注射用利培酮微球（II）在精神分裂癥患者維持治療中的療效和安全性研究

【關鍵詞】 精神分裂癥；利培酮微球（Ⅱ）；維持治療；治療結果；病人安全 【中圖分類號】 R749.3 【文獻標識碼】 ADOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0859

Efficacy and Safety of Long-acting Risperidone Microspheres in the Maintenance Treatment of Schizophrenia

LIUCaiping’，ZHANG Yanhua’，TANGJianpin2，WANGChengpeng2，XUEFengfeng2，WANG Huijuan3，LIChuanwei3，

ZHANG Guangya3，LI Huafang1*

1.Shanghai Mental HealthCenter，Shanghai JiaoTong UniversitySchoolofMedicine，Shanghai2Ooo3o，China

2.AffiliatedMentalHealthCerteramp;HangzhouSeventhPeople'sHospital，ZhejiangUniversity，Hangzhou3loo63，China

3.Suzhou Guangji Hospital，Suzhou 2150o3，China

*Corresponding author：LI Huafang，Chief physician/Doctoral supervisor；E-mail：lhlh_5@163.com【Abstract】BackgroundLong-acting antipsychotics areone of the important choices in the maintenance treatment

of patients withschizophrenia，whichcanefectivelypreventrelapse.Risperidone microspheresforinjection（I）has been基金項目：教育部－上海市生物醫藥臨床研究與轉化協同創新中心精神藥物臨床試驗平臺建設項目（CCTS-202306）；上海市精神心理

疾病臨床醫學研究中心項目（SCRC-MH）（19MC1911100）引用本文：劉彩萍，張艷華，湯劍平，等.注射用利培酮微球（ⅡI）在精神分裂癥患者維持治療中的療效和安全性研究［J].中國全科醫學，

2025，28（13）：1622-1627.DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0859.[www.chinagp.net]LIUCPZHcecspsc

[J].Chinese General Practice，2025，28（13）：1622-1627.°ledcirc EditorialOffceofChineseGeneralPractice.This isanopenaccessarticleunder theCCBY-NC-ND4.Olicense.

improvedindosage formtomaintainsteady-stateconcentration，however thereiscurrntlyalackof studyforefficacyon maintenance phase treatment.ObjectiveTo evaluatethe eficacyandsafetyof risperidone microspheres forinjection（I）in the maintenance treatmentforschizophrenia.MethodsThis wasasingle-arm，self-controlled，multicenter study.From May 2021to May2O22，patients with schizophrenia，aged18-65years，were enroled from 3centers：Shanghai Mental Health Center，Hangzhou Seventh People'sHospital，and Suzhou Guangji Hospital.Allpatientsswitched fromoralrisperidone to risperidonemicrospheresforinjection（I）formaintenancetreatment.During thetreatmentperiod，25.Omg，37.5 mgor50.0 mg were injected every two weeks，follwedupfor12 weeks.Atbaseline，andatthe endof2，4，8，and12 weeks，thesocial functioning was assessedusing thePersonaland SocialFunctioning Scale（PSP）；the clinical symptoms andoverallchanges wereassessed using the Positiveand Negative Symptoms Scale（PANSS）andtheClinical Global Impression Scale（CGI）; thehealth status wasassssd using the European Five-Dimensional Survival Quality Inventory（EQ-5D）；The SimpsonAngus Scale（SAS），Barnes Akathisia Rating Scale（BARS），and Abnormal Involuntary Movement Rating Scale（AIMS） were used to assesstheextrapyramidal symptoms（EPS），and the laboratory indices were also colected.ResultsA total of 71patientswereincludedinthestudy.ThetotalPSPscoresofpatientsattheendof the2，4，8and12 weeksoftreatment were （ 48.20±24.65 ），（ 49.07±25.81 ），（ 50.46±26.96 ），and（ 51.85±28.16 ），respectively，which were higher than the baseline （ 43.89±22.32 ）（ Plt;0.05 ）.The PANSS total score，positive symptom scale， negative symptom scale， and general psychopathology scale scores were reducedattheendof 12 weeks of treatmentcompared with baseline（ Plt;0.05 ） CGI-S scores were lower than baseline （ Plt;0.05 ），CGI-I scores were significantly reduced at the end of 12 weeks compared with the end of 4 weeks after treatment （ Plt;0.01 ），and EQ-5D scores were higher than baseline （ P lt;0.05）.Common adverse reactions were increased prolactin，EPS，and diziness，andno seriousadversereactions（SAE）ordrop-out patients due to AEwereobserved.ConclusionRisperidone microspheres forinjection（I）canefectively improve theclinical symptomsof schizophrenia in the maintenance period，and it is well tolerated.

【Key words】 Schizophrenia；Risperidone microspheres for injection（II）；Maintenance treatment；Treatment outcome; Patient safety

精神分裂癥是一種嚴重的慢性、高致殘性精神疾病，易反復發作。高復發率容易引起患者及其親人的沮喪心理，并伴隨住院的高風險、重護理負擔和高治療費用，進而威脅到患者的生活自理能力和社會功能[1-4]。精神分裂癥復發也同時伴隨著神經功能障礙和治療耐藥的發生、發展，原先對藥物反應性良好的患者也有可能出現治療抵抗[2]。治療依從性不佳是導致復發的主要原因之一。抗精神病藥物是自前精神分裂癥的主要治療手段，在急性期控制癥狀后，預防疾病復發成為重要且長遠的治療目標[3-4]。抗精神病藥物的維持治療是預防疾病復發的重要措施之一，能大幅降低復發風險[5-7]。患者服藥依從性差使得長效針劑（long-acting injection，LAI）有了很大的發展空間。研究證實，LAI治療能有效預防因依從性不佳導致的疾病復發[6]。英國國家衛生與臨床優化研究所（NationalInstituteforHealth and CareExcellence，NICE）、世界生物精神病學會聯合會（WorldFederationofSocietiesofBiologicalPsychiatry，WFSBP）指南中均推薦第二代抗精神病藥LAI用于精神分裂癥患者的維持期治療[3，8]。2020年中華醫學會精神醫學分會發表的《抗精神病藥長效針劑治療精神分裂癥的專家共識》中指出，第二代抗精神病藥LAI可作為一線治療策略用于精神分裂癥患者的維持治療［7]。多項國內外研究表明，使用注射用利培酮微球可以提高治療效果差、依從性差、不良反應大的患者的治療有效率，對提高患者治療依從性、降低不良反應、改善社會功能等有極其重要的意義[7.9-13]。注射用利培酮微球（Ⅱ）是國內首個改良劑型的第二代抗精神病藥LAI，已有研究表明，其可以快速起效，有效改善急性期精神分裂癥患者的多維度癥狀，且耐受性良好[14]。目前關于注射用利培酮微球（Ⅱ）在精神分裂癥患者維持治療中的臨床應用研究較有限，本研究通過單臂、自身對照的多中心臨床研究設計來評估注射用利培酮微球（Ⅱ）在精神分裂癥患者維持期治療中的療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究納入來自上海市精神衛生中心、杭州市第七人民醫院、蘇州市廣濟醫院的精神分裂癥維持期患者，由上海市精神衛生中心牽頭實施完成。研究時間為2021年5月一2022年5月。納入標準：（1）符合《國際疾病分類第十版精神與行為障礙（TheInternationalStatisticalClassificationofDiseasesandRelated HealthProblems10thRevision，ICD-10》精神分裂癥的診斷標準;（2）年齡18～65歲，性別不限；（3）維持期患者標準為病情穩定，篩選期及基線陽性和陰性癥狀量表（Positiveand Negative Syndrome Scale，PANSS）[15]總分 ?80 分；（4）正在服用利培酮治療或其他口服抗精神病藥物（氯氮平除外），近3個月劑量穩定；（5）育齡期女性在篩查時尿妊娠試驗陰性；（6）患者和/或其監護人簽署知情同意書。排除標準：（1）符合ICD-10診斷標準的其他重性精神障礙者；（2）既往史提示或研究者判斷目前或過去6個月內有明顯自殺和暴力傾向者，或基于研究者臨床評估認為存在自殺和暴力行為風險者;（3）既往對抗精神病藥物的錐體外系不良反應高度敏感者，尤其是利培酮或帕利哌酮；（4）有癲癇或抽搐史者;（5）篩選前1個月內接受過電休克治療者；（6）篩選前2周內或者5個 t_1/2 內服用過細胞色素酶P4502D6和3A4的抑制劑或誘導劑者（以時間長的情況計）；（7）篩選前6個月內有物質濫用者；（8）篩選時患者存在嚴重軀體疾病。本研究經上海市精神衛生中心醫學倫理委員會批準（倫理審查號：2021-23）。

1.2 治療方法

經過篩選符合納入標準的患者給予注射用利培酮微球（Ⅱ）（瑞可妥？，曾用名：瑞欣妥?，山東綠葉制藥有限公司）治療。研究者根據患者入組前正在口服利培酮制劑的日劑量進行長效針劑的轉換，本研究中定義患者原口服利培酮劑量不超過 4mg/d ，以 25.0mg 作為起始劑量進行注射；如果患者原口服利培酮制劑為（5～6mg/d ），則以 37.5mg 作為起始注射劑量。可在兩側臀部和兩側上臂交替肌肉注射。此后注射1次/2周，最高劑量不超過 50.0 mg/2周，共治療12周。注射瑞可妥？后可以直接停用或者逐步減量至停用原口服利培酮制劑。既往未服用過利培酮制劑的患者，給予口服利培酮制劑 1～2mg/d ，持續2d，建立藥物耐受性。研究期間，原來用于改善情緒、睡眠、錐體外系副作用等的藥物可繼續使用，禁止采用任何物理治療。

本研究中患者由口服利培酮制劑換為注射用利培酮微球（Ⅱ）的方式有三種，即直接停用、逐步減量、持續用藥。直接停用為使用注射用利培酮微球（Ⅱ）后立即停服原利培酮口服制劑，患者原口服利培酮制劑不超過 4mg/d ；逐步減量為原利培酮口服制劑緩慢停用，患者一般原口服利培酮制劑為較高劑量（ 5～6mg/d ）。持續用藥的方法為在使用注射用利培酮微球（Ⅱ）后同時口服利培酮口服制劑，根據換藥后患者的臨床癥狀變化情況，保留較低劑量口服利培酮制劑維持治療。

1.3 臨床評估

1.3.1主要療效指標：在基線及治療第2、4、8、12周末均使用個人與社會功能量表（PersonalandSocialPerformance Scale，PSP）［16]評估患者社會功能狀況，包含自我照顧、社會角色、人際和家庭以及社會關系、干擾與攻擊傾向，總分為100分，以91～100分為功能正常，71～90分為輕度功能缺失，31～70分為不同程度切能戈獲，1～U分為功能板低。

1.3.2次要療效指標：（1）在基線及治療第2、4、8、12周末使用PANSS量表評估患者精神癥狀。用PANSS量表評分變化評估患者療效，同時計算陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理3個分量表的得分。得分越高表明精神癥狀越嚴重。（2）使用臨床總體印象量表（ClinicalGlobal Impression，CGI）[17]評估患者總體病情變化，CGI包括病情嚴重程度評分（CGI-severity of illness，CGI-S）和病情改善評分（CGI-global improvement，CGI-I），均按照0～7分評定，CGI-S評分越高代表疾病程度越嚴重。CGI-I包括：未評、顯著進步、進步、稍進步、無變化、稍惡化、惡化、嚴重惡化。在基線和治療第4、8、12周末評估CGI-S，在治療第4、8、12周末評估CGI-I。（3）在基線及治療第4、8、12周末使用歐洲五維生存質量量表（EuroQolFiveDimensionsQuestionnaire，EQ-5D）［18]評估患者健康狀況，包括行動能力、自我照料能力、日常活動、疼痛／不舒服、焦慮/沮喪，100分表示最好狀況，0分表示最糟糕狀況。1.3.3安全性指標：在基線及治療第2、4、8、12周訪視時使用辛普森-安格斯量表（Simpson Angus Scale，SAS）、巴恩斯靜坐不能評定量表（BarnesAkathisiaRating Scale，BARS）和不自主運動評定量表（AbnormalInvoluntaryMovementScale，AIMS）［i7]評估錐體外系反應（Extra Pyramidal Symptoms，EPS）；SAS主要評估步態、手臂、頭部和腿的僵硬度、震顫、流涎，共10個條目，各條目計分為0～4分。BARS評定靜坐不能的客觀和主觀表現。AIMS評估可能與藥物有關的異常運動。在基線和研究終點檢測患者血清泌乳素、血常規、血糖、血脂、肝腎功能并完成心電圖檢查；每次訪視時記錄不良事件（adverseevent，AE）。所有AE按嚴重程度即是否需要治療或影響日常生活分為輕度、中度、重度3個等級。1.3.4其他指標：研究中使用Likert5級評分法對患者用藥滿意度進行評估，分為不滿意、有點滿意、滿意、很滿意、極度滿意，滿意及以上選項均判定為患者對用藥滿意。在治療第4、8、12周末進行評估。

1.4 統計學方法

1.4.1分析數據集：全分析集（fullanalysisset，FAS）指合格病例和脫落病例的集合。主要療效指標缺失時，根據意向性分析（intentiontotreat，ITT），用前一次結果結轉。符合方案集（perprotocol set，PPS）指符合納入標準、不符合排除標準、完成治療方案的病例集合，即對符合研究方案、依從性好、完成病例報告表規定填寫內容的病例進行分析。PPS分析用于主要療效指標。安全數據集（safetyset，SS）指至少接受1次治療，且有安全性指標記錄的實際數據。AE的發生率以SS的病例數作為分母。

1.4.2統計分析方法：采用SAS9.4軟件進行數據分析。計數資料用相對數描述，符合正態分布的計量資料采用 描述，不符合正態分布的計量資料采用M （QR）描述。多時間點的重復資料比較采用單因素重復測量方差分析，治療后各隨訪時間點與基線期比較采用Bonferroni方法。以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般情況

共72例患者接受篩選，正式入組71例，完成全部研究55例，脫落率為 22.5% 。主要脫落原因為失訪（8例， 11.3% ），患者無法來院進行注射；撤銷知情同意（5例， 7.0% ）等。研究流程如圖1所示。患者平均年齡為（ 38.9±12.7 ）歲；男32例（ 45.1% ）、女39例（ 54.9% ）；均為漢族；中位病程為39.55（1.45，122.80）個月。

2.2 利培酮換藥方式

入組前正在使用利培酮口服制劑的患者共60例，其中直接停用、逐步減量、持續用藥三種方式的患者分別為 28.3% （17/60）、 63.3% （38/60）和 8.3% （5/60）。逐步減量組平均換藥時間為（ 18.8±13.1 ） d。

2.3有效性指標

2.3.1主要療效指標：FAS集結果顯示，基線[（ 43.89±22.32 ）分]及治療第2周［（ 48.20±24.65 ）分]、4周[（ 49.07±25.81 ）分]、8周[（ 50.46±26.96 ）分]、12周[（ 51.85±28.16 ）分]PSP總分比較，差異無統計學意義（ F=0.986 ， P=0.415 ）。治療第2、4、8、12周PSP評分高于基線，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）。2.3.2次要療效指標：不同訪視點患者PANSS總分、陽性癥狀量表、陰性癥狀量表、一般精神病理量表、CGI-S、CGI-I、ED-5Q得分比較，差異有統計學意義（ Plt;0.01 ）。其中治療2、4、8、12周末患者PANSS總分、陽性癥狀量表得分、陰性癥狀量表得分、一般精神病理量表得分以及CGI-S得分均低于基線，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）；第12周末ED-5Q得分高于基線，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）。治療第12周末PANSS總分低于基線 27.6% 。研究中CGI-I評分在12周末低于4周末，差異有統計學意義（ Plt;0.01 ）。見表1。

2.4 安全性指標

按照SS集分析，研究期間共發生不良事件33例（ 46.5% ），其中輕度28例、中度5例，無嚴重不良事件（seriousadverseevent，SAE）發生。利培酮口服制劑換為注射用利培酮微球（Ⅱ）期間未有患者因不良事件脫落。28例（ 39.4% ）發生不良反應，主要為各類神經系統疾病，常見不良反應為血清泌乳素升高（8例，11.3% ）、EPS（7例， 9.9% ）、頭暈（2例， 2.8% ）。SAS、BARS、AIMS量表不同時間點評分均較低。見表2。

2.5其他指標

此外，研究中治療4周末時患者感到滿意的比例為95.1% ，治療12周結束時所有患者均對治療感到滿意。

3討論

精神分裂癥維持期治療是一種預防患者復發的有效注：FAS=全分析集， PPS= 符合方案集， SS= 安全數據集。

圖1研究流程圖

Figure1Flowchart of participants

表1研究各訪視PANSS量表和CGI-S、EQ-5D評分（FAS集， ，分）Table1 Scoresof PANSSandCGI-Sand EQ-5Dat each visit（FAS）

注：PANSS = 陽性和陰性癥狀量表，CGI- S= 臨床總體印象量表病情嚴重程度評分，CGI-I=臨床總體印象量表病情改善評分， EQ-5D= 歐洲五維生存質量量表；“表示與基線比較， Plt;0.05 ；表示12周與4周比較， Plt;0.05 ；CGI-S、EQ-5D只隨訪基線及4、8、12周末；CGI-I隨訪4、8、12周；一表示無此項數據。

表2研究各訪視點SAS、BARS、AIMS評分（分）Table2ScoresofSASandBARSandAIMSateachvisit

注：SAS=辛普森-安格斯量表，BARS=巴恩斯靜坐不能評定量表，AIMS=不自主運動評定量表。

手段[11，13]，維持治療能顯著降低疾病復發率和再住院率[1]。與口服抗精神病藥物相比，長效針劑形式能有效幫助患者提高藥物依從性和連貫性，潛在改善抗精神病藥物療效［19-20]。注射用利培酮微球（Ⅱ）作為國內首個劑型改良的第二代抗精神病藥長效針劑，其優勢主要在維持血藥濃度、降低藥物使用頻率、保持體內藥物持續釋放、靈活調節用藥方案等方面[21]。本研究在維持期精神分裂癥患者中使用注射用利培酮微球（Ⅱ）進行治療并觀察有效性及安全性，研究發現患者能從口服利培酮制劑順利換為注射用利培酮微球（Ⅱ），常用的換藥方式為由口服利培酮制劑直接停用、逐步減量及持續用藥，患者具體換藥方式需根據原口服利培酮制劑的日劑量決定。研究中換藥期間未發生不良事件，未有患者因換藥而疾病復發或中斷治療，換用長效針劑后治療依從性較好。因此，本研究表明從口服利培酮制劑換成注射用利培酮微球（Ⅱ）長效針劑符合臨床實際與需求，值得向臨床醫生推薦。

本研究使用PSP評分治療前后變化來評估患者由口服利培酮制劑換用注射用利培酮微球（Ⅱ）治療的主要療效，結果顯示治療第12周末，PSP評分較基線的平均變化值為7.96分，升高 18.1% 。該變化值高于維持期患者變化閾值（4～7分增幅），具有一定臨床意義［22]但研究中未發各時間點PSP評分差異具有顯著性，分析原因可能為樣本量不足，導致結果不顯著。研究中使用PANSS評分作為評估療效的次要指標，治療第12周末PANSS總評分較基線減少 27.6% ，療效與既往研究相當［23］。該研究中將PANSS評分減少 20% 定義為改善，一項利培酮長效針劑治療維持期精神分裂癥療效對比相關研究中定義PANSS減分率 ?25% 為有效，結果顯示利培酮長效針劑治療第92天有效率為 77.1%^[24] 。此外，PANSS分量表評分和CGI-S評分在評價療效中具有臨床意義，有研究表明長效利培酮治療后陰性癥狀與PSP具有顯著相關性［25-26]，本研究中PANSS 陰性癥狀評分治療后較治療前有改善。一項探究單藥治療對維持期精神分裂癥患者社會功能和認知功能影響的真實世界研究指出，一些與陰性癥狀相關的獨立變量（包含各類精神癥狀分量表和年齡教育等因素）結果與PSP評分具有顯著相關性[27]。其余PANSS分量表和CGI-S評分隨著治療時間的延長而下降，表明注射用利培酮微球（Ⅱ）治療顯著改善患者精神癥狀。研究發現，治療12周后ED-5Q評分較基線改善，表明患者在換用長效針劑后健康狀態改善。以上表明，注射用利培酮微球（Ⅱ）在有效性方面是肯定的，換用注射用利培酮微球（Ⅱ）可持續改善患者維持期臨床癥狀。

安全性評價方面，本研究觀察到的不良反應（發生率 39.4% ），主要為各類神經系統癥狀，最常見的不良反應與錐體外系相關（ 9.9% ），但其嚴重程度大多為輕中度，未出現因不良反應而脫落者，不良反應均獲得痊愈。此研究結果與既往原有劑型的注射用利培酮微球研究結果一致「28]。注射用利培酮微球（Ⅱ）常見不良反應與其他利培酮制劑相似。本研究中治療第12周末有8例（ 11.3% ）患者血清垂體泌乳素升高，利培酮微球（Ⅱ）提高垂體泌乳素的作用與其對結節漏斗部的D2受體阻斷作用有關［29］，但平均垂體泌乳素水平較基線下降（ 86±978.47 ）mU/L，提示與口服藥物相比，換用注射用利培酮（Ⅱ）可一定程度改善垂體泌乳素水平，本研究提示注射用利培酮微球（Ⅱ）耐受性良好。

本研究的局限性主要在缺乏對照組（常見治療精神分裂癥藥物），僅有自身治療前后療效對比；其次，本研究樣本量有限，今后需在前期研究基礎上進一步擴大臨床試驗樣本數量以驗證療效和安全性。此外，應用治療藥物監測（therapeutic drugmonitoring，TDM）和管理長效利培酮微球的療效和劑量調整也是未來改進治療策略的方向之—[30]

4小結

本研究探索了注射用利培酮微球（Ⅱ）在精神分裂癥患者維持治療中的療效和安全性，研究發現精神分裂癥維持期患者從利培酮口服制劑換成注射用利培酮微球（Ⅱ）臨床可行，且可改善治療依從性，值得推薦。換用后可持續改善維持期精神分裂癥患者精神癥狀，安全且耐受性良好。本研究可進一步為精神分裂癥患者維持治療的臨床研究和實踐提供循證依據。另外，對于維持期患者從口服利培酮制劑逐步轉換成利培酮長效針劑的方法在臨床上需根據患者情況進行具體的制定。

作者貢獻：劉彩萍提出主要研究目標，負責研究的構思與設計，研究的實施，撰寫論文、統計學處理，圖、表的繪制與展示論文的修訂；張艷華、湯劍平、汪程鵬、薛豐豐、王慧娟、李傳威、張廣亞進行數據的收集與整理;李華芳負責文章的質量控制與審查，對文章整體負責。

本文無利益沖突。

李華芳 ① https：//orcid.org/0000-0002-4357-7614

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（收稿日期：2024-02-10；修回日期：2024-05-20）