心房顫動的自主神經干預手段研究進展

【DOI]10.16806/j. cnki.issn.1004-3934.2025.07.009

Autonomic Nerve Intervention in Atrial Fibrillation

CHEN Yanzi ¹ ，SUN Lei ² ，GU Xiang2 （1.Medical Collegeof Yangzhou University，Yangzhou 225O09，Jiangsu，China；2.DepartmentofCardiology，Northern Jiangsu People's Hospital Affliated to Yangzhou University，Yangzhou 225Oo1，Jiangsu，China）

【Abstract】Atrialfibrilltion（AF）isoneofthemostcommonarhyhmiasintheelderlypopulation，whichincreases theiskof embolism，heartfailureandothercardiovascularevents.Inrecentyears，moreandmorestudieshaveshowntattheonsetofAFislosely relatedtothealctiooftooicesspeialltbaceofpthticdaraspattcsreforlaig theautonomicnervoussystemasbcomeaimportantstrategyforthereatmentofAF.Tisartcleeviewsteprogressofutooicerve interventioninthe treatmentofAF，discusses it’stherapeutic methods，andevaluates their clinicalapplicationprospects.

【Keywords】 Atrial fibrillation;Autonomic nerve;Intervention

心臟的自主神經系統（autonomicnervous system，ANS）主要由交感神經和副交感神經組成。研究表明，交感神經活動增強導致心房肌細胞早期后除極和延遲后除極，這些異常電活動是異位起搏源的基礎，將引發心房內的折返活動并維持心房顫動（atrialfibrillation，AF）發生。與此相對，副交感神經釋放乙酰膽堿抑制心房的電活動，縮短其有效不應期（effectiverefractoryperiod，ERP）促進心房折返機制，從而為AF的維持提供有利條件[1]。在 AF患者中，交感神經與副交感神經的異常活動共同促進了AF的發生及維持，尤其是當這種神經活動在肺靜脈周圍或心房其他區域的神經節叢（ganglion plexus，GP）聚集時，可能加重AF患者的病情。

1心臟自主神經解剖結構

ANS主要分為外源性和內源性，外源性心臟神經系統由腦干中的核、脊髓頸段和胸段的神經節以及匯聚到心臟的軸突組成，其包括起源于頸脊髓的交感神經成分和來自迷走神經背側和疑核的副交感神經成分[2]（見圖1）。而內源性心臟神經系統是一種由心外膜GP、傳入和傳出神經軸突以及相互連接的神經元組成的心外膜神經網絡[2]。內源性心臟神經系統的另一個組成部分是Marshall韌帶（ligamentofMarshall，LOM），它是胚胎靜脈竇和左主靜脈的殘留物，由脂肪、纖維組織、血管、肌束、神經纖維和GP組成[3]

2AF的自主神經調節

研究發現AF形成及維持的機制包括電觸發和易感基質之間的相互作用，從而促進折返機制，導致AF發作[4]。ANS導致AF發生的機制如圖1所示。既往研究證明在AF發作前ANS張力發生變化，當副交感神經和交感神經末梢被局部刺激或同時給予乙酰膽堿和去甲腎上腺素（或異丙腎上腺素）時，早期后除極的誘導導致肺靜脈的自發放電[5]

圖1心臟自主神經的解剖及作用機制

注：RAAS，腎素-血管緊張素-醛固酮系統。

交感神經接受適當刺激后，節后神經纖維釋放去甲腎上腺素，從而引發 β -腎上腺素能反應，促使 Ca²⁺ 內流導致心房肌細胞早期后除極和延遲后除極。此外，交感神經促進腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活促纖維化通路，從而導致心房結構變化[6。副交感神經系統的激活將導致乙酰膽堿從神經末梢釋放，從而抑制腺苷酸環化酶系統，激活乙酰膽堿門控鉀電流，使得復極化時 K⁺ 外流增加，縮短ERP，從而促進異位放電，促進折返[7]。此外，迷走神經釋放的非膽堿能分子如血管活性腸肽進一步縮短心房動作電位時程[8]

雖然交感神經和副交感神經刺激具有不同的電生理效應，但它們誘發AF的能力是協同的。研究證明當交感、副交感神經共同作用時發生AF的概率顯著升高，可能由于激活副交感神經縮短了ERP和動作電位持續時間，同時交感神經激活引起 Ca²⁺ 內流增加，從而產生早期后除極和心房觸發活動，最終誘發AF^[10] 。根據該作用機制可通過干預自主神經來治療AF，其干預手段如圖2所示。

圖2AF的自主神經干預手段

3自主神經的干預手段

3.1Marshall靜脈無水酒精消融

Corradi等[發現LOM是非肺靜脈來源AF的觸發因素之一。在部分患者中，LOM作為左心房與肺靜脈交界處的電活性旁路，參與了左心房的大折返回路，特別是二尖瓣峽部區域的折返[3]。此外，LOM遠端和近端分別受到交感和副交感神經的支配[12]Marshall靜脈，作為左心房后壁和后外側壁引流至冠狀靜脈竇的殘留結構，為消除AF觸發因素提供了血管內治療途徑[13]

Marshall靜脈無水酒精消融可實現二尖瓣峽部的雙向阻滯，是導管消融術的重要輔助方法。在快速心房起搏模型的動物實驗中，消融LOM后，可延長ERP，抑制AF發作，并降低交感神經活動和血清去甲腎上腺素水平，從而改善AF及術后房性心動過速的發作[14]。一項前瞻性研究[15]發現，Marshall靜脈無水酒精消融作為射頻導管消融術的引導步驟，可顯著減少二尖瓣峽部阻滯所需的射頻次數。Huang等[進一步指出，射瀕導管消融術前行Marshall靜脈無水酒精消融顯著提高了左肺靜脈的隔離率，降低了左肺靜脈急性再連接率。

3.2 經皮去腎神經術

經皮去腎神經術（renaldenervation，RDN）使腎臟傳出和傳入交感神經失神經支配，其將影響全身交感神經系統。基于ANS在AF中的作用，RDN通過調節ANS，進而影響心房電生理和結構重構，展現出抗心律失常作用。ERADICATE-AF試驗[比較了高血壓合并AF患者分別接受肺靜脈隔離術與肺靜脈隔離術 + RDN的治療，12個月隨訪顯示聯合組AF復發率顯著下降（ 27.9% VS 43.5% ）。解剖學顯示腎神經與腎動脈相鄰，射頻導管消融術被引入作為中斷腎神經的潛在方法，但其難以實現不可逆的神經損傷。因此，第二代基于導管的RDN方法，如超聲波、冷凍、化學消融等被探索[18-20]。以上消融方法常用于治療頑固性高血壓，而在AF治療中的研究相對較少。

超聲導管消融利用高頻聲波產生的熱能，對腎動脈周圍的神經進行去神經支配，同時不損傷腎動脈壁[21]。RADIANCE-HTNSOLO 研究[22]顯示該種方法在術后2個月能有效降低血壓，其降壓效果與射頻導管消融術效果相似，但其安全性更高。化學消融通過導管向腎動脈周圍間隙注射酒精，松解神經，減少對動脈內膜、中膜的損害，并提升手術安全性[23]。多項研究[24-25]使用Peregrine導管對高血壓患者進行酒精消融，結果均顯示該方法安全有效。在豬模型中，射頻消融組、酒精消融組（ _{0.3mL，0.6mL} ）的腎組織去甲腎上腺素濃度分別降低了 66% 78% 和 83% ，且酒精消融組的消融面積顯著大于射頻消融組[23]

冷凍消融技術目前在心律失常治療中已被廣泛應用。最近，Ji等[26]在豬模型中通過液氮冷凍消融腎動脈，成功損傷交感神經，并顯著降低去甲腎上腺素濃度。同時，該研究進行了首次人體試驗，結果顯示所有患者成功完成雙側RDN冷凍消融，術后 24h 血壓顯著下降，且未發現血管損傷或血栓形成。

3.3低水平迷走神經刺激

迷走神經刺激（vagusnerve stimulation，VNS）通過縮短ERP促進折返活動，進而引發 AF 。而低于心動過緩閥值的低水平VNS（lowlevelsofVNS，LLVNS）則被認為具有潛在的抗心律失常作用[27]。LLVNS能顯著抑制AF的誘發并縮短其持續時間。

迷走神經的耳分支與耳屏皮膚相連。與頸部VNS相比，耳屏刺激避免了交感神經的刺激，從而避免了頸部VNS可能引起的副作用，如咳嗽、惡心、發音困難和耳鳴[28]。 Yu 等[29]在快速心房起搏誘導的 AF犬模型中，發現耳屏刺激顯著減弱了快速心房起搏導致的ERP縮短，降低了AF的誘發率，并抑制了右前心房GP的神經活動。Stavrakis等[30]也證實，經過6個月的LLVNS治療，實驗組AF負荷比對照組降低85% ，顯示LLVNS在AF長期治療中的積極效果。

為提高LLVNS的便捷性，Sun等31在鼠模型中開發了一種基于混合納米發電機的閉環自供電LLVNS系統。該系統通過傳感器從皮膚提取脈搏波并分析波形，實時監測AF的發生。一旦檢測到AF，系統通過抑制迷走神經活動來預防AF的誘發。實驗結果表明，混合納米發電機系統顯著縮短了AF持續時間，并緩解了其癥狀。

此外，研究還發現LLVNS具有抗炎作用，經皮VNS后炎性細胞因子顯著減少[32]，并且與假手術組相比，LLVNS顯著降低了腫瘤壞死因子血清水平[33]。未來的研究應聚焦于優化刺激參數（如頻率和強度），以及最大化耳屏刺激的效果，并確定哪些患者更可能從自主神經調節治療中獲益[34]

3.4心臟交感神經去神經術

交感神經節后纖維起源于星狀神經節（stellateganglion，SG）。SG在心房交感神經重塑中發揮關鍵作用，并與AF的發生和維持密切相關。SG是唯一完全由交感神經組成的GP，因此對于交感神經主導的心律失常，其消融效果較為顯著。在動物模型中，左側SG外源性心臟神經活動的增加通常先于陣發性房性心動過速或AF的發生[35]。單側電刺激SG可加重心房電重構，促進AF的誘導，而單側GP切除術則可減弱這一作用[36]。在一項安慰劑對照研究[37]中，36例AF患者接受了單側臨時SG阻滯或安慰劑治療，最終發現在SG阻滯后，AF持續時間明顯縮短。

胸段皮下神經主要起源于SG，刺激該區域的交感神經成分可能對AF治療產生潛在效應[38]。研究[39]表明，低強度（ 0. 25mA ）的皮下神經刺激（subcutaneousnervestimulation，ScNS）通過增加心臟交感神經出芽、血漿去甲腎上腺素濃度和房性心動過速持續時間，從而引發心律失常，而高強度（ 2.5mA 和3.5mA ）刺激則有相反效果。一項動物研究[40]顯示，在犬模型中對心俞穴和左側胸部神經進行為期2周的ScNS后，犬體內出現了明顯的SG重構，同時AF得到了抑制。在另一項犬持續性AF模型中，ScNS顯著降低了犬的平均SG活動及心室率，而對照組則表現為SG活動增加，射血分數下降。這表明，胸部ScNS不僅能重塑SG，還能有效減慢心室率，保護左心室收縮功能[41]。此外，研究[42]還發現，在犬持續性AF模型中，盲目插入電極進行ScNS同樣能改善心室率并減少心房纖維化。

3.5心外膜注射肉毒桿菌毒素

肉毒桿菌毒素（botulinum toxin，BTX）是一種神經毒素，能直接作用于ANS并減輕炎癥反應來抑制AF^[43] 。BTX 通過抑制神經遞質在突觸間隙的釋放，從而干擾心臟副交感神經節的神經肌肉傳遞[45]。 。在動物模型中，研究表明BTX可抑制迷走神經引起的ERP縮短，并有效防止ANS重構[46]。由于BTX作用時間較短，向心外膜注射BTX能暫時阻斷AF的發作，而不會引起心臟沖動傳播或細胞損傷的進一步異常[33]

多項研究[47-48]發現，接受冠狀動脈旁路移植術的患者在術中注射BTX后，術后AF發生率顯著降低。然而，一項前瞻性臨床研究[4納入了130例接受心臟手術（包括冠狀動脈旁路移植術和瓣膜手術）的患者，將其隨機分為接受250UBTX注射的干預組和接受等體積生理鹽水的對照組，研究結果顯示，BTX注射對預防術后AF發作并未產生顯著效果。目前，關于BTX在預防術后AF中的有效性仍存在爭議，這可能與術后AF發作的復雜機制有關。

3.6 GP消融

早有研究[50]表明，某些AF的觸發源于肺靜脈相關的GP，而非肺靜脈本身。GP包含交感神經和副交感神經成分，并含有多種神經肽和神經調質[51]。GP不僅調節外源性心臟神經系統與內源性心臟神經系統之間的相互作用，還通過局部信號轉導調節心臟的電和機械功能[52]。當GP受到一定刺激后，將導致ANS亢進，釋放神經遞質，縮短肺靜脈肌袖細胞的動作電位持續時間[53]，縮短顫動周期，從而促進肺靜脈放電，為AF的啟動和維持創造條件。

通過高頻刺激誘發迷走神經反應來確認陽性GP位點，出現短暫心室停搏、房室傳導阻滯或平均RR間期延長 ?50% ，定義為GP反應陽性[54]。GP反應陽性與AF的發生顯著相關。研究[54]發現，在AF消融患者中，GP反應陽性者的房性快速性心律失常復發率顯著高于無GP反應者，且GP反應陽性是肺靜脈隔離術后AF復發的獨立危險因素。研究[55]表明，增加GP消融與AF患者維持竇性心律有關。另一項薈萃分析[6發現，與單純的肺靜脈隔離術相比，聯合GP消融能顯著降低AF復發率。

然而，在實際操作中存在一定挑戰性。通過解剖結構或使用高頻刺激來定位GP有一定難度，且GP消融術的療效可能僅能維持較短時間。此外，若GP未被完全消融，其可能再生，并在其附近形成新的折返通路，從而導致AF復發，影響消融效果。同時部分GP 消融后可能存在相關并發癥[57]。AFACT試驗[58]研究了GP消融對晚期AF的作用，其將AF患者隨機分為有GP消融組和無GP消融組。該研究顯示，兩年后AF復發不僅未減少，還出現了大量出血、竇房結功能障礙和需植人起搏器等重大不良事件。今后還需進行更多的研究進行GP精準定位以及解決如何減少相關并發癥。

4總結

綜上所述，AF的發生與維持和ANS密切相關。目前，多種自主神經干預手段展現了治療潛力，但最佳治療方式及長期療效仍需進一步驗證。未來研究應結合精準神經標測和個體化策略，以優化這些方法在AF治療中的應用價值。

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收稿日期：2024-10-09