噬菌體對腫瘤的影響機制及其治療作用的研究進展

中圖分類號：R730.5文獻標識碼：A 文章編號：1000-503X（2025）03-0470-08

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.16282

Advances in Influencing Mechanisms and Therapeutic Effects of Bacteriophages on Cancer

XIAO Yuyang，MA Yuyang， ZHANG Yibo，CHEN Cheng，MENG Yang， ZHAO Mingyi

DepartmentofPediatrics，The Third Xiangya HospitalofCentral South University，Changsha41OO13，China

Corresponding author：ZHAO Mingyi Tel：17773135083，E-mail：zhao_mingyi@csu.edu.cn

ABSTRACT：Cancer brings about an enormous threat to human health，making the exploration of its mechanisms and therapeutic strategies a current focal point and chalenge in research. Bacteriophages are integral components of the human microbiome，and studies have shown their influences on tumor growth and metastasis and their pivotal roleincancer treatment.Thisarticleelucidates the mechanisms bywhich bacteriophages impact the occurence and development of cancer from their interactions with cancer cells，effcts on bacteria，and influence on the immune system.Additionally，it explores bacteriophage-based strategies in cancer treatment andtheir potential inthis field.Thisarticleaims tobring newthoughtsand insights to theresearch inthis field.

Key words：bacteriophage；cancer；bacteriophage-bacterium interaction；bacteriophage therapy

ActaAcadMedSin，2025，47（3）：470-477

癌癥是全球公共衛生領域面臨的主要威脅之一，對人類健康與社會經濟發展造成嚴重的負面影響[1]對癌癥發生發展機制及其預防、診斷和治療的探究一直是醫學研究的熱點。目前癌癥的治療手段主要為手術切除、放療和化療等[2]，但傳統治療方法有復發轉移的風險，且不良反應較大，探索新型癌癥治療策略刻不容緩。噬菌體是一種專門感染并寄生在細菌細胞內的病毒，其具有獨特的生命周期，包括吸附、侵入、復制和組裝，這一過程最終導致宿主細胞破裂并釋放出新的噬菌體顆粒。研究表明，噬菌體可以通過影響細菌、免疫系統等進一步影響腫瘤的發生發展[3]。1940年研究發現噬菌體可能具有抗癌活性，其在癌組織中聚集可抑制腫瘤生長，Kantoch等[4]隨后通過體外實驗證明了這一觀點。近年來，噬菌體對癌癥的治療作用逐漸引起重視，2018年噬菌體展示技術獲得諾貝爾生理學或醫學獎，是目前較為成熟的噬菌體靶向治療癌癥的方案之一[5]。本文將從噬菌體與癌細胞的相互作用、對細菌的作用和對免疫系統的影響3個方面闡述噬菌體影響腫瘤發生發展的機制，并介紹噬菌體在腫瘤治療中的策略及其應用潛力，旨在幫助研究者更深入地了解噬菌體和腫瘤之間的聯系，為臨床治療提供新的視角。

1噬菌體影響腫瘤的可能機制

微生物組與腫瘤聯系緊密，噬菌體作為微生物組的一員，對腫瘤的發生發展也產生重要影響[6-7]，其可以直接與癌細胞相互作用，也能通過影響細菌及機體免疫功能干擾腫瘤的發展和轉移（圖1）。

1.1噬菌體與癌細胞相互作用對腫瘤的影響

傳統觀點認為，噬菌體不會與真核細胞相互作用，但Kantoch等[4]通過體外實驗證明，噬菌體可以與腫瘤細胞結合。研究發現，入噬菌體具有與人類成纖維細胞相互作用的能力[8]。噬菌體在某些癌癥的腫瘤組織微生物組中普遍存在，并直接與癌細胞相互作用以刺激腫瘤細胞增殖[9]。研究表明，野生型T4噬菌體可以與異常增殖的黑素細胞結合[10-11]，降低黑色素瘤的侵襲性，這可能與噬菌體衣殼蛋白中的賴氨酸-甘氨酸-天冬氨酸基序與靶細胞表面β1或β3整合素受體之間的特異性相互作用有關[10-11]，β3 整合素在癌細胞中普遍存在，被認為是促進腫瘤轉移的重要因素之-[12-13]。T4 和 M13 噬菌體特異性結合人前列腺癌細胞中的熱休克蛋白90受體，抑制HSP90基因的表達，從而刺激有絲分裂、DNA修復和預防細胞凋亡[3]。純化后的T4 噬菌體有抑制腫瘤生長、對抗腫瘤轉移的效果[14]。大腸桿菌噬菌體PK1A2可以通過細胞膜表面的聚唾液酸與人神經母細胞瘤細胞kSK-N-SH特異性結合，并侵入細胞內。噬菌體通過內溶酶體途徑實現細胞內化，能在細胞內維持生存狀態長達24h[15]

1.2 噬菌體作用于細菌對腫瘤的影響

噬菌體分為烈性噬菌體和溫和噬菌體兩種，其區分標準為是否參與溶源周期[16-17]。烈性噬菌體可以通過吸附穿入、生物合成和成熟釋放3個階段在細菌內增殖并殺滅細菌，而溫和噬菌體感染細菌后并不增殖，但可以把自身基因整合至細菌染色體中[16-17]。噬菌體通過這兩種方式影響細菌的數量、種類、功能、毒性及耐藥性[18-19]。此外，細菌的抗噬菌體策略和噬菌體的抗防御策略相互作用，推動了兩者的共同進化[20]。研究表明，細菌與癌癥之間存在密切聯系[21]幽門螺桿菌會誘發胃癌[22-23]，傷寒沙門菌會誘發膽囊癌[24]，結核分枝桿菌會誘發肺癌[25]，檸檬酸桿菌可能是結直腸癌的主要誘因之一[26]。除了誘發癌癥，銅綠假單胞菌[27-28]、肺炎克雷伯菌[29]、梭狀芽胞桿菌[30]、沙門菌[3]等細菌或其分泌物也顯示出抗癌活性，其抗癌效果可能是通過促進腫瘤細胞凋亡和/或免疫系統激活等實現的。目前，關于噬菌體通過細菌影響腫瘤的研究主要集中在腸道腫瘤領域，這可能是由于腸道內存在大量細菌和噬菌體，兩者相互作用明顯[32-33]。通過宏基因組測序結果表明，結直腸癌患者體內細菌多樣性減少，噬菌體豐度增加[34]。對腸道病毒組的分類和豐度分析可以用于結直腸癌的診斷、分期和預后預測[34]。噬菌體對結直腸癌的影響可能與感染革蘭氏陰性菌的噬菌體相關，如大腸桿菌、具核梭桿菌、脆弱擬桿菌等[35]。Hannigan 等[36]采用多種基因測序技術對糞便樣本進行分析發現，癌癥相關病毒組與健康狀態病毒組存在差異，癌癥相關的病毒組主要由溫和噬菌體組成，其通過改變細菌群落組成進而影響結直腸癌的進展和腫瘤負荷。噬菌體通過細菌影響其他腫瘤的直接證據有待進一步闡明，但可以肯定這種間接影響是存在的。有些細菌在腫瘤組織中普遍存在，他們可能通過抑制免疫反應、刺激促炎性細胞因子的釋放以及與癌細胞直接作用來促進腫瘤的生長，噬菌體提供了一種精準靶向腫瘤組織微生物群中腫瘤相關細菌的方法，通過裂解腫瘤相關細菌，為現有腫瘤治療提供了一種輔助手段[9」。

1.3噬菌體調節機體免疫系統對腫瘤的影響

機體免疫系統在腫瘤的發生發展中扮演著關鍵角色[37]。噬菌體作為一種抗原可以調節腫瘤免疫微環境，促進抗腫瘤免疫，從而抑制腫瘤進展和擴散[33]噬菌體對免疫功能的影響涉及固有免疫和適應性免疫[38]，兩者均與腫瘤的發生發展相關[39]。1987年Kucharewicz-Krukowska等[40]發現噬菌體療法可以誘導產生抗體，從而治療患者的疾病。對于固有免疫，噬菌體可以裂解細菌，釋放細菌表面和細菌內的物質，激活Toll樣受體，致使機體產生固有免疫應答[41]；噬菌體還可以影響自由基的產生，調節吞噬細胞的功能[42]；含有M13噬菌體的單鏈DNA具有高免疫原性，可以引發炎癥并侵襲激活的先天性免疫細胞，克服腫瘤相關的免疫抑制，促進抗腫瘤免疫反應[43]。對于適應性免疫，腸球菌噬菌體抗原與腫瘤主要組織相容性復合體I類限制性抗原有交叉反應性，可以刺激記憶T細胞，對癌癥起治療作用[44]；T4噬菌體能夠激活樹突狀細胞，促進T細胞活化，并增加 γ? 干擾素濃度，從而發揮抗腫瘤作用[45]；噬菌體與白細胞介素（interleukin，IL） -2^[46] ，腫瘤壞死因子（tumor necro-sis factor，TNF）[47]等細胞因子的水平也存在密切關聯，這些細胞因子在調節免疫反應和影響腫瘤發展中起著重要作用。值得注意的是，噬菌體對腫瘤的影響并非是相同的，同細菌一樣，噬菌體也分為促癌噬菌體和抑癌噬菌體[33]，后者已經被廣泛應用于腫瘤的臨床治療中。

圖1噬菌體影響腫瘤的機制

2噬菌體在腫瘤治療中的應用

噬菌體與腫瘤發生發展存在潛在關聯，噬菌體療法在腫瘤臨床治療中的應用也日益廣泛[48]。噬菌體療法的優勢顯著，具有針對性強、不良反應小、不易耐藥、療效顯著、成本低廉等不可替代的優點[48]。除噬菌體展示技術外，噬菌體療法還包括直接靶向腫瘤細胞的治療方法、作用于細菌的治療方法、調節機體免疫系統的免疫療法以及針對遺傳物質的基因療法等，這為腫瘤的個性化治療提供了多樣化的選擇。

2.1 噬菌體展示技術

噬菌體展示技術通過基因工程技術將外源蛋白質的編碼基因插人至噬菌體衣殼蛋白基因中，使外源蛋白隨子代噬菌體的重新組裝在噬菌體表面表達，從而保留外源蛋白的空間結構和生物活性[5]。1985年，Smith等[49]利用基因技術將外源DNA片段插入絲狀噬菌體Ⅲ基因中，產生中間有外源序列的融合蛋白，開創了噬菌體展示的先河，并因此榮獲2018年諾貝爾獎。隨著基因技術和分子生物學技術的不斷發展成熟，噬菌體展示技術逐漸顯現其優勢，在臨床治療和科學研究領域的應用逐漸廣泛。目前，噬菌體展示技術已成為一種較為成熟的腫瘤靶向治療策略，用于腫瘤的臨床治療中，并取得了良好的療效。

噬菌體展示技術在腫瘤靶向肽的篩選、化療藥物等的靶向運輸和腫瘤特異性抗體制備中應用廣泛[50]。通過噬菌體展示技術，已篩選出多種腫瘤靶向肽，如定位骨肉瘤的寡肽 PT6 和 PI7^[51] ，定位結腸癌的 TPC-1[52]，定位膀胱癌的多肽NYZL1[53]，定位前列腺癌的多肽PKRGFQD和SNTRVAP[54]和定位卵巢癌的七肽 0SIP^[55] 0噬菌體展示技術為腫瘤的靶向治療提供了精準靶點[50]，靶向神經膠質瘤多肽基團鏈接的多西環素脂質體可有效抑制神經膠質瘤的生長[56]，非小細胞肺癌靶向肽LPLTPLP修飾的多西紫杉醇納米顆粒的抗腫瘤療效顯著提高[57]。

除篩選腫瘤靶向肽，噬菌體還可以作為納米靶向載體運輸化療藥物。研究發現，利用噬菌體展示技術遞送化療藥物阿霉素，小鼠乳腺癌得到有效控制[58]；利用絲狀噬菌體攜帶海格霉素展現了對腫瘤細胞的強殺傷力[59]；利用M13噬菌體搭載化療藥物可以有效治療前列腺癌[6]；利用雜交腺相關病毒和噬菌體（adeno-associatedvirusandphage，AAVP）搭載生長抑素類似物奧曲肽可以靶向治療胰腺神經內分泌腫瘤[61]。此外，還可以利用噬菌體展示技術制備腫瘤特異性抗體。Ayat等[6]利用噬菌體展示技術從乳腺癌患者淋巴結中獲得人表皮生長因子受體2和癌胚抗原，并進一步合成相應的抗體；Romani等[63]利用噬菌體展示技術設計出一種全人源抗緊密連接蛋白 3IgG1 抗體（IgGH6），可用于卵巢癌的治療；Lin等[64]利用噬菌體展示技術分離出一種針對人滋養層細胞表面抗原2胞外結構域的Fab抗體，可以用于乳腺癌的治療。

2.2 靶向腫瘤細胞

多項研究揭示T4噬菌體在治療黑色素瘤方面的潛力，其可以通過與癌細胞結合抑制黑色素瘤的生長和轉移[10-11]。T4 噬菌體的亞株 HAP1 對黑色素瘤細胞具有更高的親和力，從而發揮了更為顯著的抑制腫瘤轉移的作用[65]。這些發現也為噬菌體治療其他類型腫瘤提供了科學依據。

2.3 作用于細菌

噬菌體與細菌聯系密切，噬菌體療法利用噬菌體的細菌識別和攻擊能力間接作用于腫瘤細胞，展示出其在腫瘤治療領域臨床應用的潛力。Dong等[66]發現將納米銀顆粒置于與核梭桿菌特異性結合的M13噬菌體衣殼蛋白上，可以有效清除腸道內的核梭桿菌，從而抑制小鼠的結直腸腫瘤。此外，腫瘤患者在醫院內易合并醫源性細菌感染，這種感染的細菌通常具有較高的耐藥性，使用常規抗生素難以達到預期的治療效果。多項研究表明，利用噬菌體治療癌癥并發的感染效果良好。口服天然噬菌體裂解物可以有效緩解金黃色葡萄球菌等細菌的感染[67]；噬菌體K與阿霉素聯用可以有效治療肺癌患者的金黃色葡萄球菌感染[68]；噬菌體療法可以有效治療多重耐藥的鮑曼不動桿菌 感染[69]

2.4調節機體免疫系統

噬菌體通常是通過噬菌體展示技術調節機體的免疫系統[70]。Hwang 等[71]構建了一種工程噬菌體T7，其攜帶并展示與小鼠黑色素瘤細胞相對應的肽段，通過在腫瘤組織表達粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulo-cyte-macrophagecolony-stimulatingfactor，GM-CSF），使血清細胞因子 IL-1α 、TNF- α 和GM-CSF水平顯著升高，促進巨噬細胞、樹突狀細胞和 CD8⁺T 細胞在腫瘤組織的浸潤，有效控制黑色素瘤的進展。Asavarut等[72]采用跨形態噬菌體/腺相關病毒進行腫瘤免疫治療，其攜帶的IL-12、IL-15和TNF- ∝ 等細胞因子表現出顯著的抗腫瘤效果。此外，研究人員利用噬菌體展示技術獲得單克隆抗體[73]、新型疫苗[74]等免疫活性因子，這些因子在腫瘤的免疫治療中發揮了重要的作用。

2.5 作用于遺傳物質

廣義而言，對遺傳物質產生影響的治療方法均可認為是基因療法，包括體細胞基因治療和生殖細胞基因治療[75]。對真核細胞感染概率低、具有更高的克隆能力、易于修飾等特點使噬菌體成為一種極具潛力的癌癥基因治療工具[3]。大量研究表明，AAVP在腫瘤自殺基因療法中療效顯著，對卡波西肉瘤、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌等均有較好的治療效果[76]。AAVP可將HSVtk基因遞送至乳腺癌周圍的內皮細胞，使用更昔洛韋靶向治療可導致近 80% 的癌癥和內皮細胞死亡[77]。噬菌體與成簇規律間隔短回文重復序列及其相關蛋白9技術結合具有廣泛的應用前景[78]，利用AAVP作為載體，將TP53基因導入肺腺癌細胞中，可恢復P53蛋白功能，從而實現肺癌的TP53替代療法。此外，噬菌體M13和T4可以增加前列腺癌細胞系中錨定依賴性存活通路基因的表達，并下調雄激素受體表達，從而治療前列腺癌[79]

3總結與展望

在腫瘤的發生發展過程中，噬菌體、細菌和機體免疫之間會相互影響，構成一個錯綜復雜的網絡關系[48]。噬菌體也可以與易感基因相互作用，其具體機制有待進一步的探討。鑒于人體腸道菌群復雜，當前研究多聚焦于腸道，但未來噬菌體在腸道外組織對腫瘤作用的研究有望成為新的探索方向。

目前，噬菌體在免疫調節及腫瘤治療方面的的應用價值正日益受到關注。噬菌體展示技術的突破讓噬菌體成為腫瘤靶向肽篩選、藥物靶向運輸和單克隆抗體制備的新手段。然而，噬菌體介導的癌癥基因療法的進一步發展仍須開發新型重組原核病毒載體技術、改進現有載體系統，同時解決可能出現的免疫反應及癌癥耐藥性等問題[3]。

近些年噬菌體因易獲得、結構簡單，在實驗室和臨床應用廣泛。噬菌體展示技術縮短單克隆抗體制備周期，降低成本，推動其在多種疾病中的應用。此外，由于抗生素耐藥菌愈發普遍，噬菌體可用于控制致病菌生長，防止腸道菌群失衡，維持免疫功能。但因細菌耐藥性和宿主免疫反應，噬菌體療法通常僅限于短期使用[80]。目前，利用口服噬菌體作為長期治療胃腸道非傳染性疾病的策略仍在研究階段。細菌的抗噬菌體防御機制，如限制性核酸內切酶、成簇規律間隔短回文重復及其相關蛋白系統等，其原理和作用尚需進一步研究[81-84]。相信隨著對噬菌體、人體微生態及腸-腦軸調節機制研究的不斷深入，噬菌體的臨床應用前景將會更加廣闊。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明肖宇洋：設計和撰寫論文；馬毓陽：論文圖表繪制；張奕博：撰寫論文；陳橙、孟陽：論文修訂；趙明一：申請基金資助和指導論文撰寫、并同意對研究工作誠信負責

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（收稿日期：2024-07-18）