基于轉錄組數據急性心肌梗死雙硫死亡相關預測模型的構建

中圖分類號：R541.4文獻標識碼：A 文章編號：1000-503X（2025）03-354-12

DO1： 10.3881/i .issn. 1000-503X.16057

Construction of a Disulfidptosis-Related Prediction Model for Acute Myocardial Infarction Based on Transcriptome Data

TANG Qiurong，FENG Yang，ZHAO Yao，BIAN Yunfei

Department of Cardiology，Second Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan O3Oooo，Chir

Corresponding author：BIANYunfei Tel：13834695435，E-mail：sydeyyunfeibian@163.com

ABSTRACT：ObjectiveTo identify disulfidptosis-related gene （DRG）in acute myocardial infarction （AMI）by bioinformatics，analyze the molecular patern of DRGs in AMI，and constructa DRGs-related prediction model.MethodsAMI-related datasets were downloaded from the Gene Expression Omnibus database，and DRGs with diferential expression were screened in AMI. CIBERSORT method was used to analyze the immune infiltration.Based on the diferentially expressed DRGs，the AMI patients were clasified into distinct subtypes via consensus clustering，followed by immune infiltration analysis，diferential expression analysis，gene ontology and Kyoto encyclopedia of genes and genomes enrichment analysis，and gene set variation analysis. Weighted gene co-expresson network analysis （WGCNA） was then performed to construct subtype-associated modules and identify hub genes.Finally，least absolute shrinkage and selection operator，random forest，and support vector machine-recursive feature elimination were used to screen feature genes to construct a DRGs-related prediction model. The model’s diagnostic eficacy was evaluated by nomogram and receiver operating characteristic （ROC） curve analysis，followed by external validation.ResultsNine diferentially expressed DRGs were identified between AMI patientsand controls.Based on the expresion levels of these nine DRGs，AMI patients were divided into two DRGs subtypes，C1 and C2. Increased infiltration of monocytes，MO macrophages，and neutrophils was observed in AMI patients and C1 subtype （all Plt;0.05 ），indicating a close correlation between DRGs and immune cels.There were 257diferentially expressed genes between the C1and C2 subtypes，which were related to biological processes such as myeloid leukocyte activation and positiveregulation of cytokines.Fcy receptormediated phagocytosis and NOD-like receptor signaling pathway activity were enhanced in C1 subtype. WGCNA analysis suggested that the brown module exhibited the strongest correlation with DRG subtypes（ r=0.67 ）， from which 23 diffrentially expressed genes were identified.The feature genes screened by three machine learning methods were interpolated to obtain a DRGs-related prediction model consisting of three genes （AQP9，F5 and PYGL） . Nomogram and ROC curves（ AUC_train=0.891 ， AUC_test=0.840 ）showed good diagnostic efficacy. ConclusionsDRGs were closely related to the occurrence and progression of AMI. The DRGs-related prediction model consisting of AQP9，F5 and PYGL may provide targets for the diagnosisand personalized treatmentof AMI.

Keywords：acutemyocardial infarction；disulfidptosis；consensus clustering；immuneinfltration；bioinformaticsanalysis Acta Acad Med Sin，2025，47（3） ：354-36

急性心肌梗死（acutemyocardialinfarction，AMI）是由冠狀動脈急性血栓性閉塞引起的心肌細胞缺血、缺氧和壞死，是冠心病的嚴重類型[1]。AMI是發病率和死亡率最高的心血管疾病之一，心肌梗死發生后可能引起心源性休克、心力衰竭、心臟破裂和室壁瘤等嚴重并發癥，給全球健康和經濟造成極大負擔[2-4]因此，對AMI特異性生物標志物的挖掘有助于更好地制訂和調整疾病診斷和干預的方向。心肌細胞死亡可發生在心肌缺血再灌注期間及心肌梗死后心力衰竭等不同階段，細胞損失比例在很大程度上決定了心肌損傷、收縮功能障礙、不良重塑及患者預后狀態[5-6]。雙硫死亡是一種新型細胞死亡機制。在葡萄糖饑餓狀態下，溶質載體家族7成員11（solutecarrierfamily7member11，SLC7A11）高表達的細胞中存在高胱氨酸攝取和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reducednicotinamide adenine dinucleotidephosphate，NADPH）缺乏，這導致二硫化物過度積累從而誘導肌動蛋白細胞骨架蛋白中二硫鍵的異常結合，進而促進F-肌動蛋白收縮并破壞細胞骨架結構，最終導致細胞死亡[7]。研究表明，心肌梗死發生后，非梗死心肌細胞出現肌絲收縮功能障礙，是導致心臟損傷的重要因素[8]。肌動蛋白細胞骨架動力學與心肌梗死后心臟重塑密切相關[9]。但目前尚無研究探討雙硫死亡是否在AMI中發揮潛在作用。本研究旨在利用生物信息學方法，探討AMI中雙硫死亡不同亞型間的聚類特征，并構建雙硫死亡相關預測模型，為AMI診斷和個性化治療提供理論依據。

1資料和方法

1.1 數據來源及處理

從基因表達綜合（GeneExpressionOmnibus，GEO）數據庫下載AMI相關數據集GSE48060（AMI患者外周血樣本31例，正常對照者外周血樣本21例）、GSE61144（ST段抬高型心肌梗死患者外周血樣本14例，正常對照者外周血樣本10例）、GSE60993（ST段抬高型心肌梗死患者外周血樣本7例、非ST段抬高型心肌梗死患者外周血樣本10例，正常對照者外周血樣本7例）、GSE66360（AMI患者循環內皮細胞樣本49例，正常對照者循環內皮細胞樣本50例）和GSE71906（AMI小鼠心臟組織6例，假手術小鼠心臟組織6例）。利用Perl軟件將前3個數據表達譜合并，以SVA包消除批次效應后作為訓練集；將GSE66360和GSE71906作為外部驗證集。從Liu等研究中獲取15個關鍵雙硫死亡相關基因（disulfidptosis-relatedgene，DRG）：FLNA、FLNB、TLN1、ACTB、MYL6、MYH9、MYH1O、CAPZB、DSTN、IQGAP1、ACTN4、PDLIM1、CD2AP、INF2和SLC7A11。

1.2差異DRG的篩選及相關性分析

基于訓練集和15個DRG，以 Plt;0.05 為閾值，采用Wilcoxon檢驗篩選AMI中差異表達DRG，采用ggpubr、gglpot包繪制箱線圖，corrplot包用于分析差異DRG之間的相關性。

1.3 免疫浸潤分析

基于訓練集表達譜數據，采用CIBERSORT法和LM22免疫細胞矩陣，計算每個樣本中22種免疫細胞浸潤的相對豐度，所有免疫細胞比例總和為1。為進一步了解DRG與AMI中免疫細胞之間的關系，采用Spearman法計算差異DRG與免疫細胞之間的相關系數，采用ggplot2包進行可視化。

1.4DRG一致性聚類分析及免疫浸潤情況

基于差異DRG表達水平，采用ConsensusCluster-Plus包對62個AMI樣本進行無監督一致性聚類分析，進行1000次迭代運行，采用最大累積分布函數（cumul-ativedistributionfunction，CDF）指數作為最優k值，構建DRG不同亞型。基于wilcox.test法分析DRG在不同亞型中差異表達情況，采用reshape2、ggpubr包可視化為小提琴圖。采用CIBERSORT法分析免疫細胞浸潤情況。

1.5DRG亞型的差異分析與基因功能富集分析

采用limma包，以 、校正后 Plt;0.05 為閾值篩選DRG不同亞型間差異表達基因（differenti-ally expressed gene，DEG），采用clusterProfiler包進行基因本體（geneontology，GO）和京都基因與基因組百科全書（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）富集分析。為探索DRG不同亞型間生物學功能差異，以 Plt;0.05 為閾值，對不同DRG亞型進行基因集變異分析（gene setvariationanalysis，GSVA）通路富集分析，并用ggplot2、ggprism包可視化為柱狀圖。

1.6篩選疾病相關樞紐基因

基于分型結果和訓練集表達譜，采用加權基因共表達網絡分析（weighted gene co-expressionnetworkanalysis，WGCNA）包鑒定共表達的基因模塊，分析基因網絡與亞型之間的關系，并研究網絡中的樞紐基因。刪除離群值后進行分層聚類分析，基于最優軟閾值構建共表達網絡，構建相關基因模塊。根據模塊成員數（modulemembership，MM） gt;0.8 和基因顯著性（gene significance，GS） gt;0.5 篩選與DRG亞型最相關模塊中的樞紐基因。

1.7機器學習篩選核心基因構建DRG相關預測模型

將樞紐基因與AMI組和對照組間DEG及DRG不同亞型間DEG取交集，進一步篩選差異表達樞紐基因。基于差異表達樞紐基因表達譜，采用glmnet、e1071、randomForest包分別構建樞紐基因的最小絕對收縮和選擇算子（leastabsolute shrinkageand selectionoperator，LASSO）、隨機森林（randomforest，RF）和支持向量機遞歸特征消除（supportvectormachine-recursivefeatureelimination，SVM-RFE）模型篩選DRG亞型間特征基因。將3種算法篩選出的特征基因取交集，構建DRG相關預測模型。

1.8列線圖的構建與評估

采用rms包構建列線圖，評價預測模型對DRG亞型診斷的貢獻大小，采用校準曲線評價預測模型的準確性，采用決策分析曲線（decisioncurveanalysis，DCA）評價模型的臨床實用性。此外，采用pROC包在訓練集和外部驗證集GSE66360中繪制受試者工作特征（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲線評估預測模型的準確性，并計算曲線下面積（areaundercurve，AUC）。采用corrplot包分析差異DRG與DRG相關預測模型中基因的相關性。采用ggpubr包繪制預測模型基因在外部驗證集GSE66360和GSE71906的差異小提琴圖。

1.9 統計學處理

采用R4.2.3軟件對所有數據進行統計學分析。相關性分析采用Spearman法。 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1AMI差異DRG的篩選與免疫浸潤情況

將訓練集與15個DRG取交集后獲得14個交集基因，與對照組相比，9個DRG在AMI中差異表達（圖1A），其中ACTN4、CAPZB、IQGAP1、MYL6、SLC7A11表達上調，CD2AP、DSTN、FLNB和PDLIM1表達下調（ P 均 lt; 0.05）。9個DRG在染色體上的位置如圖1B。相關性分析顯示，CD2AP與DSTN呈正相關（ Plt;0.001 ），ACTN4、MYL6、QGAP1和CAPZB之間互為正相關（ P 均lt;0.05 ）；ACTN4與DSTN呈負相關（ Plt;0.001 ），IQGAP1與FLNB、PDLIM1呈負相關（ Plt;0.001 ， P= 0.043）（圖1C）。

免疫浸潤分析發現，與對照組比較，AMI患者單核細胞、MO型巨噬細胞、中性粒細胞浸潤水平明顯升高（ P 均 lt;0.001 ）， CD8⁺T 細胞（ P=0.013 ）、活化記憶性 CD4⁺T 細胞 （ Plt;0.001 ）、 γδT 細胞（ P=0.001 ）和靜息自然殺傷（naturalkiller，NK）細胞（ Plt;0.001 ）浸潤水平明顯降低（圖1D）。相關性分析顯示，多種基因與MO型巨噬細胞、中性粒細胞細胞、 CD8⁺T 細胞、靜息NK細胞呈顯著相關性，其中ACTN4與MO型巨噬細胞存在最顯著正相關（ r=0.511 ， Plt;0.001 ），DSTN與中性粒細胞存在最顯著負相關（ r=-0.535 ，Plt;0.001 ）（圖1E）。

2.2DRG一致性聚類分析與免疫浸潤特征

根據9個差異DRG的表達水平，將66例AMI患者分為C1（ n=28 ）和C2（ n=34 ）兩個亞型，主成分分析圖顯示DRG亞型C1和C2的AMI樣本的不同分布模式（圖 2A～2D ）。與C2亞型比較，C1亞型中ACTN4（ Plt;0.001 ）、CAPZB（ （Plt;0.001） ）、IQGAP1（ Plt; 0.001）、MYL6（ Plt;0.001 ）、CD2AP（ P=0.039 ）表達上調；FLNB（ P=0.012 ）、PDLIM1（ Plt;0.001 ）表達下調（圖2E）。免疫浸潤分析顯示，C1亞型中單核細胞（ P=0.031 ）、MO型巨噬細胞（ Plt;0.001 ）和中性粒細胞（ P=0.001 ）浸潤較多；而C2亞型中CD8⁺T 細胞（ P=0.010 ）和靜息NK細胞（ Plt; 0.001）浸潤豐度較高（圖2F）。

2.3DRG亞型的差異分析與富集分析

在DRG的C1和C2亞型間共鑒定出257個DEG（圖3A）。GO分析顯示，這些差異基因的生物過程涉及骨髓白細胞活化、細胞因子的正向調節和對脂多糖的反應等方面，細胞組分涉及三級顆粒、分泌顆粒膜和特殊顆粒等方面，分子功能涉及煙酰胺腺嘌呤二核苷酸核苷酶活性、模式識別受體活性和水解酶活性等方面（圖3B）。KEGG通路富集到肺結核、中性粒細胞胞外陷阱形成、吞噬體和趨化因子信號通路等方面（圖3C）。GSVA通路富集分析顯示，酪氨酸代謝、擴張型心肌病、心肌細胞外基質受體相互作用和肥厚性梗阻型心肌病相關通路在C2亞型中活性增強；急性髓性白血病、神經營養因子信號通路、Fcγ受體介導的吞噬作用和NOD樣受體信號通路在C1亞型中活性增強（圖3D）。

圖1差異DRG與免疫浸潤分析

圖2DRG一致性聚類分型與免疫浸潤分析

CDF：累積分布函數；AUC：曲線下面積A.一致性聚類矩陣；B.CDF圖；C.CDF曲線下面積相對變化圖；D.主成分分析圖；E.DRG表達小提琴圖；F.C1和C2亞型免疫細胞浸潤箱線圖

2.4 DRG亞型的WGCNA分析

為了確定與DRG亞型最相關的模塊，基于訓練集進行WGCNA分析，結果顯示，當軟閾值選擇 β= 6（無標度拓撲擬合指數 R²=0.84 ）時，基因關聯最符合無尺度分布（圖4A）。構建聚類樹狀圖，并進行動態切割及合并后鑒定出9個與亞型不同相關性的模塊，其中棕色模塊具有最顯著相關性（ r=0.67 ），根據 MMgt;0.8 ， GSgt;0.5 從該模塊中篩選出174個樞紐基因（ Plt;0.001 ）（圖4B～4E）。

2.5機器學習構建預測模型

為進一步鑒定具有高診斷價值的特異性基因，將樞紐基因與AMI的DEG和DRG亞型間DEG交集，獲得23個差異樞紐基因（圖5A）。基于23個差異樞紐基表達譜，采用LASSO算法篩選出3個變量（圖5B），采用RF算法篩選出5個變量（圖5C），采用SVM-RFE算法篩選出13個變量（圖5D），3種算法重疊篩選出3個核心基因AQP9、F5、PYGL，用于構建DRG的預測模型（圖5E）。

A.差異表達基因熱圖；B.GO富集分析；C.京都基因與基因組百科全書富集分析；D.基因集變異分析通路富集分析圖3DRG分型差異分析與功能富集分析

GO：基因本體

2.6列線圖的構建與評估

構建列線圖以評估AMI患者雙硫死亡亞型的風險（圖6A）。校準曲線顯示實際風險與預測風險間誤差較小，列線圖具有較高準確性（圖6B）。DCA圖顯示列線圖曲線明顯高于參考線，具有較高的凈收益（圖6C）。ROC曲線顯示核心基因在訓練集（ AUC= 0.891）和外部驗證集（ AUC=0.840 ）中均具有良好的準確性（圖6D、6E）。相關性分析顯示IQGAP1、ACTN4、MYL6、CAPZB和SLC7A11與DRG預測模型變量呈顯著正相關（ P 均 lt;0.05 ），FLNB、DSTN和PDLIM1與DRG預測模型變量呈顯著負相關（ P 均 lt; 0.05），其中IQGAP1與DRG預測模型3個變量AQP9（ r=0.70 ， Plt;0.001 ）、F5（ r=0.58 ， Plt;0.001 ）和PYGL（ r=0.72 ， Plt;0.001 ）存在最顯著正相關（圖6F）。

A.軟閾值的選擇；B.共表達模塊聚類樹狀圖；C.模塊特征基因與臨床狀態相關性圖；D.模塊基因重要性；E.棕色模塊散點圖 圖4分型后加權基因共表達網絡分析

2.7預測模型變量的外部驗證

在外部數據集中進一步驗證AQP9、F5和PYGL的表達，在GSE66360中，與對照組比較，AMI組AQP9（ Plt;0.001 ）、F5（ P=0.037 ）和PYGL（ Plt; 0.001）表達顯著上調；ROC曲線顯示AUC分別為0.840、0.622和0.840（圖7A）。在GSE71906中，與對照組比較，AMI組AQP9和F5表達有升高趨勢，但差異均無統計學意義（ P 均 =0.480 ），而PYGL表達顯著上調（ P=0.008 ）；ROC曲線顯示其AUC分別為0.639、0.639和0.944（圖7B）。

3討論

AMI是心血管疾病致死的主要原因，心肌細胞的死亡可導致心臟區域性功能受損及心肌不良重塑，從而造成嚴重并發癥[10]。雙硫死亡是細胞內二硫鍵積累導致的細胞程序性死亡[]。然而，雙硫死亡是否在AMI中發揮作用尚不清楚。本研究探討了DRG在AMI中潛在的調控模式，從AMI患者和健康對照者中篩選出9個差異表達的DRG（ACTN4、CAPZB、IQGAP1、MYL6、SLC7A11、CD2AP、DSTN、FLNB和PDLIM1），這些基因之間存在顯著協同或拮抗關系，提示DRG在AMI的發生中可能起關鍵作用，進而為AMI的診斷和個性化治療提供了新的靶點。

LASSO：最小絕對收縮和選擇算子；RF：隨機森林；SVM-RFE：支持向量機遞歸特征消除A.棕色模塊中差異樞紐基因韋恩圖；B.LASSO回歸；C.RF算法；D.SVM-RFE算法；E.3種機器學習方法結果韋恩圖圖5機器學習方法篩選核心基因免疫浸潤分析發現AMI患者和對照組的免疫細胞浸潤豐度發生改變。AMI患者具有較高的單核細胞、MO型巨噬細胞、中性粒細胞浸潤水平，這與之前的研究一致[12-13]。單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞在AMI區域的聚集和促炎作用已得到大量研究證實[14-15]。DRG與多種免疫細胞顯著相關，提示可能在AMI免疫微環境的建立中發揮重要作用。此外，根據差異DRG的表達情況，采用無監督聚類分析識別出兩種不同的DRG亞型，從而揭示AMI患者不同的雙硫死亡調控模式。免疫浸潤分析顯示C1亞型表現出更高的單核細胞、MO型巨噬細胞和中性粒細胞浸潤豐度，表明C1亞型中可能存在更嚴重的炎癥表型。進一步對DRG亞型間DEG進行功能富集分析顯示，DRG亞型主要涉及髓樣白細胞活化、細胞因子產生的正向調節和對細菌分子的反應等生物過程，C1亞型具有較強的 Fcγ 受體介導的吞噬作用和NOD樣受體信號通路傳導。心肌缺血及心肌細胞死亡會釋放各種細胞因子及趨化因子，促進免疫細胞亞群的激活并積聚在梗死區域，募集的中性粒細胞和單核細胞吞噬死亡細胞及碎片并釋放炎癥介質，促使炎癥級聯反應發生[16]。而NOD樣受體信號通路在AMI炎癥反應中發揮重要作用[17]。因此，雙硫死亡可能在AMI發展中的炎癥和免疫方面發揮作用，而C1亞型可能具有更嚴重的炎癥損傷。

機器學習算法常被用于開發有助于疾病檢測和治療的決策模型[18]。為了識別與DRG亞型最相關的模塊，首先進行WGCNA分析，挑選出與DRG亞型高度相關的棕色模塊，并從中篩選出174個樞紐基因，再進一步篩選出23個差異表達樞紐基因。基于DRG亞型間23個樞紐基因表達譜，將3種機器學習算法（LASSO、SVM和RF）結果重疊，建立了3個變量（AQP9、F5和PYGL）組成的DRG相關預測模型。對該模型構建列線圖提示具有顯著的預測效果，在訓練集和外部驗證集中的AUC分別為0.891、0.840，表明該模型在區別AMI患者和對照者、AMI中不同DRG亞型之間均具有令人滿意的性能。該預測模型中3個基因與9個AMI中差異表達DRG密切相關，再次表明雙硫死亡在AMI中可能發揮潛在作用。此外，在外部數據集中驗證了這3個基因在AMI細胞和動物模型的轉錄水平的表達模式。在AMI患者循環內皮細胞中，AQP9、F5和PYGL表達均顯著上調；在AMI小鼠心臟組織中AQP9和F5有升高趨勢，而PYGL顯著上調，這表明AQP9、F5和PYGL可能參與AMI疾病過程，其中PYGL在外周內皮細胞和心肌組織中表達均上調，且其AUC值始終大于0.8，提示PYGL在AMI診斷過程中可能具有更高的準確性。AQP9是一種細胞膜蛋白，通過促進細胞膜的通透性維持細胞的水分平衡。抑制AQP9基因的表達可阻礙細胞外信號調節激酶1/2信號通路的激活，減輕AMI大鼠心肌細胞炎癥反應和凋亡，促進血管再生、逆轉心室重構并改善心功能[19-20]。已有多項研究發現，AQP9 對AMI具有較高的診斷價值[21-22]。F5 是編碼凝血因子V的基因，F5基因萊頓突變會導致血液高凝狀態，與AMI 的過早發生有關[23]。PYGL是一種調節糖原降解的糖原磷酸化酶。研究發現PYGL在腫瘤中上調，缺氧可誘導PYGL表達，并作為糖原酶調節糖酵解途徑，導致腫瘤不良預后[24]。心肌缺血再灌注損傷誘導糖原分解，導致乳酸和代謝性酸生成過多，從而加重心臟損害。糖原磷酸化酶抑制劑通過抑制糖原分解，穩定血糖水平，減少乳酸釋放，從而減少心肌梗死面積和心肌細胞凋亡[25]。這表明 DRG 相關預測模型可能與AMI進展相關，并有望作為潛在的生物標志物。

A.GSE66360數據集中差異表達圖及受試者工作特征曲線；B.GSE71906中差異表達圖及受試者工作特征曲線圖7外部數據集驗證AQP9、F5和PYGL的表達模式

本研究存在以下局限性：首先，受非公開數據限制，本研究僅采用微陣列數據而未納人高通量測序數據，故只能檢測已知序列的基因，可能導致覆蓋率較低；其次，盡管通過綜合分析探討了DRG在AMI中的分子特征及其潛在作用，但DRG在AMI進展中的具體調控機制尚未完全闡明。未來還需通過更多的體內、體外和臨床試驗來驗證生物信息學分析的結果。

綜上，本研究結果表明，DRG與AMI發生發展密切相關，基于AQP9、F5和PYGL的DRG相關預測模型可能為AMI的診斷和個性化治療提供潛在靶點。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明唐秋緘：確定選題方向、分析數據、起草并修改論文、設計并審閱修訂論文的關鍵問題；馮腸：數據預處理、進行質量控制與分析；趙耀：對結果進行驗證分析并撰寫相關內容；邊云飛：確定選題方向、設計并審閱修訂論文的關鍵問題

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（收稿日期：2024-03-01）