痰瘀同治方對冠狀動脈粥樣硬化斑塊面積、血脂和炎癥指標的影響

EfectofSimultaneousTreatmentoflegmandStasisonCoronaryAtheroscleroticlaqueAreaBloodLipidsndInfamatory Indicators

HANZhe，WUFeng，FANMin

Corresponding AuthorFANMin，E-mail：fanminyueyang @ outlook.com

AbstractObjectve：Toobservetheefectsofsimultaneoustreatmentofphlegmandstasisontheareaofcoronaryatherosclerotic plaques，boodlidsndmmatoricatorsthosghtyptientsged1t8oerespiaidforooayiy fromJanuary1223toAugust31023wereselected.Intravascularutrasound（VUS）examinationwasobservedandthestenosis degreeofthetargetlesionsiteofthecoronaryarterywas 50%～70% ，withoutcalcifiedplaques.Thepatientswererandomlyweredivided intotest groupandcontrolgroupandreceivedsimultaneous treatmentofphlegmandstasisorplacebofora1-month treatmentcourse. Bothgroupswrefolowdupfor1montsAttebaselioftreatmenandaft12monthsofoloupthedlipidsotalosteol （TC），trigliii protein（hs-CRP），interleukin-1β（IL-1β）， interleukin-6（IL-6），and tumor necrosis factor- α（TNF-α） were compared between the two groups. ThedegreeoftenosisandplaqueareaofthetargetlesionwereexaminedbyinflammatoryindicatorsandIVUs.Thegeneraclinical datacardiovaulaeentsnddveedrugeactiosereomparedResusAtotalofpatientserolectedsedodut of hetestgrouand4asesroppedoutoftecontrolgroup.ventuall37aseswereidedintheanalysisincuding7sesin thetestgroupand36casesinthecontrolgroup.Comparedwithdatabeforetreatment，theareaofcoronaryarteryplaquesinthetest groupdecreasedaftertreatment，tedegreofstenosisducedndtheaeainthetestgroupwasowertanthatintecotrolgroup. Thedifferenceswere statisticallysignificant（ $＼scriptstyle ＼overbrace { P ＼mathscr { ＼mathrm { lt; } } 0 . 0 5 } ）$ .Compared withdatabefore treatment，the levelsofserumTG，TC，andLDL-C in the testgroupdecreasedafter treatment，and the differenceswere statistically significant（ .Compared withdatabefore treatment，the levelsof serum hs-CRP，IL-1 β ，IL-6，and TNF- α inthetest groupdecreasedafter treatment，while TNF-α in thecontrol group decreased after treatment.Moreover，the levelsof IL- 1β and IL-6 in the test group were lower than those in the control group，and the diferences werestatisticallysignificant（ Plt;0.05） .Therewasno statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups P=0.405） .Conclusion：The simultaneous treatment of phlegm and stasis could reduce the degree of stenosis of coronary atheroscleroticplaquesandshrinktheplaquearealtmightexertefectsthoughallviatinginflammatoryresponsesandregulatingblood lipids.

iywords coronary atherosclerotic plaque; simultaneous treatmentof phlegmand stasis;inflammatory response;blood lir

以動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）為病理基礎的心腦血管疾病具有較高的發病率、致死率和致殘率，已成為嚴重危害人類健康的主要疾病。血脂管理是治療該類疾病的核心，即通過強化降脂治療達到降低低密度脂蛋白膽固醇（low-densitylipoproteincholesterol，LDL-C）靶點，仍有 40% 的病人遭受危及生命的心血管事件，可能與血管炎癥有關1。如何進一步降低殘余風險，是目前的研究熱點。近年來，研究認為AS是可逆性病變，尤其在富含脂質的早期軟斑塊階段，從而開辟了AS治療的新途徑[2。為實現穩定甚至消退斑塊、疾病防治拐點的目標，需著力預防，從早期干預入手。

雖然中醫學歷代文獻無關于AS的記載，但AS歸屬于本虛標實之“痰濁、血瘀\"的范疇[3]。痰生成的內因是臟腑功能失調，過食高粱厚味是外因，從遺傳角度分析，中醫體質狀況“肥人多痰\"也是重要因素。AS致病因素稱為“血中之痰濁”，中醫將其歸屬于痰證。沈金鰲《雜病源流犀燭》記載：“痰之為物，流動不測，故其為害，上至顛頂，下至涌泉，隨氣升降，周身內外皆到，五臟六腑俱有”，具有易聚易行的特點[4]。AS早期病變脂質條紋、內膜下泡沫細胞聚集為痰濁阻滯、痰凝不散之具體體現，具有容易形成也容易消散的病理特征。基于中醫理論，多數學者將AS病理過程歸為“濁、痰、瘀、閉\"4個階段[57]。現代醫學的綜合藥物、介入聯合外科手術治療，運用活血化瘀、宣痹通陽等中醫療法均針對\"瘀、閉\"階段。基于上述認識，上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院心內科創新性提出“痰瘀同治、治痰為先”治法治則穩定和消退AS斑塊的理論，將治療時間窗由“瘀、閉\"階段提前到“濁、痰\"階段，并基于張仲景《金匱要略》記載的瓜萎薤白白酒湯為依據，研制了痰癡同治方，該方由瓜萎、薤白、三七、丹參、川芎、半夏、陳皮、石菖蒲、茯苓、黨參、甘草11味中藥組成，方中君藥薤白行氣導滯、通陽散結，是溫胃散滯氣之要藥之一，瓜萎化痰散結，歸肺、胃、大腸經；輔以丹參、川芎、三七活血化瘀、通絡止痛，二陳湯加減益氣健脾、燥濕化痰，最終AS斑塊消退、血脈流暢、胸痹改善。相關研究顯示，痰瘀同治方通過抑制炎癥、降低血脂、調節腸道菌群、改善內皮祖細胞功能等途徑，發揮抗AS的作用[8-11]。本研究觀察痰瘀同治方對AS斑塊面積、血脂和炎癥指標的影響。

1資料與方法

1.1 研究對象

選取2023年1月1日—2023年8月31日于我院行冠狀動脈造影的80例18～80歲的病人，通過血管內超聲（IVUS）檢查可見冠狀動脈目標病變部位狹窄程度達 50%～70% ，且無鈣化斑塊。本研究經上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院倫理委員會審核批準（編號：2022-125-01），臨床注冊號為ChiCTR2300067465。

納入標準：年齡 18～80 歲，病人對本研究知情同意；IVUS目標病變部位狹窄程度 50%～70% ，無鈣化斑塊病人。

排除標準：痰瘀同治方過敏，隨機分組前10d內服用痰瘀同治方；肝功能異常（丙氨酸氨基轉移酶大于正常值上限的3倍）；腎功能異常；血小板減少癥；無法控制的傳染病；患有免疫性疾病或與免疫有關的疾病，如系統性紅斑狼瘡、哮喘、炎癥性腸病、痛風、惡性腫瘤等；已服用或計劃服用非留體抗炎藥、激素、免疫調節藥物和化療藥物等全身性抗炎治療；過去6個月內有手術或介入治療史；未采取有效避孕措施的孕婦、哺乳期婦女、育齡婦女；近3個月內參與過其他臨床試驗；預計壽命不足1年等。

1.2 隨機化

根據計算機生成的隨機數列表將病人隨機分配到不同的治療組。藥物被預先包裝在瓶子里，并按照隨機化為每例病人連續編號。藥物的分配順序隱藏在順序編號、不透明、密封和裝訂的信封中。在隨機化之前，研究藥物編號被分配給病人。

參照《冠心病合理用藥指南》，給予對照組常規基礎西醫用藥治療，包括改善缺血、減輕癥狀的藥物（β受體阻滯劑、硝酸酯類、鈣通道阻滯劑）；預防心肌梗死、改善預后的藥物，包括抗血小板聚集藥、β受體阻滯劑、他汀類、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類，合并高血壓、糖尿病等慢性基礎疾病的病人在醫生指導下依據相應指南規律規范服藥。以1：1的比例分配，病人接受1片痰同治方或安慰劑，治療12個月。治療期間，病人第1個月和第12個月接受現場訪問，第12個月病人返回的藥瓶中藥丸的計數用于依從性判斷。治療12個月，進行最后1次研究隨訪，完成安全性評估。

1.3 研究分組

1.3.1 試驗組

痰瘀同治方為上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院院內制劑，規格：丸劑（上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院藥劑科提供），復方中藥制劑由主料和 1% 的輔料制成，主料：瓜萎27g，薤白 18g ，三七4g，丹參 15g ，川芎 18g ，半夏6g，陳皮9g，石菖蒲9 g，茯苓 15g ，黨參 15g ，甘草 6g 。輔料為淀粉和硬脂酸鎂。

1.3.2 對照組

給予安慰劑治療，模擬丸劑（上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院藥劑科提供），其中 10% 為有效劑量， 90% 為淀粉和硬脂酸鎂輔料。

1.4療效評估

通過IVUS評估目標病變的斑塊面積和狹窄程度：行冠狀動脈造影檢查后，采用IVUS探頭檢查靶病變嚴重處斑塊面積和狹窄程度。

1.5樣本收集和實驗室評估

基線（入院時）和隨訪6個月采集血樣，由上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院實驗診斷科統一檢測血脂[總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、LDL-C]、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素1β（IL-1β）、白細胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子 α（TNF-α） 指標。

1.6 安全性評估

隨訪終點收集兩組血液，分析肝、腎功能異常發生率（肝腎功能異常定義為肝轉氨酶較基線升高2倍以上，血肌酐較基線升高2倍以上）及肌酸激酶（CK）變化，并記錄心血管不良事件和不良反應，包括再發不穩定型心絞痛、非致死性心肌梗死、心臟性死亡、血運重建、腦卒中和死亡及肌痛、心悸、頭暈、頭痛、發熱、面部潮紅、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、乏力等。

1.7 統計學處理

采用SPSS26.0統計軟件進行處理和分析。符合正態分布和方差齊性的定量資料以均數 ± 標準差 表示，采用t檢驗；不符合正態分布的定量資料以中位數、四分位數 [M（P₂₅，P₇₅） ］表示，采用Wilcoxon非參數檢驗。定性資料以例數、百分比 （% ）表示，采用x2檢驗或Fisher確切概率法。研究中采用全分析集（fullanalysisset，FAS）對基線分析和人口學特征等進行可比性分析。統計表達采用表格表示，一般統計檢驗均采用雙側檢驗，以 Plt;0.05 為差異有統計意義。

2結果

2.1兩組臨床資料比較

研究過程中，共有7例病人脫落，其中，試驗組3例，對照組4例。試驗組和對照組臨床資料比較，差異均無統計學意義（ Pgt;0.05 ，具有可比性。詳見表1。

表1兩組臨床資料比較

2.2 兩組IVUS相關參數比較

冠狀動脈血管超聲結果顯示，與治療前比較，試驗 組治療后冠狀動脈斑塊面積縮小，狹窄程度降低，且試驗組低于對照組，差異均有統計學意義（ Plt;0.05 。詳見表2、表3。

表2兩組冠狀動脈病變斑塊面積比較

2.3 兩組治療前后血脂水平比較

與治療前比較，試驗組治療后血清TG、TC、LDL-C降低，差異均有統計學意義（ Plt;0.05 ）。詳見表4～表7。

2.4兩組治療前后炎性因子水平比較

與治療前比較，試驗組治療后血清hs-CRP、IL-1 β IL-6和TNF- α 降低，對照組治療后TNF- α 降低，且試驗組IL- 1β 、IL-6低于對照組，差異均有統計學意 義（ Plt;0.05 。詳見表 8～ 表11。

2.5 兩組血常規、肝腎功能和不良反應比較

安全性檢測結果顯示：兩組白細胞計數（WBC）、中性粒細胞百分比（ N% ）、紅細胞計數（RBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板計數、D-二聚體（DDI）、部分凝血活酶時間（APTT）、凝血活酶時間（PT）、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）比較，差異均無統計學意義（ Pgt;0.05），且治療后所有安全性指標檢測均值均在正常范圍。試驗組3例病人發生不良反應，其中1例腹瀉，1例腹脹，1例肝轉氨酶升高；對照組2例病人發生不良反應，其中1例惡心，1例腹瀉。經Fisher確切概率法分析顯示，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（ P=0.405 ）。詳見表12。

表12兩組不良反應發生情況比較

單位：例

注：兩組不良反應發生情況比較， P=0.405 O

3討論

AS作為一種病理結果，形成過程復雜，該過程由多種因素相互作用、共同參與，最終導致這一病理結果。痰、作為病理因素，在AS形成中發揮著關鍵作用，因此認為痰、是導致AS形成的始動因素。中醫古籍中并無與AS相對應的記載，但根據癥狀可散見于“痰濁”“胸痹”“眩暈\"“真心痛”“中風\"等疾病的記錄中。冠狀動脈粥樣硬化可歸屬于中醫學“胸痹\"范疇，對胸痹心痛的記載最早可追溯至《黃帝內經·靈樞·五邪》：“邪在心，則病心痛”12]，作為獨立病名最早出現在《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治第九》13中。《素問·痹論》記載：“心痹者，脈不通”，提示該病的病位在心，病機的關鍵是脈絡痹阻[14]。《針灸甲乙經·卷之十一》云：“胸中瘀血，胸脅楮滿，膈痛”，指出血瘀致心痛[15]。胸痹心痛相當于現代醫學中“冠心病”“心絞痛”等病名。頸動脈粥樣硬化及頸動脈不穩定斑塊可歸屬于“脈痹”，脈痹[1首見于《黃帝內經·素問·痹論》：“脈痹不已，復感于邪，內舍于心”。趙國定教授認為AS的病因病機是痰瘀并重，心血瘀阻是胸痹的主要病機之一，血行不暢、脈絡不利，而致氣血瘀滯、胸陽不振、心脈痹阻、不通則痛，發為胸痹[17]。年老脾虛失運，或飲食肥甘厚味，日久損傷脾胃，運化失司，則痰濁內生；氣虛不能行血，或痰濁阻滯脈道，血行不暢則為瘀。痰瘀互結、阻滯氣機，痹阻經絡，不通則痛。痰瘀相互影響、轉化、消長，互為因果。

AS具有虛實夾雜、本虛標實的特點，本虛多為氣虛、陰虛，甚者陽脫；標實多為瘀血、痰濁、氣滯、寒凝。治法治則上，痰瘀互結之病證，病程較長，纏綿難愈，純用化痰則瘀不去，單用祛瘀則痰不化，必須痰瘀同治、痰癡并重，化痰不忘祛癖，祛癡兼顧化痰。因此，治療應采用扶正祛邪、標本兼顧的原則，多以扶正培本、活血祛瘀、宣陽通痹、芳香開竅為主。本方中瓜萎祛痰開胸散結、宣陽通痹；薤白通陽行氣止痛，二者配伍加強宣陽止痛，半夏降逆祛痰逐飲[18]。

現代醫學從機制層面揭示了采用痰瘀同治法所擬中藥方治療AS的效用。化痰祛濁方具有抑制血管平滑肌細胞（vascularsmoothmusclecell，VSMC）遷移、增殖的作用，抑制血管中層內膜厚度的增加[19]。化痰祛瘀湯可降低AS兔血清hs-CRP水平，提高血清一氧化氮（NO）水平，改善內皮細胞功能[20]。有研究采用痰瘀同治方治療AS，觀察全血黏度、血漿黏度等血液流變學指標變化，結果顯示，痰瘀同治方能使病人各級切變率狀態的血黏度減低，其成分中的活血化瘀藥對血液黏度改變有一定的作用[21]。有研究表明，痰同治方可調控自噬對心肌缺血區和AS斑塊內血管新生[22]。

陳可冀院士及吳以嶺院士團隊針對AS并發心腦血管疾病的血瘀證和絡脈瘀阻的中醫證候特點，采用活血化瘀、“絡以通為用”通絡方藥為主的治法治則，均取得了較好的臨床療效，顯示出中醫學在AS防治方面具有獨特的優勢[23]。隨著中醫對AS的深入研究，發現血瘀在斑塊破裂后并發血栓時表現顯著，在AS發生及斑塊形成早期以富含脂質軟斑塊為主要病理特征時，以痰濁為重[5.7.24-25]。現代醫學顯示，相較于中晚期復雜AS斑塊，早期若給予積極降脂等干預更易使軟斑消退和穩定[26]。基于上述認識，從“從痰論治\"的角度，提出“痰瘀同治，治痰為先”的治法原則，既治癡又治痰，兩者兼顧，并有所側重，將治療時間窗從“活血化瘀”提前到“痰瘀治，治痰為先”，我科以此理論為依據研制了痰瘀同治方。

本研究通過嚴格設計的隨機、雙盲、安慰劑平行對照的臨床研究，評估痰同治方穩定和消退冠狀動脈的有效性和安全性，結果表明，痰瘀同治方可減小冠狀動脈斑塊的面積和血管狹窄程度，降低TC、LDL-C和hs-CRP、IL-1β、IL-6、TNF- α 水平；研究期間，病人肝腎功、血常規等安全性指標無明顯差異，表明痰瘀同治方有較好的安全性。

綜上所述，在他汀類藥物基礎上，痰瘀同治方治療AS可穩定和消退AS斑塊，具有降脂、抗炎等作用，有較好的臨床療效，安全性較好。

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