） ；與SH組比較，FH組小鼠血清中上述指標水平均顯著降低（ Plt;0.05 。結果見表5。

3.8 肺組織中SOD、MPO、MDA水平檢測結果

與Con組比較，Model組小鼠肺組織中SOD水平顯著降低 （Plt;0.01） ），MPO、MDA水平顯著升高（ Plt; 0.01）；與Model組比較，各給藥組小鼠肺組織中SOD水平均顯著升高（ （Plt;0.01 ，MPO、MDA水平均顯著降低0 Plt;0.01 ）;與SL組比較，FL組小鼠肺組織中SOD水平顯著升高 （Plt;0.05） ，MPO、MDA水平均顯著降低（ Plt; 0.05）；與SH組比較，FH組小鼠肺組織中SOD水平顯著升高 （Plt;0.05） ，MPO、MDA水平均顯著降低 Plt; 0.05）。結果見表6。

3.9 肺組織損傷情況觀察結果

Con組小鼠肺組織結構清晰、完整，肺泡清晰可見，無炎癥細胞浸潤。Model組小鼠肺組織多數結構被破壞，炎癥細胞浸潤增厚、內出血和上皮細胞脫落情況嚴重。各給藥組小鼠肺組織損傷程度均有所減輕，其中以FH組小鼠減輕程度最大，僅出現少量的炎癥細胞浸潤和細胞脫落，而FL組小鼠肺組織炎癥細胞浸潤和細胞脫落情況比FH組小鼠嚴重；SH組小鼠肺組織出現輕度內出血，存在部分炎癥細胞浸潤和細胞脫落；SL組損傷減輕程度最小，出現較多炎癥細胞浸潤和細胞脫落。結果見圖3。

4討論

本研究遵照2020年版《中國藥典》（一部）“桔梗\"項下的定量分析指標，并結合中藥炮制的傳統理論知識進行綜合評分，保證了優化工藝的科學性和穩定性。本研究采用Box-Behnken響應面法，以外觀性狀評分、桔梗皂昔D含量和醇浸出物含量3個指標的綜合評分為響應值，優化了桔梗炒制工藝的相關參數，得到了最佳工藝參數（炒制溫度 120^°C ，炒制時間 12min ，翻動頻率19r/min ），并通過驗證實驗證明了該工藝穩定、可行。

LPS是革蘭氏陰性菌細胞壁外膜中的主要成分，能引發炎癥反應，導致炎癥因子（如IL- 1β 、TNF- σ?α∝ 和IL-6）分泌，產生“炎癥因子風暴”。由于大量炎癥因子的產生，肺組織的氧化與抗氧化平衡也遭到破壞，而SOD、MDA、MPO均為氧化應激的標志物，能反映肺部受氧化應激影響的損傷程度[17-18]。本研究初步從藥效學的層面探索了炒桔梗“炮制增效”的特性，結果顯示，生品桔梗和炒桔梗均能改善小鼠體重、肺組織水腫情況并調節免疫，可顯著降低血清中IL-6、IL-1β、TNF- α_?∝ 水平和肺組織中MPO、MDA水平，并提高SOD水平，從而實現抗炎和調節氧化應激失衡；同時，其可減輕肺部炎癥細胞浸潤、上皮細胞脫落和內出血。由此可知，桔梗和炒桔梗黑色箭頭：炎癥細胞浸潤增厚;紅色箭頭：內出血;藍色箭頭：上皮細胞脫落。

圖3各組小鼠肺組織損傷顯微圖（HE染色，標尺： 100μm ）

均可以對LPS誘導的急性肺損傷小鼠起到保護作用，且在相同給藥劑量下，炒桔梗的保護作用強于生品桔梗。

本研究也存在不足之處：（1）工藝優化的考察指標完全遵照2020年版《中國藥典》（一部）“桔梗\"項下的相關定量指標，雖然保證了其科學性和穩定性，但設計較為保守，未體現出藥典規定外的其他成分的變化。（2）桔梗在炒制過程中顏色、氣味均會發生變化，與此同時其內在的多種化學成分也產生了量變與質變，其變化規律和外觀性狀與內在成分之間的聯系有待深人研究。在接下來的研究中可通過質譜技術進一步探討桔梗炒制后各類成分的變化，運用色度儀與電子鼻等技術對不同炒制程度桔梗的外觀與氣味進行量化從而探究其“表里關聯”的特性，并運用免疫熒光技術和免疫蛋白印跡技術等對其開展更深入的藥理機制研究。

綜上所述，本研究成功優化了桔梗的炒制工藝，證明了桔梗炒制后對肺損傷小鼠的保護作用更佳，初步證明了炒桔梗具有“炮制增效”的特性，可為桔梗生產的規范化提供方向和科學依據，為其藥理作用機制和炮制內涵的深入研究奠定基礎。

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（編輯.林靜）