大鼠血槳中氯吡格雷及其代謝物的測(cè)定方法建立與藥動(dòng)學(xué)研究

摘要 目的 建立大鼠血漿中氯吡格雷（CLP）氯吡格雷羧酸（CLP-C）、氯吡格雷酰基 -β -D-葡糖醛酸（CLP-G）以及含巰基的氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物（CAM）的含量測(cè)定方法，并研究其體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特征。方法以ShisedoCAPCELLADME為色譜柱，水和乙睛（均含 0.1% 甲酸）為流動(dòng)相進(jìn)行梯度洗脫，流速為 0.4mL/min ，柱溫為 20^°C ，進(jìn)樣量為 2μL ;質(zhì)譜檢測(cè)采用電噴霧離子源，在正離子模式下進(jìn)行多反應(yīng)監(jiān)測(cè)，離子對(duì)分別為m/z322.1→211.9（CLP） ?_?m/z 308.1→197.9（CLP-C） 322.1→154.8（CLP-G） ，m/z504.1 154.9[外消旋CAM衍生物（CAMD）]。取6只大鼠單次灌胃 CLP（10mg/kg ，分別于給藥前和給藥后 0.08，0.33，0.66，1，2，4，6，10， 23、35h時(shí)收集血樣，采用上述建立的方法檢測(cè)血清中各成分含量，并利用WinNonlin6.1軟件計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果CLP、CLP-C、CAMD的質(zhì)量濃度分別在 范圍內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系良好 （r?0.990 ），日內(nèi)、日間精密度試驗(yàn)的RSD均小于 15% ，準(zhǔn)確度的RE為 -11.68%～14.40% ，基質(zhì)因子的變異系數(shù)均小于 15% ，符合生物樣品分析方法要求。藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果顯示，單次灌胃CLP后，大鼠血漿中原型CLP暴露量極低，其藥-時(shí)曲線(xiàn)下面積（ AUC_0-35h， 、峰濃度均小于或低于各代謝物；活性代謝物CAM的 AUC_0=35b 約為CLP的43倍，但半衰期較短 （2.53h） ；無(wú)活性代謝物CLP-C的暴露量最高，但達(dá)峰最遲且清除緩慢；CLP-G的 AUC_0.35h 約為CAM的4倍，其半衰期與CLP-C近似。結(jié)論本研究成功建立了測(cè)定CLP及其3種代謝產(chǎn)物含量的液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法，并揭示了其在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征，即原型藥物CLP可被迅速清除，而無(wú)活性代謝物CLP-C與CLP-G均呈長(zhǎng)半衰期特性，活性代謝物CAM呈短暫暴露模式。

中圖分類(lèi)號(hào)R969.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼A 文章編號(hào) 1001-0408（2025）13-1599-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2025.13.08

Determination method of clopidogrel and its metabolites in rat plasma and its pharmacokinetic study

YI Huan，MIAO Lan，REN Changying，LIN Li，SUN Mingqian，PENG Qing，ZHANG Ying，LIU Jianxun（Beijing KeyLaboratory of Pharmacology of Chinese MateriaMedica/Instituteof BasicMedical Sciences of Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 10oo91，China）

ABSTRACTOBJECTIVEToestablishamethodfordetermining thecontentsofclopidogrel（CLP），clopidogrelcarboxylate （CLP-C），clopidogrel acyl- _?β -D-glucuronide（CLP-G）and contents of clopidogrel active metabolite（CAM） in rat plasma，and to investigatetheirinvivopharmacokineticcharacterstics.METHODSTheShisedoCAPCELLADMEcolumn wasused withamobile phase consisting of water and acetonitrile （both containing 0.1% formic acid） in a gradient elution. The flow rate was 0.4mL/min ， and the column temperature was maintained at 20^°C .The injection volume was 2μL .The analysis was performed in positive ion mode using electrospray ionization with multiple reaction monitoring.The ion pairs for quantitative analysis were （204號(hào) （for CLP）， m/z 308.1-197.9 （for CLP-C）， m/z 322.1?154.8 （for CLP-G）， m/z 504.1?154.9 [for racemic CAM derivative （CAMD）].Six rats were administered a single intragastric dose of CLP（ 10mg/kg ）.Blood sampleswere collected before medicationandat008，0.33，0.66，1，2，4，6，10，23and35hoursaftermedication.Theestablished method wasusedtodetect theserumcontentsofvariouscomponentsinrats.PharmacokineticparameterswerethencalculatedusingWinNonlin6.1software. RESULTS The linear ranges for CLP，CLP-C and CAMD were 0.08-20.00，205.00-8 000.00，and 0.04-25.00ng/mL ，respectively 心 _r?0.990 ）.The relative standard deviations for both intra-day and inter-day precision tests were all less than 15% ，and the relative errors for accuracy ranged from -11.68% to 14.40% .The coeficients of variation for the matrix factors were all less than 15% ， meetingterequirementsforbioanalyticalmethodvalidation.Theresultsof the pharmacokinetic studyrevealedthat，followinga singleintagastricadministrationofCLPinrats，theexposuretotheparentCLPinplasmawasextremelylow.Boththeareaunder the drug concentration-time curve （ AUC_0-35h ）and the peak concentration of the parent CLP were lower than those of its metabolites.

The AUC_0.35b ofthe active metabolite CAMwas approximately 43timesthatofCLP，thoughithada shorterhalf-life（2.53 h）．The inactive metabolite CLP-C exhibited the highest exposure level，but itreached its peak concentrationthe latest andwas eliminated slowly. The AUC_0.35h of CLP-G was about fourtimesthatofCAM，anditshalf-lifewassimilartothatof CLP-C.CONCLUSIONS This study successfully established

anliquidchromatography-tandemmasspectrometrymethodforthedeterminationofCLPanditsthreemetabolites，ndrevealed theirpharmacokineticcharacteristicsinrats.Specifically，theparentdrugCLPwasrapidlyeliminated，whiletheinactive metabolites CLP-Cand CLP-G exhibited long half-lives，and active metabolite CAM displayed atransient exposure patrn. KEYWORDSclopidogrel；metaboites；liquidchromatography-tandemmassspectrometrymethod；pharmacokinetics；plasma concentration

氯吡格雷（clopidogrel，CLP）是一種噻吩并吡啶類(lèi)抗血小板藥物，在急性冠脈綜合征預(yù)防、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療及缺血性腦卒中血栓防治中具有重要臨床意義。該藥說(shuō)明書(shū)指出，約 85% 的CLP通過(guò)羧酸酯酶I水解為無(wú)活性代謝物氯吡格雷羧酸（clopidogrelcarboxylate，CLP-C），隨后經(jīng)I相代謝生成氯吡格雷酰基 _-β -D-葡糖醛酸（clopidogrel acyl- ?β -D-glucuronide，CLP-G），且只有約 15% 的CLP經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450酶（cytochromeP450，CYP450）轉(zhuǎn)化為含巰基的氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物（clopi-dogrelactivemetabolite，CAM）；后者通過(guò)與血小板表面P2Y12受體結(jié)合，抑制血小板聚集，從而發(fā)揮抗血小板作用[-2]。

CLP的藥動(dòng)學(xué)特征非常復(fù)雜，其原型藥物在血漿中的濃度較低，其代謝產(chǎn)物CLP-C在血漿中的濃度較高[]。雖然早期研究表明，CLP-C與CLP臨床藥效的相關(guān)性較弱[4-5]，但另有研究指出，羧酸酯酶I的活性變化會(huì)影響CLP-C的濃度，從而間接影響CLP的臨床療效。由此可見(jiàn)，對(duì)CLP原型藥物及其活性/無(wú)活性代謝物的濃度變化進(jìn)行同時(shí)監(jiān)測(cè)，對(duì)于闡明其體內(nèi)代謝規(guī)律、優(yōu)化給藥方案及評(píng)估臨床療效至關(guān)重要。目前，雖然已有關(guān)于CLP的代謝研究-]，但是關(guān)于CLP、CLP-C、CLP-G及CAM的暴露特征及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的研究仍然缺乏，而這一研究對(duì)連接基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化具有重要作用。基于此，本研究擬建立同時(shí)測(cè)定CLP、CAM、CLP-C及CLP-G含量的液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜（liquidchromatography-tandemmassspectrometry，LC-MS/MS）法，并基于該方法分析上述成分在大鼠體內(nèi)的代謝特征，以期為CLP的臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)參考。

1材料

1.1 主要儀器

本研究所用質(zhì)譜系統(tǒng)為API4000QTRAP，配有TurboVTM離子源倉(cāng)、離子噴霧和大氣壓電離離子源以及Analysis1.4.2數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，購(gòu)自美國(guó)AppliedBiosystems公司；液相色譜系統(tǒng)為Agilent1200，配有G1379B脫氣機(jī)、G1312A二元泵等，購(gòu)自美國(guó)Agilent公司；DW-FL362型超低溫冰箱購(gòu)自長(zhǎng)虹美菱股份有限公司；MS205DU型電子分析天平購(gòu)自瑞士MettlerToledo公司。

1.2 藥品與試劑

CLP對(duì)照品（批號(hào)100819-201504，純度 99.9% ）氯雷他定（loratadine，LTD）對(duì)照品（內(nèi)標(biāo)，批號(hào)100615-201404，純度 99.9% 購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院；CLP-C對(duì)照品（批號(hào)11-ZCA-53-1，純度 98.0% ）、外消旋CAM衍生物（racemicCAMderivative，CAMD）對(duì)照品（批號(hào)5-MNZ-188-22，純度 98.0% ）均購(gòu)自加拿大TorontoResearchChemicals公司；2-溴 -3^′ -甲氧基苯乙酮（2-bromo- 3^′ -methoxyacetophenone，MPB；批號(hào) STBF4711V，純度 98.0% 購(gòu)自美國(guó)Sigma-Aldrich公司；硫酸氫氯吡格雷片（批號(hào)7A505，規(guī)格 75mg 購(gòu)自賽諾菲（杭州）制藥有限公司；質(zhì)譜純甲酸購(gòu)自美國(guó)J.T.Baker公司；色譜純甲醇和乙腈購(gòu)自美國(guó)ThermoFisherScientific公司；其余試劑均為分析純。

1.3實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

本研究所用動(dòng)物為SPF級(jí)雄性SD大鼠，體重（180±10）g ，購(gòu)自北京維通利華生物技術(shù)有限公司，動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)為SCXK（京）2021-0006。所有大鼠均飼養(yǎng)于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院動(dòng)物室，實(shí)驗(yàn)期間自由進(jìn)食、飲水。本研究經(jīng)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理批件號(hào)為2024XLC005-2。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶液的配制

2.1.1 對(duì)照品儲(chǔ)備液

精密稱(chēng)取CLP、CLP-C、CAMD對(duì)照品各 1mg ，分別加入乙腈溶解成質(zhì)量濃度為 1mg/mL 的單一對(duì)照品儲(chǔ)備液，置于一 35^°C 冰箱中保存，待用。

2.1.2 內(nèi)標(biāo)溶液

精密稱(chēng)取LTD對(duì)照品 1mg ，加入乙腈溶解成質(zhì)量濃度為 1mg/mL 的內(nèi)標(biāo)儲(chǔ)備液；取內(nèi)標(biāo)儲(chǔ)備液適量，以乙腈稀釋?zhuān)瞥少|(zhì)量濃度為 25ng/mL 的內(nèi)標(biāo)溶液。

2.2 標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品和質(zhì)控血漿樣品的制備

分別取CLP、CAMD對(duì)照品儲(chǔ)備液適量，以乙晴稀釋?zhuān)玫劫|(zhì)量濃度均為 20μg/mL 的單一對(duì)照品溶液。取上述單一對(duì)照品溶液及CLP-C對(duì)照品儲(chǔ)備液適量，置于同一容量瓶中，以乙晴稀釋?zhuān)瞥蒀LP、CAMD、CLP-C質(zhì)量濃度分別為 0.20，0.25，80μg/mL 的標(biāo)準(zhǔn)混合工作液。取上述標(biāo)準(zhǔn)混合工作液適量，以空白血漿（提前加人 4%MPB 稀釋10倍，混勻，得到各成分質(zhì)量濃度分別為 20.00，25.00，8000.00ng/mL 的標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品。另取空白血漿適量，加入不同質(zhì)量濃度的標(biāo)準(zhǔn)混合工作液，配制成各成分定量下限和低、中、高質(zhì)量濃度的質(zhì)控血漿樣品（即QC樣品）。

2.3 血漿樣品的前處理

將血漿樣品在 37^°C 下解凍，精密量取 50μL ，加人200μL 內(nèi)標(biāo)溶液，渦旋 2min ，于 4^°C 條件下以12000r/min 離心 5min ，取上清液進(jìn)樣分析。

2.4 色譜與質(zhì)譜條件

2.4.1 色譜條件

本研究所用色譜柱為ShisedoCAPCELLADME（2.1mm×100mm，5μm） ；流動(dòng)相A相為水（含 0.1% 甲酸），B相為乙腈（含 0.1% 甲酸），采用梯度洗脫（ 0～0.5 min， 40%B?75%B 0.5～2.0min 75%B ： 2.0～2.1min 75%B40%B;2.1～5.5min，40%B） ；流速為 0.4mL/min 柱溫為 20^°C ;進(jìn)樣器溫度為 4°C ；進(jìn)樣量為 2μL 。

2.4.2 質(zhì)譜條件

采用電噴霧離子源，在正離子模式下進(jìn)行多反應(yīng)監(jiān)測(cè)（multiplereactionmonitoring，MRM）；氣簾氣體壓力為 20psi ;源內(nèi)溫度為 550^°C ，源內(nèi)氣體GS1壓力為40psi ，源內(nèi)氣體GS2壓力為 40psi ;離子噴射電壓為5000V ；碰撞氣為Medium。用于定量分析的離子對(duì)（由于CLP-G沒(méi)有市售對(duì)照品，故筆者根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[5]設(shè)定了CLP-G的離子對(duì)信息）和相應(yīng)質(zhì)譜參數(shù)如表1所示。

2.5 方法學(xué)考察

2.5.1 專(zhuān)屬性考察

按“2.3\"項(xiàng)下方法分別處理大鼠空白血漿、空白血漿 + 定量下限工作溶液（CLP、CLP-C、CAMD質(zhì)量濃度分別為 0.08，205.00，0.04ng/mL ）、大鼠給藥后（給藥后40min 血漿樣品，其中在處理空白血漿時(shí)不加內(nèi)標(biāo)溶液。取上述各樣品，按“2.4”項(xiàng)下色譜與質(zhì)譜條件進(jìn)樣分析，記錄MRM圖。結(jié)果顯示，各待測(cè)成分的峰形和分離效果均較好，空白血漿的內(nèi)源性物質(zhì)不干擾CLP、CLP-C、CLP-G和CAMD的測(cè)定，表明該分析方法專(zhuān)屬性良好。結(jié)果見(jiàn)圖1（由于CLP-G無(wú)市售對(duì)照品，因此圖1中缺少CLP-G的相關(guān)圖譜；內(nèi)標(biāo)圖譜略）。

2.5.2 線(xiàn)性關(guān)系考察

取“2.2”項(xiàng)下標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品適量，逐級(jí)稀釋后，獲得系列濃度的線(xiàn)性標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品，然后按“2.4”項(xiàng)下條件進(jìn)樣分析，以待測(cè)成分質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo) （x） 、待測(cè)成分與內(nèi)標(biāo)的峰面積比值為縱坐標(biāo) （y） 進(jìn)行回歸分析，結(jié)果見(jiàn)表2。結(jié)果顯示，各待測(cè)成分均在各自質(zhì)量濃度范圍內(nèi)具有良好的線(xiàn)性關(guān)系 _r?0.990 ），CLP、CLP-C和CAMD的定量下限分別為 0.08?205.00?0.04ng/mL。

2.5.3 精密度和準(zhǔn)確度考察

取“2.2”項(xiàng)下各成分定量下限和低、中、高質(zhì)量濃度的QC樣品，按“2.3\"項(xiàng)下方法處理，平行制備5份，測(cè)定3日，根據(jù)當(dāng)日標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)，分別計(jì)算QC樣品的實(shí)測(cè)質(zhì)量濃度，以相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）評(píng)價(jià)測(cè)定方法的日內(nèi)和日間精密度，以實(shí)際質(zhì)量濃度與理論質(zhì)量濃度的相對(duì)誤差（RE）考察準(zhǔn)確度[]，結(jié)果見(jiàn)表3。結(jié)果顯示，除定量下限QC樣品外，各成分低、中、高質(zhì)量濃度的QC樣品的日內(nèi)、日間精密度的RSD均小于 15% ，準(zhǔn)確度的RE為-11.68%～14.40% ，符合生物樣品分析要求。

2.5.4 基質(zhì)效應(yīng)

取來(lái)自6只不同大鼠的空白血漿，按“2.3\"項(xiàng)下方法處理后（不加內(nèi)標(biāo)）得到空白基質(zhì)樣品，再加人內(nèi)標(biāo)溶液和不同質(zhì)量濃度的標(biāo)準(zhǔn)混合工作液，制得低、中、高質(zhì)量濃度的基質(zhì)樣品，然后按“2.4”項(xiàng)下條件進(jìn)樣分析，測(cè)得待測(cè)成分與內(nèi)標(biāo)的峰面積;同法進(jìn)樣分析含相同待測(cè)成分和內(nèi)標(biāo)的純?nèi)芤海ㄟ^(guò)計(jì)算基質(zhì)樣品與純?nèi)芤褐懈鞒煞值姆迕娣e比值，計(jì)算待測(cè)成分和內(nèi)標(biāo)的基質(zhì)因子，經(jīng)內(nèi)標(biāo)歸一化后評(píng)價(jià)基質(zhì)效應(yīng)，結(jié)果見(jiàn)表4。結(jié)果顯示，低、中、高質(zhì)量濃度的各待測(cè)成分經(jīng)內(nèi)標(biāo)歸一化后，其基質(zhì)因子的變異系數(shù)均小于 15% ，說(shuō)明基質(zhì)效應(yīng)較小，符合生物樣品分析方法要求。

2.5.5 穩(wěn)定性考察

按照“2.2\"項(xiàng)下方法配制各待測(cè)成分低、高質(zhì)量濃度的QC樣品，每一質(zhì)量濃度平行制備3份，按“2.3\"項(xiàng)下方法處理，考察處理后的QC樣品在室溫放置 2h 進(jìn)樣器放置 24h，-35^°C 下反復(fù)凍融3次及 -35^°C 下儲(chǔ)存7周的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，樣品中CLP、CLP-C和CAMD在上述條件下的RSD均小于 15% ，滿(mǎn)足生物樣本分析的要求。

2.6大鼠體內(nèi)CLP、CAM、CLP-C和CLP-G的藥動(dòng)學(xué)研究

2.6.1 給藥與樣品收集

實(shí)驗(yàn)前大鼠禁食不禁水1d。取6只大鼠單次灌胃CLP（ 10mg/kg ，劑量根據(jù)臨床等效劑量設(shè)置），分別于給藥前和給藥后 0.08，0.33，0.66，1，2，4，6，10，23，35h 時(shí)，從大鼠眼眶后靜脈叢取血約 0.1mL 至肝素化離心管（管中預(yù)先加入 3μL 質(zhì)量濃度為 500mmol/L 的MPB），立即搖勻，于 4^°C 條件下以 3500r/min 離心 10min ，取上清液凍存，待分析。

2.6.2 藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)處理與分析

采用WinNonlin6.1軟件中的非房室模型計(jì)算各待測(cè)成分的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并繪制藥-時(shí)曲線(xiàn)，具體見(jiàn)圖2；采用半衰期 （t_1/2） 、峰濃度 （c*max） 達(dá)峰時(shí)間 （t_max） 藥-時(shí)曲線(xiàn)下面積（ AUC_0-t， 描述藥動(dòng)學(xué)行為，結(jié)果以 表示，具體見(jiàn)表5。

由圖2可見(jiàn)，單次灌胃CLP后，大鼠血漿中原型CLP暴露量極低，其 AUC_0.35h，Cmax 均小于或低于各代謝物；活性代謝物CAM（以CAMD計(jì)）的 AUC_0.35h 約為CLP的43倍，但 t_1/2 較短 （2.53h） ；無(wú)活性代謝物CLP-C的暴露量最高，但達(dá)峰最遲且清除緩慢；CLP-G的 AUC_0-35h 約為CAM的4倍，其 t_1/2 與CLP-C近似。

3討論

CLP作為臨床廣泛應(yīng)用的抗血小板藥物，其復(fù)雜的代謝特征決定了對(duì)其多種代謝成分同步檢測(cè)的重要性。活性代謝物CAM可直接反映藥效動(dòng)力學(xué)行為；非活性代謝物CLP-C和CLP-G是藥物在體內(nèi)的主要暴露形式，是評(píng)估CLP生物利用度和整體代謝轉(zhuǎn)化的重要指標(biāo)。因此，同步檢測(cè)CLP及其多種代謝物是解析CLP體內(nèi)過(guò)程的關(guān)鍵。然而，由于代謝物濃度低且極不穩(wěn)定，現(xiàn)有方法多檢測(cè)CLP或其單一代謝物[8-9，對(duì)于解析CLP的體內(nèi)過(guò)程仍較為局限。基于此，本研究建立了LC-MS/MS法以同步分析CLP及其多種代謝物的體內(nèi)過(guò)程。

CLP-G在甲醇中易轉(zhuǎn)化為CLP[，因此本研究全程使用乙晴作為溶劑，以避免甲醇對(duì)測(cè)定準(zhǔn)確度的影響。活性代謝產(chǎn)物CAM因存在游離巰基，在血漿中極不穩(wěn)定，因此，本研究在血漿中預(yù)先加人MPB進(jìn)行衍生化，通過(guò)MPB中的溴原子與CAM中的巰基發(fā)生親核取代反應(yīng)，生成較穩(wěn)定的衍生產(chǎn)物CAMD。CAMD對(duì)照品中存在峰面積比為1：1的異構(gòu)體（2個(gè)異構(gòu)體的保留時(shí)間分別為 4.0，4.3min ），但大鼠體內(nèi)僅檢出保留時(shí)間為4.3min的主峰，故本研究在對(duì)CAMD定量時(shí)，以主峰的含量進(jìn)行表征。另外，由于未能獲得CLP-G的市售對(duì)照品，故本研究參考文獻(xiàn)設(shè)置了其離子對(duì)信息，并基于CLP-G與CLP-C核心結(jié)構(gòu)相似的特性，將CLP-G峰面積代人CLP-C的標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)進(jìn)行定量分析。

本研究藥動(dòng)學(xué)結(jié)果顯示，CLP在大鼠體內(nèi)暴露量較低且被迅速清除，無(wú)活性代謝物CLP-C為其主要的暴露形式，與相關(guān)研究結(jié)果相似。活性代謝物CAM的AUC_0.35h 約為CLP的43倍，但半衰期較短 （2.53h） ，由于其具有不可逆抑制二磷酸腺昔與P2Y12受體結(jié)合的活性[-2]，故其快速生成與清除的特性有助于其在發(fā)揮抗血小板聚集藥效的同時(shí)減少副反應(yīng)。羧酸酯酶I是CLP代謝過(guò)程中的主要代謝酶，當(dāng)CLP與辛伐他汀等羧酸酯酶I底物聯(lián)用時(shí)會(huì)因?yàn)楦?jìng)爭(zhēng)性抑制作用而干擾CLP的代謝過(guò)程[12，筆者推測(cè)這可能與CLP-G與CLP-C的半衰期較長(zhǎng)（均超過(guò)9h，易在體內(nèi)產(chǎn)生蓄積有關(guān)。

綜上所述，本研究成功建立了測(cè)定CLP及其3種代謝產(chǎn)物含量的LC-MS/MS法，并揭示了其在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征：原型藥物CLP可被迅速清除，而無(wú)活性代謝物CLP-C與CLP-G均呈長(zhǎng)半衰期特性，活性代謝物CAM呈短暫暴露模式。

參考文獻(xiàn)

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（收稿日期：2025-02-19修回日期：2025-06-04） （編輯：唐曉蓮）