基于非靶向代謝組學的非瓣膜性心房顫動患者血漿代謝特征的初步分析：年齡分層的探索性研究

【DOI]10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2025.07.017

Preliminary Analysis of Plasma Metabolic Characteristics in Non-Valvular Atrial Fibrillation Patients via Untargeted Metabolomics ： Age-Stratified Exploratory Study

Qinggele ¹ ，LIU Zhiqiang2，Marjane·Barkai （1.The First Afliated Hospitalof Xinjiang Medical University，Urumqi 83054，Xinjiang，China;2.Departmentof ComprehensiveCardiology，heFirstAfliatedHospitalofXinjiangedicalUniversityUrumqi3o54，Xinjiang，China）

【Abstract】ObjectiveTisstudyaimstopreliminarilyexploretheplasmametaboliccharacteriticsofpatientswithnon-valularatrial fibrlltion（NVAF）.MetodsBasedonteuntargetedmabolomicanalysisusingliquidcromatogap-asspectrometrytechology comparative analysis was conducted on 31 NVAF group （ aged?65 years）and 31 healthy controls，as well as within the NVAF group， comparingthoseunderandover45yearsold.Diferentialmetaboliteswereerenedusingmultivariatestatistics，andmetaboicpathway analysis wasperformedtodrawconclusions.ResultsInNVAFpatientsaged≤65years，significantdiferentialmetabolies（VIP gt;1，Plt; （204 0.05，|log₂FC|gt;1 ）were identified，showinganupregulationof phthalocyanines andasignificant downregulationof nicotinamide，CDPcholine，spingosiendaeeitermedemetaboitesatayalysisicatedattefeimetabomathaahot significant，andDeythospinganinouldsresabiomarkeExploratoryalysisftheubgoupevealedthatomparedoatis aged≥45 years， group aged lt;45 yearsshowed significantly elevated levelsof 1-（heptadecenoyl）-lysophosphatidylinositol andN-acetyl-Ltryptophan，andN-acetyl-Lrptopancouldactasbiomarkers.ConclusionAbnoalcafeinemetabolismmayplayakeyoleinNVF group compared to healthy controls.In patients with NVAF，the group aged lt;45 years may have a stronger pro-fibrotic tendency and a more significant association with metabolic syndrome compared with the group aged ?45 years.

【Keywords】Non-valvular atrial fibrillation;Plasma metabolites;Age

心房顫動（atrialfibrillation，AF）作為臨床最常見的持續性心律失常，不僅是導致卒中及系統性血栓栓塞事件的重要危險因素[1]，更是造成心血管疾病相關致殘/致死的重要公共衛生負擔。全球疾病負擔研究[2]顯示，至2050年，亞洲地區AF患者將突破7200萬人，其中約300萬患者將罹患AF相關性卒中。

對中國2012—2017年覆蓋305萬35歲以上人群的橫斷面調查3顯示，年齡 ?65 歲是健康人群中AF最重要的危險因素，45～54歲和55～64歲人群的AF患病率呈穩定趨勢，但AF發病呈現顯著年輕化趨勢，35～44歲人群AF患病率呈上升趨勢「年度變化百分比：15. 16% 90（95%CI6.42%-24.62%）%] 。值得關注的是，早發性AF患者和對照組在左心房和左心室的時間量曲線存在差異，這表明早發性AF患者在心臟結構和心臟功能方面可能與傳統老年AF患者不同[4]。本研究采用非靶向代謝組學技術，聚焦65歲以下非瓣膜性心房顫動（non-valvularatrial fibrillation，NVAF患者，同時針對其中45歲以下的亞組人群，旨在系統解析其代謝特征譜，為探索AF發病機制提供代謝組學依據。

1研究對象與方法

1. 1 研究對象

樣本來源于2023年4月—2024年4月醫科大學第一附屬醫院住院及體檢人群，NVAF組納人標準：（1）年齡18～65歲：（2）以ACC和AHA2023年心房顫動治療指南的標準納入，心電圖或動態心電圖證實的陣發性或持續性AF患者;（3）經胸超聲心動圖證實的NVAF患者。NVAF患者排除標準：（1）急性冠脈綜合征等其他心血管疾?。唬?）自身免疫性疾病、糖尿病等內分泌及其他代謝性疾?。唬?）伴有嚴重的心、肝、腎功能不全以及其他嚴重疾病者。對照組入選標準：同期體檢健康人群，與NVAF組患者性別相同、年齡上下浮動2歲。對照組排除標準：（1）既往心電圖顯示AF、心臟瓣膜疾病患者；（2）患有上述疾病者。亞組納入標準：年齡 ?45 歲的NVAF患者。共招募了62例參與者，包括NVAF組31例和對照組31例；其中31例NVAF患者中，年齡 lt;45 歲組10例，年齡 ?45 歲組21例。本研究通過醫科大學第一附屬醫院倫理委員會審核批準（K202504-13），所有參與者表示知情并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1樣本收集處理

清晨空腹下，使用含有乙二胺四乙酸的真空管抽取研究對象靜脈血 5～10mL 。將抗凝全血樣本置于離心機中，在 4°C 的環境下以 3000r/min 的轉速離心15min 。對樣本進行編號并記錄相關信息（包括樣本來源、采集時間等），將樣本轉移至 -80^°C 超低溫冰箱內妥善保存。精確移取 100μL 人血漿樣本至EP管，加入 400μL 甲醇-乙腈（體積比 1：1 ）混合提取液，該提取液含有同位素示蹤標記。先渦旋 30s 使樣本與提取液充分混合，接著在冰水浴條件下超聲 10min ，促進代謝物溶解；隨后在 -40°C 的條件下靜置 ¹h ，使蛋白質等大分子沉淀；最后，將樣本置于離心機內，在4^°C 條件下，以 12 000r/min（13 800g，8.6cm） 的參數設置，離心 15min ，將上清液轉移至進樣瓶用于儀器檢測，同時按相同體積取上清液進行混合制備質量控制樣品（qualitycontrol樣品，QC樣品）用于后續測定。

1. 2.2 質量控制

本研究通過嚴格的過程質控與數據質控確保實驗數據的可靠性，具體方法如下所述。

1.2.2.1 樣本處理質控：（1）QC 樣品制備，QC樣品與樣本同步處理，監控批間差異。（2）預處理標準化，統一血清解凍條件、離心參數及代謝物提取方法；通過稱量或體積測量控制樣本處理一致性，記錄操作時間。（3）凍融循環控制，血清樣本避免反復凍融，QC樣品與實際樣本經歷相同凍融次數。

1.2.2.2過程質控：（1）內標峰高穩定性，通過QC樣品中內標物的保留時間及響應峰高變異系數評估儀器穩定性。內標物在QC樣品中的保留時間及響應強度變異系數 lt;5% ，表明儀器數據采集穩定性良好。（2）空白殘留控制，在實驗過程中穿插空白樣品檢測，分析內標物殘留情況?？瞻讟悠分兴袃葮宋锏捻憫獜姸染陀跈z測限，表明無顯著殘留污染，交叉污染風險可控。

1.2.2.3數據質控：（1）二維主成分分析（principalcomponentanalysis，PCA），QC樣品在PCA二維得分圖中呈現緊密聚集，與實驗樣品明顯分離，表明實驗方法的穩定性及數據質量優異。（2）一維PCA-X分布，QC樣品數據在PCA-X一維分布圖中均位于均值 ± 2倍標準差范圍內，進一步驗證了數據的可靠性。（3）相關性分析，QC樣品間的相關性越接近于1（至少應gt;0.85），表明實驗方法的重復性和穩定性越好。（4）內標響應穩定性，同位素標記內標的響應強度變異系數中位數 ?10% 的質控標準，表明檢測系統穩定性達標。

1.2.3基于液相色譜-串聯質譜法代謝組學檢測分析

針對極性代謝物，選用Vanquish（ThermoFisherScientific）超高效液相色譜儀，結合WatersACQUITYUPLCBEH Amide（ 2.1mm×50mm，1.7μm） 目標化合物的色譜分離通過液相色譜柱來達成。流動相由 _A，B 兩相構成。A相所屬的水相由等濃度（ 25mmol/L 的乙酸銨和氨水混合構成；B相為乙晴。樣品盤始終保持在 4^qC 的低溫環境中，每次進樣時，進樣容積精確控制為 2μL 。在Xcalibur軟件（版本4.4，Thermo）的控制下，借助Orbitrap Exploris120 質譜儀對一級和二級質譜數據進行采集。相關設定如下，鞘氣流量：50Arb ；輔助氣體流速： 15Arb ；毛細管溫度： 320^°C ；全掃描質譜分辨率：60000；二級質譜分辨率：15000；碰撞能量模式：階梯式歸一化碰撞能量 20/30/40 ；噴霧電壓： 3.8kV （正離子模式）或 -3.4kV （負離子模式）。

1.2.4 數據處理

借助ProteoWizard軟件，將原始數據轉化為mzXML格式，隨后利用合作編寫的R包開展代謝物鑒定工作，所采用的數據庫為BiotreeDB（V3.0），使用公開數據庫HMDB（http：//www.hmdb.ca）和KEGG（http：//www.genome.jp/kegg）等完成進一步的匹配和驗證，最后使用自主編寫的R包開展可視化操作。

1.2.5 統計分析

呈正態分布的定量人口統計學和臨床基線特征以均數 標準差表示， Ψ_t 檢驗用于組間比較。非正態分布的定量數據表示為中位數 （M） 和四分位數 （Q₁，Q₃） ，并進行Wilcoxon秩和檢驗進行組間比較。定性數據采用百分比形式呈現，組間比較運用 χ² 檢驗或費舍爾精確檢驗開展分析。所有統計檢驗均為雙側檢驗， Plt;0.05 被認為差異有統計學意義。差異代謝物相關性分析中，定量值相關用Pearson相關系數來分析線性相關程度和方向。使用SPSS27.0版進行統計分析。

2結果

2.1研究對象臨床基線資料

夏皮洛-威爾克正態性檢驗顯示，兩組低密度脂蛋白膽固醇數據分布符合正態性假設（NVAF組： P= 0.073；對照組： P=0.632 ），因此采用獨立樣本 χ_t 檢驗進行組間比較。結果顯示，兩組低密度脂蛋白膽固醇水平差異無統計學意義（ P=0.066 ）。其他實驗室指標采用Mann-Whitney U 檢驗進行分析，結果顯示總膽固醇（ P=0.008 ）、總膽紅素（ P=0.026 ）及谷丙氨酸轉移酶（ P=0.021 ）水平組間差異具有統計學意義，但所有指標實測值均處于臨床參考區間內（見表1）。其余指標組間差異均無統計學意義（ Pgt;0.05 。

表1研究隊列臨床基線資料

注： P₁ 為NVAF組與對照組的 P 值 _，P2 為年齡 lt;45 歲組與年齡 ?45 歲組的 P 值。

2.2NVAF組與對照組血漿代謝物的比較

2.2.1 代謝組學數據分析

經嚴格質量控制，原始數據包含8個質控樣本和62個實驗樣中提取到的20086個峰。對原始數據進行一系列的準備和整理，包括基于相對標準偏差 ? 10% 為標準對偏離值進行過濾，對單個峰進行過濾并只保留單組空值 ?50% 的峰面積數據及對缺失值進行模擬（最小值 ×0.05 ）填補，利用內標進行標準化處理后，最終保留15221個峰。

基于液相色譜-串聯質譜法技術的代謝組學研究，根據代謝組學數據具有高維、小樣本的特性，采用正交偏最小二乘判別分析（orthogonalpartialleastsquares-discriminantanalysis，OPLS-DA）得分散點圖（圖1a），可清晰地顯示兩組樣本呈顯著分離狀態，表明組間存在顯著代謝差異。模型驗證（ R²Y=0.815 ，Q²=0.545 ）證明模型具有可靠預測能力且未出現過擬合。

2.2.2差異代謝物篩選

基于OPLS-DA模型中變量投影重要性（variableimportanceinprojection，VIP）gt;1，結合單變量分析Plt;0.05的篩選標準，共鑒定出1222個差異代謝物。其中289個顯著上調，933個顯著下調，火山圖可視化結果詳見圖 1b 。

圖1NVAF患者及其對照組血漿代謝物的比較

注：a為OPLS-DA得分散點圖，A為NVAF組，B為對照組，A、B組在 t[1]P[7.48% ]軸上有明顯的分離趨勢，說明兩組存在顯著差異；b為火山圖， A，B 兩組差異代謝物的分布情況，以藍色下調居多；c為差異物代謝通路分析，綜合影響因子和 值影響較大的目標通路是咖啡因代謝；d為二羥基十八碳鞘氨醇的ROC曲線（ AUC=0.88 ）。FC，倍數變化;VIP，變量投影重要性。

在上述條件下，基于差異倍數（foldchange，FC）即|log₂FC|gt;1 和定性物質等級Level1（即測得代謝物與標準品的保留時間、母離子質荷比、二級譜圖等都匹配）進行代謝物篩選，最終共篩選出34個代謝物，其中上調的3個有倍他樂克、倍他樂克酸、光色素，下調的31個有鞘氨醇、二羥基十八碳鞘氨醇、胞嘧啶核苷二磷酸膽堿、煙酰胺、3-甲基黃嘌呤、7-甲基黃嘌呤、5-乙酰氨基-6-氨基-3-甲基尿嘧啶、脫氧鳥苷 5^° -（三氫二磷酸酯）、1-硬脂酰-2-亞油酰-sn-甘油-3-磷酸絲氨酸、2-羥基苯乙酸、L-氨酰-L-苯丙氨酸、癸酰肉堿、精氨酰苯丙氨酸等。其中將倍他樂克等其他化合物排除。

2.2.2 差異代謝物通路分析

基于上述標準共篩選出34個差異代謝物，通過對KEGG、PubChem等權威代謝物數據庫進行映射，在取得差異代謝物的匹配信息后，進一步基于人類（Homosapiens）代謝通路數據庫（如KEGG、Reactome等）進行通路檢索及富集分析，最終納人22個高可信度代謝物進行通路富集分析。KEGG富集結果顯示（圖1c），這些代謝物顯著關聯于咖啡因新陳代謝通路[ ，錯誤發現率 1，雖然錯誤發現率略大于0.05，但綜

合其他數據仍有討論價值。

2.2.2生物標志物篩選

在滿足統計顯著性（ Plt;0.05 ）、差異倍數 gt;2 倍（ |log₂FC|gt;1 ）、多變量分析（ VIPgt;1 ）且質譜可信度的差異代謝物中，通過ROC曲線，篩選AUC介于 0.8～ 0.9的代謝物作為潛在生物標志物（判別效能中等～優秀），其中最高的是二羥基十八碳鞘氨醇（ AUC= 0.88）（圖1d），表明其具有較高的診斷準確性，可能作為潛在的生物標志物用于診斷。

2.3年齡 lt;45 歲組與年齡 ?45 歲組血漿代謝物的比較

2.3.1代謝組學數據分析

經上述方法，OPLS-DA得分散點圖（圖2a）顯示兩組分離有顯著差異。雖然在得分散點圖中兩組有顯著的差異，但在置換檢驗（ R²Y=0.104，Q²=0. 153）模型的累計預測能力相對較弱?？赏ㄟ^在 VIPgt;1 ！|log₂FC|gt;1 條件下篩選高貢獻變量，以減少預測能力相對較弱的影響。

2.3.2差異代謝物篩選

基于OPLS-DA模型在 Plt;0.05，VIPgt;1 的條件下，在差異代謝物中 |log₂FC|gt;1 且定性物質等級為Level1的差異代謝物，上調的有3-氨基-2-哌啶酮、甘氨酰脯氨酸、脯氨酰甘氨酸、N-乙酰-L-色氨酸、1-（17碳一烯?；?溶血磷脂酰肌醇，火山圖可視化結果見圖 2b 。

根據雷達圖（圖2c）行相應代謝物的含量趨勢變化展示，FC最顯著的代謝物是十四烷基硫酸鈉（為化合物故排除）和1-（17碳一烯?；?溶血磷脂酰肌醇。

2.3.3 差異代謝物相關性分析

采用Pearson相關性分析法評估差異代謝物間的關聯性，并通過熱圖可視化展示分析結果（圖2d）。計算兩個變量的相關系數 ^r，r 的絕對值越接近1，兩變量的關聯程度越強，結果顯示甘氨酰脯氨酸、脯氨酰甘氨酸具有強相關性。

2.3.4生物標志物篩選

同前所述方法選擇在差異代謝物中N-乙酰-L-色氨酸 AUC=0.71 （圖2e）可作為用于診斷的可能潛在的生物標志物

圖2年齡lt;45歲組與年齡 ?45 歲組血漿代謝物的比較

注：a為OPLS-DA得分散點圖，C為年齡 lt;45 歲組，D為年齡 ?45 歲組，兩組在 t[1]P[3.95% 軸上有明顯的分離趨勢，說明兩組存在顯著差異；b為火山圖，兩組差異代謝物的分布情況，以紅色上調居多； ρ_c 為雷達圖，相應差異代謝物的含量趨勢變化展示；d為差異代謝物的相關性分析，代謝物之間的相互調節關系；e為N-乙酰-L-色氨酸的ROC 曲線（ AUC=0.71 。

3討論

在年齡 ?65 歲的NVAF患者血漿代謝物中，上調的光色素與AF關聯鮮有報道，但光色素能抑制癌細胞生長，并能誘導腫瘤干細胞凋亡，有一定的細胞毒性[5]，它在AF的病理進程中扮演怎樣的角色還需進一步驗證。下調的代謝物中，煙酰胺被認為可通過SIRT通路來預防AF的發生[，在對AF保護方面發揮積極作用。鞘氨醇（二羥基十八碳鞘氨醇是它的一種亞型）及其相關衍生物在AF中的作用存在爭議，如神經酰胺-1-磷酸可能通過調節炎癥反應，進而參與心肌纖維化的過程[7]；對AF有積極作用的鞘氨醇-1-磷酸水平在AF患者的血漿中顯著降低[8]。但在最近的研究中，血流動力學應激誘導了鞘脂代謝的保護性重塑反應，即有利于鞘氨醇-1-磷酸合成，從而保護內皮細胞在血流動力學應激下不被激活，并抑制冠狀動脈粥樣硬化[9]，在AF患者中是否存在同樣的現象還需進一步驗證。胞嘧啶核苷二磷酸膽堿雖然和AF無直接聯系，但它可通過中樞毒蕈堿受體和迷走神經通路的激活介導發揮保護作用，可預防短期心肌缺血再灌注損傷引起的心律失常和死亡[10]。3-甲基黃嘌呤、7-甲基黃嘌呤、5-乙酰氨基-6-氨基-3-甲基尿嘧啶作為咖啡因代謝產物映射出最顯著的差異代謝通路即咖啡因代謝通路，在年齡 ?65 歲NVAF患者中下調，與之前的結果一致，與正常對照組相比AF患者體內咖啡因及其代謝物呈下調趨勢[11]，咖啡因攝入量降低了新發AF的發生率[12]。其余差異代謝物的功能研究仍存在空白，提示需通過多組學聯合分析探索其潛在生物學意義。

在年齡 ?45 歲與年齡 lt;45 歲的NVAF組間比較中，雖然樣本量較少，但經過提高篩選要求，通過優先選擇 VIPgt;1、∣log₂FC∣gt;1 且 Plt;0.05 的代謝物，降低假陽性風險。雖結果需謹慎解讀，但也為年輕化趨勢的流行病學特征提供了初步線索，并為后續探索潛在分子機制奠定了基礎。在年齡 lt;45 歲患者血漿代謝物中，1-（17碳一烯?；?溶血磷脂酰肌醇上調差異最顯著，它是一種溶血磷脂酰肌醇，與AF的相關性鮮見報道，但在肝細胞中溶血磷脂酰肌醇可通過G蛋白偶聯受體55的激活觸發促纖維化標志物的表達，從而參與肝臟脂肪變性和脂肪性肝炎的進展[13]，在年輕的AF患者中是否存在相似的變化還需進一步研究。3-氨基-2-哌啶酮是鳥氨酸循環相關代謝物，在與AF相關的研究中發現，鳥氨酸等風險預測模型可預測單純冠狀動脈旁路移植術后AF的發生[14]，提示年齡lt;45歲NVAF患者可能出現鳥氨酸的代謝紊亂。在多例新發AF的年齡 lt;45 歲的NVAF患者中，甘氨酰脯氨酸、脯氨酰甘氨酸顯著上調，二者作為膠原蛋白的代謝產物，其濃度上調與既往研究揭示的AF患者心肌纖維化機制一致[15]，提示年齡 lt;45 歲的AF患者可能存在膠原蛋白代謝活躍，更容易因膠原代謝紊亂而出現心肌纖維化的表現。N-乙酰色氨酸等被認為與代謝紊亂的發病機制相關，可作為代謝性疾病早期診斷和預后的潛在生物標志物[16]，年齡 lt;45 歲的AF患者代謝紊亂也許是其最顯著的特點。

綜上所述，年齡 ?65 歲的NVAF患者與健康對照組相比，咖啡因代謝異常可能在 ?65 歲的NVAF患者中起重要作用。年齡 lt;45 歲的NVAF患者比年齡 ?45 歲的患者促纖維化傾向及代謝綜合征相關性更突出。然而，血漿代謝物亦受多種因素影響，本研究中樣本量較小也成局限，其準確性尚需通過實驗進一步驗證。通過本研究，期望能從代謝的角度，為預防和治療AF提供新的思路，從而為AF患者帶來潛在的治療希望。

參考文獻

[1]Choi SE，SagrisD，Hill A，et al.Atrial fibrillation and stroke[J].ExpertRev

Cardiovasc Ther，2023，21（1）：35-56.

[2]Chiang CE，Wang KL，Lip GY.Stroke prevention in atrial fibrillation：an Asian perspective[J].Thromb Haemost，2014，111（5）：789-797.

[3] SunT，YeM，LeiF，etal.Prevalenceandtrendofatrial fibrillationand its associated risk factorsamong thepopulation fromnationwide health check-up centersinChina，2012-2017[J].FrontCardiovascMed，2023，10：1151575.

[4] AndreasenL，BertelsenL，GhouseJ，etal.Early-onsetatrial fibrilationpatints show reduced left ventricular ejection fraction and increased atrial fibrosis[J]. Sci Rep，2020，10（1）：10039.

[5] ChantarawongW，KuncharoenN，Tanasupawat S，etal.Lumichromeinhibits human lung cancer cell growth and induces apoptosisvia a p53-dependent mechanism[J].Nutr Cancer，2019，71（8）：1390-1402.

[6] ZhangD，Wu CT，Qi X，etal.Activationof histone deacetylase-6 induces contractiledysfunction through derailment of α-tubulin proteostasisin experimentalandhumanatrial fibrillation[J]. Circulation，2014，129（3）： 346-358.

[7] Hait NC，Maiti A.Therole ofsphingosine-1-phosphate and ceramide-1- phosphatein inflammationand cancer[J].MediatorsInflamm，2017， 2017：4806541.

[8] Holzwirth E，Fischer-SchaepmannT，Obradovic D，etal.Anti-inflammatory HDL effctsareimpairedinatrial fibrillation[J].HeartVessels，2O22，37（1）： 161-171.

[9] Manzo OL，Nour J，Sasset L，etal.Rewiring endothelial sphingolipid metabolism to favor S1P over ceramideprotects from coronary atherosclerosis[J].Circ Res， 2024，134（8）：990-1005.

[10]Yilmaz MS，Coskun C，Yalcin M，etal.CDP-cholineprevents cardiac arrhythmiasand lethality induced by short-termmyocardial ischemia-reperfusion injury inthe rat：involvement of central muscarinic cholinergic mechanisms[J]. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，2008，378（3）：293-301.

[11]HuangK，WangY，BaiY，etal.Gut microbiota andmetabolitesinatrial fibrillationpatientsandtheirchangesaftercatheterablation[J].Microbiol Spectr，2022，10（2）：e0107721.

[12]CasigliaE，TikhonoffV，AlbertiniF，etal.Caffeineintakereducesincidentatrial fibrillationatapopulation level[J].EurJPrevCardiol，2018，25（10）： 1055-1062.

[13]FondevilaMF，FernandezU，Gonzalez-RellanMJ，etal.TheL-α- lysophosphatidylinositol/G protein-coupledreceptor55system inducesthe development of nonalcoholic steatosis and steatohepatitis[J].Hepatology，2021， 73（2） ：606-624.

[14]YangY，DuZ，Fang M，etal.Metabolic signaturesinpericardial fluidand serum areassociated with new-onset atrial fibrillation afterisolated coronary artery bypass grafting[J].Transl Res，2023，256：30-40.

[15]OdehA，Dungan GD，Hoppensteadt D，etal.Interrelationshipbetween inflammatorybiomarkersandcollagenremodelingproteinsinatrialfibrillation [J].Clin Appl Thromb Hemost，2023，29：10760296231165055.

[16]Mirzaei S，DeVon HA，CantorRM，etal.Relationshipsand mendelian randomization of gut microbe-derived metabolites with metabolic syndrome traits intheMETSIMcohort[J].Metabolites，2024，14（3）：174. 收稿日期.2025-01-04