中藥單體靶向缺血性腦卒中相關通路的藥理作用研究

中圖分類號：R285 文獻標識碼：A文章編號：1006-1959（2025）15-0180-05

DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.15.040

Study on the Pharmacological Mechanism of Traditional Chinese Medicine Monomer TargetingIschemicStroke-relatedPathways

NINGNan，HE Jing，LI Limin，HUANGLi，ZHANGYuan

（InstituteofParmacologyndToxicology，ichuancadeyofTaditionalCineseMedicine，hengduO1，ichan，ina） Abstract：scheicrokeisomonhoicdseasewithighobityortalityndmobidityichcoeocialubal problem.eiselelyeiilsdsieate toxicitywillsgoosWieopofsslealatallobltd aspirinandothguielyienndcalfacyisliidIcearsisavefoundatanrdiiol medicinesandtetractsaveodaeticdogostictsipreedtreatentofhictroeda researchhasaseceivedicreasingetioisaralydiesteaacoloicalechaismfraditioalinsedicioer targetingischemicstrokeelatedpathways，andprovidesnewideasforfurtherexplorationoftraditioalChinesemedicinemonomertargeting prevention and treatment of ischemic stroke.

Keywords：Chinese medicine monomer; Targeted therapy;Ischemic stroke;Pharmacological effects

缺血性腦卒中（ischemicstroke）是一類嚴重的腦血管疾病，是老年人群致殘和死亡的主要原因之一。臨床西藥治療具有一定的療效，但是預后較差。隨著中藥學在缺血性腦卒中治療中的廣泛應用，研究發現大量的中藥具有促炎因子釋放、抗氧化、修復神經元等作用，是當前臨床治療缺血性腦卒中的關鍵。但是中醫藥治療缺血性腦卒中的復方多成分、多途徑、多靶點、多系統等特點，增加了臨床治療選擇的難度。因此，關于中醫藥治療缺血性腦卒中越來越多趨于中藥單體成分。同時多項研究證實2.3]，中藥單體具有調節缺血性腦卒中發生的相關信號通路，通過改變這些信號通路，從而調控患者神經元的興奮性，最終可抑制氧化反應，減輕患者炎癥反應，從而保護其血管功能，提高腦細胞缺氧缺血的耐受性，實現腦保護作用。本文從不同信號通路方面，綜述中藥單體靶向治療缺血性腦卒中藥理作用機制，為深入研究中藥抗缺血性腦卒中的具體機制以及挖掘有效中藥活性成分、新藥研發提供參考。

1哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路

mTOR是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（UIk1），屬于磷酸肌醇3-激酶相關蛋白激酶家族（PIKK）成員[4。mTOR可作用于下游多種因子，從而調節機體多種細胞的生物學過程，例如細胞自噬、細胞周期、細胞存活、細胞生長等。mTOR主要包括mTORC1和mTORC2，是自噬的主要調節劑。相關研究證實[5，mTOR與腦部疾病的發生發展密切相關。趙玉霞等的研究發現，通過調控mTOR信號通路，可有效抑制皮層神經元中自噬細胞死亡，并提高皮層神經元抗體氧化酶活性，從而減輕一系列氧化應激損傷。

1.1異鉤藤堿異鉤藤堿是一種從鉤藤中提取的四環羥吲哚生物堿成分，具有保護神經、抗炎等作用。在雷琦等的動物實驗研究中，建立局灶性腦缺血大鼠模型，給予異鉤藤堿 + 依達拉奉連續治療，結果發現大鼠神經元凋亡受到抑制，一定程度減少了梗死面積。大鼠模型腦缺血狀態會誘導缺氧誘導因子1α（HIF-1α） 快速表達，高水平 HIF-1α 表達會反向調節mTOR，激活細胞自噬發生。而異鉤藤堿的應用可抑制 HIF-1α 表達，激活mTOR信號通路，促進mTOR快速表達，降低微管相關蛋白1輕鏈3（LC3-ⅡI）、芐氯素1（Beclin-1）水平[8]。該結論提示異鉤藤堿通過激活 mTOR 信號通路，可以抑制大鼠模型神經元過度自噬，促進梗死面積減少、神經元調亡水平降低，從而實現良好的治療目標

1.2雷公藤甲素雷公藤甲素是從雷公藤中分離出的主要活性物質之一，具有良好的抗炎、免疫抑制作用。李向斌等報道指出，采用雷公藤甲素治療給藥處理的局灶性腦缺血大鼠模型，結果顯示大鼠神經功能損傷改善。通過分析認為可能是由于雷公藤甲素激活單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）調控mTOR磷酸化，抑制mTOR與UIk1解離，從而抑制微管相關蛋白（LC3-II、Beclin-1）表達，促進神經功能損傷恢復。

1.3黃芪甲苷黃芪中最活躍的單體成分是黃芪甲苷，其具有多種藥理作用，目前臨床已經用于治療心血管疾病、糖尿病、腦損傷等疾病。王仙麗等[的研究中發現，將黃芪甲苷溶于 0.5% 羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）溶液中，給予電凝法制備C57BL/6小鼠遠端大腦中動脈閉塞小鼠模型，劑量分別為15、20、35mg/kg ，模型組給予相等劑量的 0.5% 羧甲基纖維素鈉溶液，結果發現不同給藥劑量黃芪甲苷會改變磷酸化mTOR水平，并且呈劑量增加不斷上調趨勢。同時發現黃芪甲苷提升血管內皮生長因子的表達，促進血管內皮功能、局部血液循環改善，增加微血管周圍星型膠質和周細胞覆蓋率。但是 35mg/kg 組與 20mg/kg 組梗死面積無顯著差異。由此可見，黃芪甲苷同樣可以調控mTOR信號通路，以改善缺血性腦卒中后神經功能恢復情況。

1.4芍藥內酯苷相關研究證實，白芍中有效的部位為芍藥總苷類，而其中又以芍藥內酯苷、芍藥苷為主要有效成分。在陽梅等的研究中，單體芍藥內酯苷可以通過激活mTOR信號通路，抑制缺血、缺氧性腦損傷小鼠腦組織中的炎性因子[白細胞介素-6（IL-6）、超氧化物歧化酶（SOD表達，以緩解小鼠腦細胞損傷、凋亡，減輕氧化應激損傷，緩解腦梗死程度，從而保護腦細胞，改善腦神經功能，

2靶向高遷移率族蛋白B1（HMGB1）信號通路的中藥單體

靶向HMGB1信號通路的重要單體HMGB1屬于一種核DNA結合蛋白，可從缺血缺氧的腦組織和瀕死的神經細胞中釋放，從而激活小膠質細胞[13]。HMGB1可在感染、炎癥反應以及損傷期間作為促炎細胞因子釋放至細胞外，會誘導Toll樣受體4（TLR4）信號傳導，并且會與促炎細胞因子合成[14]。缺血性腦卒中患者腦部會釋放HMGB1，并且在循環過程中被氧化、還原、修飾，從而會激活外周免疫細胞。在多項研究中均證實[15，1，HMGB1水平高低會影響疾病的嚴重程度、預后，增加不良結局風險。

2.1丹酚酸D宋俊科等的報道指出，急性缺血性腦卒中患者初次發生損傷后，與健康者比較HMGB1水平持續升高，并且會與多種循環白細胞數量呈正相關。該結論進一步表明HMGB1水平與缺血性腦卒中的發生、發展密切相關。范凱迪研究指出，丹參的主要提取成分丹酚酸D具有過氧化酶抑制、抗血小板活性作用。提示應用丹酚酸D可減輕氧化應激反應，抑制血小板聚集，從而促進局部血液循環，改善梗死狀況。基于此，臨床采用中藥單體丹酚酸D治療缺血性腦卒中具有一定的作用。符馨建立缺血性局灶性腦缺血大鼠模型，給予丹酚酸 D（1，5，15mg/kg） 治療，對照組給予尼莫地平 20mg/kg ，結果顯示兩組大鼠神經功能均有所改善，但相對而言 15mg/kg 丹酚酸D改善較顯著。分析認為，可能是由于丹酚酸D具有抑制HMGB1信號通路傳導的作用，因此可有效抑制HMGB1在神經元、小膠質細胞中發揮作用，進一步減少HMGB1的表達，最終達到抑制下游髓分化因子、核因子 κB（NF-κB ）等信號通路發揮作用。總之，丹酚酸D主要是通過抑制HMGB1信號通路，從生理上來減少患者炎癥相關因子的表達，最終可減少患者腦梗死，縮小其梗死面積，改善細胞毒性腦水腫的發生。

2.2柴胡皂苷A柴胡皂苷A是從柴胡中提取的三萜皂苷成分，具有抗氧化、抗炎的作用。高亮等20在柴胡皂苷A組大鼠模型飼料中分別加入 0.001% ！0.01%.0.1% 的柴胡皂苷A，對照組給予常規飼料，結果顯示通過柴胡皂苷A預處理可減少再灌注損傷過程中釋放的HMGB1，從而顯著抑制髓分化因子 、NF-κB 的表達，有效降低炎性因子[IL-6、腦腫瘤壞死因子 -α（TNF-α） ）、乳酸脫氫酶（LDH）水平，并且下降水平與給藥劑量呈正相關。由此可見，柴胡皂苷A可通過改善腦缺血再灌注損傷大鼠神經功能，抑制炎癥反應，減輕氧化應激損傷，實現保護神經細胞的作用。

3靶向NF- ?κB 信號通路的中藥單體

3.1黃芩苷黃芩苷是從黃芩中分離得到的黃酮類化合物，具有豐富的藥理活性，涵蓋抗凋亡、抗炎及抗興奮毒性作用，還可促進神經保護因子表達[21.22]。鄧翕仁等[23構建局灶性腦缺血大鼠動物模型，術后對模型大鼠予以黃芩苷（ 50，100，150mg/kg 干預，結果顯示 NF-κB 水平呈不同幅度降低，且呈現劑量依賴性降低趨勢；其中 150mg/kg 劑量組的 NF-κB 降低效果最為顯著。該研究表明，黃芩苷可借助抑制 NF-κB 的持久活化，進而發揮神經元保護作用，緩解腦缺血再灌注損傷，推動神經功能修復，并在一定程度上縮減腦組織梗死面積。由此可推斷，黃芩苷的核心作用機制為抑制 NF-κB 信號通路，以此調控腦缺血動物模型中腦組織細胞的應答水平，從而維護神經功能并加速其修復進程。

3.2姜黃素姜黃素是姜黃中提取的活性成分，可通過調控 NF-κB 信號通路發揮抗炎作用。王琛等[24構建缺血再灌注損傷大鼠模型，將實驗動物設為模型組、治療組及假手術組；姜黃素溶解于 2% 二甲基亞礬溶液，于術前 30min 對治療組大鼠予以 300mg/kg 劑量干預，模型組與假手術組未予特殊干預。結果顯示，治療組大鼠神經功能獲得改善，基質金屬蛋白酶9（MMP-9）表達水平顯著降低。這表明姜黃素干預可抑制 NF-κB 信號通路，調控其轉錄活性，緩解炎癥應答，并上調緊密連接蛋白表達，進而維持血腦屏障穩態，可在一定程度上縮減梗死面積、減輕神經損傷。WangXY等2的研究中，將姜黃素溶解于 0.9% 氯化鈉溶液，以 150mg/kg 劑量用于缺血再灌注損傷小鼠模型，結果發現腫瘤壞死因子 -α （ TNF-α ）、MMP-9表達水平均降低，對炎癥反應產生抑制作用。

綜上，姜黃素可通過抑制 NF-κB 信號通路、下調通路相關蛋白表達，減輕氧化應激性腦損傷小鼠腦組織細胞凋亡及氧化應激損傷，從而對神經細胞形成保護，縮減梗死面積，達成臨床治療目標。

3.3青蒿琥酯青蒿琥酯是青蒿素的衍生物類成分，由青蒿提取分離得到，具有優異的水溶性特征，可自由穿透血腦屏障，并在神經系統中維持較高濃度水平，從而發揮顯著的抗炎、抗菌及血腦屏障保護作用。李媛等2運用電凝技術構建遠端大腦中動脈閉塞大鼠模型，治療組予以青蒿琥酯（ （10，15，30mg/kg ）干預，每日1次。結果顯示， 30mg/kg 劑量的青蒿琥酯能夠抑制缺血腦組織細胞核中 NF-κB 的升高，減少細胞相關蛋白的水解過程，顯著逆轉缺血誘導的NF-κB 核易位。進一步研究表明，青蒿琥酯可調控NF-κB 活化過程，下調TNF- σ_?αα 、白細胞介素-6（IL-6）等炎性因子表達水平，從而緩解炎癥應答。此外，青蒿琥酯還可借助下調 NF-κB 蛋白表達，激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路及 NF-κB 信號通路的抗氧化、抗神經炎癥生物學特性，有效縮小并緩解腦梗死面積。

總之，上述靶向 NF-κB 信號通路的中藥單體在缺血性腦卒中治療中均展現出一定療效，但相關研究多處于早期研究階段，部分藥理機制尚存爭議，其應用價值仍需進一步深入探究與驗證。

4靶向AMPK信號通路的中藥單體

4.1小檗堿小檗堿是從黃連中提取的成分，其化學名稱為異喹啉類生物堿[2]。相關研究證實[28]，小檗堿具有抗炎、抗菌、抗病毒等藥理作用，應用于缺血性腦卒中治療中，符合其臨床治療原則。葉紫夢瑋等[29]建立大腦中動脈閉塞大鼠模型陽性對照組給予尼莫地平，治療組給予不同劑量小檗堿（ 100.200mg/kg） ），結果顯示治療組腦組織沉默信息調節因子2相關酶1水平升高，可抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）上調AMPK的表達，促進神經功能改善。分析認為，可能是因為小檗堿抑制AMPK信號通路，從而改善血管內皮損傷，避免過度炎癥反應。因此，小檗堿靶向AMPK信號通路，可改善神經元凋亡情況，減輕氧化應激反應，促進梗死面積縮小，進一步證實小檗堿單體在缺血性腦卒治療方面具有一定的作用。但是目前，主要停留在動物實驗，具體的臨床應用還需要臨床不斷探索。

4.2黃藤素從黃藤中可提取異喹啉類生物堿成分黃藤素，該中藥單體具有抗炎、抗腫瘤、神經保護等作用。JinMH等3建立缺血再灌注損傷大鼠模型，將黃藤素溶于氯化鈉溶液中分別給予 50.100mg/kg 劑量，各組均于術前給藥，術后 24h 處死。結果顯示黃藤素預處理可顯著上調AMPK磷酸化水平，從而激活Nrf2信號通路，抑制8-羥基脫氧鳥苷（8-OHdG）表達，降低血清 、丙二醛（MDA）水平，提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，最終實現神經保護作用。因此，黃藤素的主要作用機制是通過調控AMPK信號通路，促進AMPK磷酸化，來抑制神經元細胞過度自噬，從而減輕神經細胞缺血。

5總結

HMGB1、AMPK、mTOR、Nrf2等信號傳導通路，可通過促進自噬、抗氧化應激等途徑延緩缺血性損傷進程，改善神經功能。然而，不同信號通路的調控過程與病情快速進展相互交織，且受諸多延誤因素、禁忌證影響，多因素的疊加作用最終會導致永久性腦損傷與神經功能缺損。中藥在我國應用歷史悠久，其中的活性單體成分具有多途徑、多靶點調控的獨特優勢。尤其是隨著中藥活性單體在缺血性卒中治療中的作用機制逐步明晰，針對其調控相關通路的藥理研究也日益豐富。目前，已有研究證實上述中藥單體可通過調控相關通路在缺血性卒中治療中展現出一定療效，但此類研究多局限于動物模型層面。因此，未來研究需進一步深入探索不同中藥單體的藥理機制，開展更加豐富完善的基礎與臨床研究，以期為缺血性卒中患者提供更安全、高效的綜合治療策略。

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收稿日期：2024-10-24；修回日期：2024-11-01

編輯/成森