藥源性低纖維蛋白原血癥臨床特征及危險因素的文獻分析

中圖分類號R969.3 文獻標志碼A 文章編號 1001-0408（2025）13-1648-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.13.16

Literatureanalysisofclinical featuresand risk factorsof drug-induced hypofibrinogenemia

WEN Xiao，CAI Le，GAO Ao，ZHU Man（Dept. of Pharmacy，Medical Support Center，PLA General Hospital. Beijing 100853，China）

ABSTRACTOBJECTIVETo exploreclinicalcharacteristics andrisk factorsof drug-induced hypofibrinogenemia，providinga referenceforrationalclinicaldruguse.METHODSRetrospectivecaseanalysesliteratureondrug-iducedhypofibrnogenemiawere collected fromdomesticandinternationaldatabases fromtheirinceptiontoDecember31，2024.Thepatients’gender，age， fibrinogen（FIB）levelsbeforeandaftertreatment，drug types，theincidenceof drug-inducedhypofibrinogenemia，timeof occurrence，bleedingrates，clinicalmanifestations，riskfactors，andprotectivefactorswereallanalyzedRESULTSAtotalf40 retrospectivecaseanalysisstudieswereincluded，involving17313patients.Patient agerangedfromO.83to78.4Oyears，with males accounting for 16.90%81.00% .The involved drugs comprised 5 categories and 13 specific agents，including tigecycline， snakeveomhemocoagulase，tocilizumab，andalteplase，etc.Theincidenceofdrug-induced hypofibrinogenemiarangedfromOto 100% ，occurring between 2 hours and9months after drugadministration，andFIB levelsrebounded inmost patientsafterdrug discontinuation. The bleeding rate varied from 0% to 91.30% ，including epistaxis，airway bleeding，gastrointestinal bleeding，and cerebralhemorhage.Riskfactors includedhighdrugdosage，prolongedtreatmentdurationabdominalinfection，advancedage， andlowbaselineFIBlevels.Protectivefactors wereonlymentioned in studieson tigecycline，including skinandsofttisue infectionsandhighbaselineFIBlevels.CONCLUSIONSDrug-inducedhypofibrinogenemiaiscommonlyassociatedwith tigecycline，hemocoagulase，andtocilizumab.Itsclinicalfeaturesvarydependingonthedrug，andriskfactorsincludehighdrug dosage，prolonged treatment，lowbaselineFIBlevels，andadvancedage.Forhigh-riskmedications，individualizedmedication management and monitoring of FIB levels are recommended.

KEYWORDShypofibrinogenemia；drug-induced；fibrinogen；adversedrugreactions；clinical features；riskfactors；literature analysis

纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）是一種僅在肝臟合成的血漿糖蛋白，在血栓的形成與穩定中發揮著核心作用。在健康人體中，血漿FIB水平低于 2.0g/L 時可被診斷為低纖維蛋白原血癥，而嚴重低纖維蛋白原血癥C FIBlt;1.0g/L ）可能引起嚴重的出血性疾病，如肺出血、胃腸道出血和腦出血，甚至危及生命。

藥物是導致低纖維蛋白原血癥的主要原因之一。近些年，藥源性低纖維蛋白原血癥的報道逐漸增多，涉及的藥物主要有替加環素、托珠單抗、丙戊酸和抗腫瘤藥物等[2-4]。然而，這些藥物中絕大部分的說明書中并未明確標注其不良反應包括低纖維蛋白原血癥，這可能導致臨床對于這一不良反應的關注度不足。目前，藥源性低纖維蛋白原血癥還沒有特異性的治療方法，可通過停用可疑藥物和補充FIB替代物來改善。然而，有研究表明，常用的補救措施（包括維生素K1、血漿、冷沉淀或FIB濃縮物）并不能顯著縮短FIB正常水平的恢復時間。因此，探究可能引起低纖維蛋白原血癥的藥物，是預防和警示嚴重低纖維蛋白原血癥的關鍵。本文對現有藥源性低纖維蛋白原血癥的相關藥物、發生特征、潛在機制、預防及干預措施進行匯總分析，旨在為藥源性低纖維蛋白原血癥的臨床識別、風險管理、預警、治療提供理論支撐，為臨床合理用藥提供參考。

1資料與方法

1.1資料來源

以“drug induced hypofibrinogenemia”\"fibrinogenemiadeficiency”“hypofibrinogenemia drug adverse reaction\"“hypofibrinogenemiadrugsideeffect”為關鍵詞，檢索PubMed、WebofScience數據庫中的相關文獻;以“藥源性低纖維蛋白原血癥”“纖維蛋白原降低”“低纖維蛋白原血癥藥物不良反應”“低纖維蛋白原血癥藥物副作用”為關鍵詞，檢索中國知網、萬方數據庫相關文獻，按“1.2\"項下標準進行篩選。為避免遺漏，對于文獻中提及的高頻藥品，分別以“低纖維蛋白原血癥‘藥品名’”為關鍵詞進行重復檢索。

1.2文獻篩選標準

本研究的納入標準為：（1）藥源性低纖維蛋白原血癥回顧性病例分析文獻；（2）發表時間自建庫起至2024年12月31日。

本研究的排除標準為：（1）綜述；（2）數據缺失及基線FI Blt;2.0g/L ;（3）以非中文或英文的其他語言發表及無法獲取全文的文獻。對數據庫中無法獲取全文的文獻，本研究通過圖書館文獻傳遞服務、Sci-Hub及聯系作者等方式嘗試獲取全文；若摘要中提供了足夠信息，則納入摘要數據；若不滿足上述情況，則排除該研究。

1.3 研究方法

本研究采用回顧性研究方法，對藥源性低纖維蛋白原血癥相關藥物和患者性別、年齡、低纖維蛋白原血癥發生時間、給藥前后FIB水平、低纖維蛋白原血癥嚴重程度、出血率、臨床表現、轉歸、危險因素及保護因素等信息進行整理，采用Excel軟件進行歸納分析。

2 結果

2.1 納入文獻及患者情況

共納入回顧性病例分析文獻40篇，涉及患者17313例。各研究納入患者的年齡范圍較廣 （0.83～78.40 歲），性別分布差異顯著（男性占比 16.90%～81.00% ），詳見表1。

2.2 藥源性低纖維蛋白原血癥涉及藥物種類

藥源性低纖維蛋白原血癥主要涉及的藥物包括：抗感染藥物（替加環素、托珠單抗）、血液系統藥物（rt-PA、蛇毒血凝酶）中樞神經系統藥物（丙戊酸）抗腫瘤藥物（門冬酰胺酶）內分泌系統藥物（糖皮質激素），詳見表1。

2.3 藥源性低纖維蛋白原血癥的發生特征

藥源性低纖維蛋白原血癥的發生率為 0～100% ，發生時間在給藥后 2h～9 個月，大多數患者FIB降低至1.0～2.0g/L ，部分患者FIB水平在停藥后恢復正常。該病癥的臨床表現為不同程度的出血，包括瘀斑、鼻黏膜出血、消化道出血、肺出血、氣道出血等，嚴重者可出現腦出血（尤見于阿替普酶）。雖然同樣會導致腦出血，但現有研究未觀察到阿替普酶的衍生物替奈普酶與藥源性低纖維蛋白原血癥的相關性。不同藥物所致出血發生率差異顯著，以蛇毒血凝酶最高 （21.30%～91.30% ），其次為rt-PA（ 8.60%～51.28% ），詳見表1。

2.4藥源性低纖維蛋白原血癥的危險因素

藥源性低纖維蛋白原血癥的危險因素研究多集中于替加環素、托珠單抗、蛇毒血凝酶及rt-PA。相關性分析顯示，替加環素相關低纖維蛋白原血癥的危險因素包括年齡 gt;80 歲、基線 FIB?3.5g/L 、高劑量治療持續 gt;6 d、低劑量治療持續 gt;11 d、維持劑量為 100mg/q12h. 累積劑量 ?1000mg 、接受CRRT治療、基線 PTgt;14 s、基線總膽紅素 gt;21μmol/L 、蛋白C水平 gt;25mg/dL 以及腹腔感染等；皮膚和軟組織感染以及高基線FIB水平被認為是其保護因素，詳見表1。

在類風濕性關節炎患者中，血小板分布寬度 lt; 16.25fL、甲狀旁腺激素 lt;31.05pg/mL 、低骨密度或重度骨質疏松、壓痛關節計數 ?1 和腫脹關節計數 lt;1 是托珠單抗相關低纖維蛋白原血癥的危險因素，詳見表1。

對于蛇毒血凝酶，年齡（老年人和兒童）長療程、靜脈給藥、低基線FIB水平、高藥物總劑量、女性、低白蛋白水平和使用白眉蛇毒血凝酶與藥源性低纖維蛋白血癥的發生高度相關，詳見表1。

rt-PA相關低纖維蛋白原血癥的危險因素包括高藥物劑量和低基線FIB水平。除此之外，對于IVT患者，高齡和高基線NIHSS評分同樣是其危險因素；心房顫動病史會增加患者癥狀性顱內出血風險，詳見表1。

3討論

3.1藥源性低纖維蛋白原血癥的發生機制

炎癥因子白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）能夠上調FIB基因表達，在炎癥反應期間，血清FIB水平可超過7.0g/L^[42] 。托珠單抗是IL-6受體抑制劑，可能通過阻斷IL-6信號通路抑制FIB合成。目前，替加環素對IL-6水平影響的研究結果存在矛盾一一有病例報道發現，使用替加環素（負荷劑量 100mg ，維持劑量 50mg，q12h） 后，患者血清IL-6水平顯著降低（但由于該患者同時使用了哌拉西林他唑巴坦，無法排除聯合用藥對IL-6水平的潛在影響）[43]；另有研究發現，在肺炎支原體感染模型小鼠中，未觀察到治療濃度及超治療濃度的替加環素對IL-6分泌的抑制作用44]。因此，替加環素導致低纖維蛋白原血癥的分子機制仍需進一步闡明。

3.2藥源性低纖維蛋白原血癥的發生特征分析

目前針對藥源性低纖維蛋白原血癥發生特征的研究，涉及較多的藥物有替加環素、托珠單抗及蛇毒血凝酶。藥源性低纖維蛋白原血癥的發生率可能存在種族差異，在國內回顧性研究中，接受替加環素治療的患者低纖維蛋白原血癥的發生率為 50.5%～95.0%^{[4-5，10-11，14]} 但在國外研究中的發生率僅為 5% 和 19.4%^[16，45] 。對于其他四環素類藥物，已有6例依拉環素相關低纖維蛋白原血癥的病例報道[4]。奧馬環素安全性較高，長達 30d 的治療并未引起FIB水平下降或出血事件[47]。雖同為四環素類藥物，制備工藝或化學結構差異可能顯著影響奧馬環素對FIB的作用。托珠單抗誘導低纖維蛋白原血癥的發生率為 38.6%～76.5% ，在大動脈炎和風濕性關節炎患者中最為常見[3.6-8]。臨床常用蛇毒血凝酶包括巴曲酶、矛頭蝮蛇血凝酶、白眉蛇毒血凝酶、蝰蛇血凝酶及尖吻蝮蛇血凝酶，其中白眉蛇毒血凝酶發生低纖維蛋白原血癥的概率最高，為 4.59% ;尖吻蝮蛇血凝酶、矛頭蝮蛇血凝酶和蝰蛇血凝酶的發生率分別為 0.97%.0.44% 和 0.12%^[40] ;臨床表現主要為手術或傷口部位出血[]。在藥源性低纖維蛋白原血癥患者中，血清FIB降低幅度與出血嚴重程度并非完全一致，患者的臨床表現除了與FIB水平相關外，可能還與自身生理、病理狀況相關，中度FIB降低也可能發生嚴重出血表現，同樣需要引起重視。

3.3藥源性低纖維蛋白原血癥的危險因素分析

目前，替加環素相關低纖維蛋白原血癥的危險因素研究較為透徹。多中心回顧性研究顯示，高齡、低基線FIB水平、長療程、高單日劑量及累積劑量、基線 PTgt;14 S、基線總膽紅素 gt;21μmol/L 、蛋白C水平 gt;25mg/dL 及腹腔感染等是替加環素相關低纖維蛋白原血癥的危險因素[，10.16-17]。然而，有研究認為皮膚及軟組織感染是替加環素相關低纖維蛋白原血癥的保護因素5，但該研究并未對這一矛盾結果的可能原因進行闡述。替加環素的血藥濃度與低纖維蛋白原血癥具有相關性，給藥后 6n 血藥濃度 （c_1/2）?0.645mg/L 可能是預測藥源性低纖維蛋白原血癥的最佳閾值4]。腎功能衰竭可能是替加環素相關低纖維蛋白原血癥的另一因素，但目前的研究結果存在矛盾之處——Zhang等4認為，腎功能衰竭（無論是否需要透析）是替加環素相關低纖維蛋白原血癥的危險因素；而Campany-Herrero等[未發現兩者之間存在顯著相關性。但由于后一項研究樣本量較小（僅60例），不能排除由此可能產生的結果偏倚。Leng等發現，接受CRRT治療而非慢性腎病或血清肌酐升高是替加環素相關低纖維蛋白原血癥的危險因素。但由于CRRT膜對FIB具有吸附作用，可能給研究結果帶來偏倚。藥源性低纖維蛋白原血癥與肝功能間的相關性同樣尚未明確。研究發現，重度肝功能損傷患者使用替加環素可達到更高的藥動學/藥效學目標水平[49]，這與低纖維蛋白原血癥的發生密切相關[48。然而，由于臨床對重度肝功能損傷患者使用肝毒性藥物較為謹慎，現有回顧性研究納入的此類患者數量較少，并未發現替加環素相關低纖維蛋白原血癥與肝功能損傷之間的相關性[12]。樣本量方面的局限性可能影響了研究結果的代表性，故有待開展大樣本前瞻性研究來明確兩者之間的關系。

3.4藥源性低纖維蛋白原血癥的干預措施

目前關于藥源性低纖維蛋白原血癥的預防及干預措施尚未形成相關指南或專家共識。研究證實，FIB替代療法適用于先天性和獲得性低纖維蛋白原血癥的預防和出血治療[]?？捎糜谔娲委煹难褐破钒‵IB濃縮物、冷沉淀物和新鮮冰凍血漿。FIB濃縮物具有標準化的FIB濃度且經過病毒滅活，可實現快速給藥并能最大限度地降低病毒傳播風險。冷沉淀物中FIB的濃度并未標準化且未經過病毒滅活，輸注前需要匹配血型。在無法獲得上述血液制品時，可輸注新鮮冰凍血漿，但其FIB含量較低，大量輸注可能增加輸血相關并發癥（如輸血相關肺功能損傷、病毒傳播）的發生風險。

在使用可能引起低纖維蛋白原血癥的藥物前，應評估患者的基線FIB水平及出血風險，對于高風險患者，考慮使用替代藥物以避免不良反應的發生，用藥期間還應定期監測FIB水平。根據意大利成人血液病工作組LAL1913臨床試驗建議，對于急性淋巴細胞白血病患者，當FIB水平 lt;1.0g/L 時，可考慮輸注冷沉淀物或FIB濃縮物以預防出血[32]。若不能排除藥物影響，當患者FIB水平顯著降低（如 lt;1.0g/L 或出現出血癥狀時，應立即停用或減少可疑藥物劑量并給予替代治療；針對自發性出血患者，在止血過程完全穩定之前，應將FIB水平維持在 1.0g/L 以上[38]

4結語

近年來，藥源性低纖維蛋白原血癥的相關報道逐漸增多，其臨床影響不容忽視。本研究表明，藥源性低纖維蛋白原血癥主要涉及替加環素、蛇毒血凝酶、托珠單抗、阿替普酶等藥物，不同藥物低纖維蛋白原血癥的發生率及臨床特征差異較大。藥源性低纖維蛋白原血癥的危險因素主要包括高藥物劑量、長療程、低基線FIB水平及高齡等。臨床醫師應提高對藥源性低纖維蛋白原血癥的警惕性，在使用高風險藥品時，制訂個體化治療方案并監測患者FIB水平，一旦發生嚴重低纖維蛋白原血癥或出血事件，應及時停用可疑藥物并積極對癥處理。

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（收稿日期：2025-02-18修回日期：2025-05-20）