基于網(wǎng)絡(luò)藥理和分子對(duì)接分析槲皮素治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制

中圖分類號(hào)：R593.22 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1006-1959（2025）15-0001-08

DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.15.001

Mechanism of Quercetin in the Treatment of Rheumatoid Arthritis Based on Network Pharmacology and Molecular Docking Technology

YANG Jingnan，LIYuxia，LINXuhong

（Centerfor Translational Medicine，DepartmentofLaboratoryMedicine，HuaiheHospitalofHenan University，

Kaifeng475000，Henan，China）

Abstract：ObjectieTalyeehofecetiiraetofmatdtisyetkaldlaog techologyesctitafdodteleseee TargetPredictdaasladsbsdes infomationmaptoolsuedtbainteoogetsfquecetidRAlatedtargetseproteroteniteractio（etok wasconstructedringdeeoteseedyyoafaretesetioespod databaseforGfuctioadKEGGatyichentaalsTegensoteotsigificantencmentpatayereoverlapedwihep 10targetsfdieosulesodied ThroughCytosaas9echC，GFReotk whichtheendocrinesistancepathayasteostsignifcantBycomparingteighttargetgnesoteendocinesistancepathaywihte firstentargetgsielapgseaelyC、ATFEGFR9.eolecig andquercetinshowedgoodbindingactivity.ConclusionQuercetinmayregulateSRCand MMP9 inestrogenpathwaybyregulating E₂ level， further actontyrosineinasetrasmembanereceptorsIGF1RandEGFR，ndselectivelyregulateMAPKpathayandP3K/AKTpathaytoeatRA.

KeyWords：Quercetin;Rheumatoid arthritis;Network pharmacology;Molecular docking;Endocrine resistance

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis，RA）是一種發(fā)病機(jī)制和病因尚未完全明確的自身免疫性疾病，目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制與性別、遺傳、環(huán)境和免疫等因素有關(guān)。RA在我國(guó)2019年患病率增幅達(dá) 2.53% ，其15年累積致殘率可達(dá) 61.3%^[1] ，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，且長(zhǎng)期治療增加家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。我國(guó)作為人口大國(guó)，農(nóng)村人口占比居多，存在認(rèn)知水平低、經(jīng)濟(jì)狀況差等問題，加之RA具有隱匿性強(qiáng)、早期確診困難等特點(diǎn)，許多患者未能得到及時(shí)診治。目前市面上已有多種治療RA的藥物，如改善病情的抗風(fēng)濕藥、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等，主要作用為止疼、延緩病情發(fā)展，但長(zhǎng)期使用存在副作用大、依賴性強(qiáng)等問題。隨著中醫(yī)藥基礎(chǔ)研究的發(fā)展，中醫(yī)藥治療RA得到廣泛研究，結(jié)合我國(guó)國(guó)情，進(jìn)一步發(fā)掘更多低成本、易獲取的中醫(yī)藥可使更多人受益。

槲皮素（Quercetin）是一種在果蔬和中藥材中廣泛存在的黃酮類化合物，已有研究顯示其具有抗炎、抗氧化、抗癌及促成骨的作用。槲皮素的抗炎和抗氧化特性被認(rèn)為是RA治療潛力的關(guān)鍵因素。在RA患者中，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激是導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷和疾病進(jìn)展的主要原因。槲皮素通過抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，如腫瘤壞死因子 Δ∝（TNF-α） 、白細(xì)胞介素6（IL-6）和前列腺素 E₂（PGE₂） ，從而減輕炎癥反應(yīng)2。同時(shí)，槲皮素的抗氧化作用有助于減少氧化應(yīng)激，保護(hù)關(guān)節(jié)免受進(jìn)一步損傷。有研究表明，槲皮素可通過多種途徑改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀，其骨破壞程度有所減輕甚至好轉(zhuǎn)。然而槲皮素在RA的作用機(jī)制目前尚無明確研究。本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)分析槲皮素和RA的關(guān)系，旨在找尋其可能的作用機(jī)制，為之后進(jìn)一步研究及藥物開發(fā)提供參考。

1材料與方法

1.1槲皮素的潛在靶點(diǎn) 通過PubChem（https：//pub-chem.ncbi.nlm.nih.gov/）輸人Quercetin，得到2D SDF結(jié)構(gòu)、SMILES和ChEMBLID在SwissTargetPrediction（http：//www.swisstargetprediction.ch/）數(shù)據(jù)庫(kù)中選擇Homo sapiens，輸入SMILES，下載Excel格式；在ChEMBL（https：//www.ebi.ac.uk/chembl/）數(shù)據(jù)庫(kù)中輸人ChEMBLID，從TargetPredictions選擇 confidence90% ，homo sapiens 的靶點(diǎn)，記錄相應(yīng)的uniprotID；在PharmMapper（http：//www.lilab-ecust.cn/pharmmap-per/）中選擇SubmitJob添加已下載的2DSDF文件，得到JobID并輸入checkJob中得到潛在靶點(diǎn)。將3個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)得到的潛在靶點(diǎn)通過在線微生信平臺(tái)（https：//www.bioinformatics.com.cn/static/others/jvenn/example.html）進(jìn)行整合，去除有交集的靶點(diǎn)，導(dǎo)出相關(guān)靶點(diǎn)供后續(xù)分析。

1.2RA 的相關(guān)靶點(diǎn)在GeneCards（https：//auth.lifemapsc.com）、OMIM（https：//www.omim.org/）、Dis-GeNET（https：//www.disgenet.org）網(wǎng)站輸入rheuma-toidarthritis，得到相關(guān)疾病靶點(diǎn)，其中GeneCards篩選出relevence score ?2 的基因靶點(diǎn)，DisGeNET篩選出 score?0.5 的靶點(diǎn)。將符合條件的靶點(diǎn)放入在線微生信平臺(tái)，去除有交集靶點(diǎn)，其余靶點(diǎn)供后續(xù)分析使用。

1.3槲皮素與RA相關(guān)靶點(diǎn)將槲皮素與RA去重復(fù)化的基因靶點(diǎn)放入在線微生信平臺(tái)，得到有交集的靶點(diǎn)，即槲皮素抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的靶點(diǎn)，輸出相關(guān)圖片及信息，供后續(xù)分析。

1.4蛋白-蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建（PPI）將槲皮素抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的潛在作用靶點(diǎn)基因輸入到STRING 數(shù)據(jù)庫(kù)（htps：//cn.string-db.org/）中，物種選擇Homosapiens，將所得數(shù)據(jù)以tsv格式導(dǎo)出至Ex-cel表格，構(gòu)建蛋白-蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)。將STRING數(shù)據(jù)庫(kù)所得文件導(dǎo)入Cytoscape軟件，構(gòu)建互作圖。

1.5GO與KEGG富集分析將槲皮素與RA共同靶點(diǎn)在DAVID（https：//david.ncifcrf.gov/）網(wǎng)站中進(jìn)行GO功能和KEGG通路富集分析，經(jīng)Excel處理后，選擇 P- -value前10的數(shù)據(jù)放入微生信平臺(tái)（https：//www.bioinformatics.com.cn）進(jìn)行可視化處理。

1.6分子對(duì)接結(jié)合GO功能與KEGG通路富集分析結(jié)果，選擇槲皮素與SRC、AKT1、IGF1R、EGFR、CCND1、MMP9進(jìn)行分子對(duì)接。從Uniprot數(shù)據(jù)庫(kù)獲得相關(guān)基因蛋白名稱，從RCSB數(shù)據(jù)庫(kù)下載晶體結(jié)構(gòu)。將晶體結(jié)構(gòu)與1.1中獲得的槲皮素2DSDF結(jié)構(gòu)通過CB-Dock2進(jìn)行自動(dòng)對(duì)接，將結(jié)果進(jìn)行可視化分析。

2結(jié)果

2.1槲皮素的潛在靶點(diǎn) 通過SwissTargetPrediction、ChEMBL、PharmMapper這3個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)得到預(yù)測(cè)靶點(diǎn)分別是100、5、298個(gè)，將預(yù)測(cè)靶點(diǎn)uniprotID放入微生信平臺(tái)，去除重復(fù)靶點(diǎn)，得到402個(gè)靶點(diǎn)，見圖1。

圖1槲皮素靶點(diǎn)基因

2.2RA的靶點(diǎn)通過GeneCards、OMIM、DisGeNET這3個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)得到靶點(diǎn)分別是2061、12、21個(gè)，將疾病靶點(diǎn)uniprotID放入微生信平臺(tái)，去除重復(fù)靶點(diǎn)，得到2061個(gè)靶點(diǎn)，見圖2。

圖2RA靶點(diǎn)基因

2.3槲皮素與RA相關(guān)靶點(diǎn)將2.1和2.2得到的靶點(diǎn)放入微生信平臺(tái)，得到68個(gè)有關(guān)聯(lián)的靶點(diǎn)，見圖3。

圖3RA與槲皮素交集靶點(diǎn)基因

2.4PPI 構(gòu)建將68個(gè)共同靶點(diǎn)導(dǎo)人STRING網(wǎng)站，設(shè)置 minimum required interaction score 為 0.90，hide disconnected nodes inthe network，在網(wǎng)絡(luò)中有67個(gè)節(jié)點(diǎn)，54條邊，平均度值為1.61，見圖4。將數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytoscape軟件，由Degree值進(jìn)行排序作圖，見圖5。

2.5GO與KEGG富集分析運(yùn)用DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)，將槲皮素抑制RA的10個(gè)核心靶點(diǎn)進(jìn)行GO與KEGG分析。GO富集分析結(jié)果分為3部分，生物過程（BP）得到85個(gè)條目、細(xì)胞組成（CC）得到19個(gè)條目、分子功能（MF）得到23個(gè)條目，按 P- -value值大小繪制前10個(gè)結(jié)果柱狀圖，發(fā)現(xiàn)與BP相關(guān)的有細(xì)胞凋亡過程的負(fù)調(diào)控、磷酸化作用、正調(diào)控磷脂酰肌醇3-激酶蛋白激酶并B信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等；與CC相關(guān)的有細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞質(zhì)核周區(qū)、磷脂酰肌醇3-激酶復(fù)合物，IA類、膜等；與MF相關(guān)的有激酶活性、ATP結(jié)合、胰島素受體結(jié)合等，見圖 6 KEGG通路富集分析得到93條信號(hào)通路，按P-value值大小繪制前10條通路氣泡圖，氣泡大小代表富集在此通路的基因數(shù)目多少，發(fā)現(xiàn)KEGG顯著通路有內(nèi)分泌的阻力、癌癥通路、PI3K-Akt信號(hào)通路等，見圖7。其中，內(nèi)分泌阻力通路最顯著，其通路示意圖見圖8。

2.6分子對(duì)接結(jié)果將內(nèi)分泌阻力通路中的8個(gè)靶點(diǎn)基因與前10個(gè)靶點(diǎn)基因進(jìn)行對(duì)比，有6個(gè)重合基因，分別是SRC、AKT1、IGF1R、EGFR、CCND1、MMP9;與槲皮素進(jìn)行分子對(duì)接結(jié)果顯示，槲皮素與SRC、AKT1、IGF1R、EGFR、CCND1、MMP9的結(jié)合能均小于 ，見表1、圖9。

圖4交集靶點(diǎn)PPI互作圖

圖5關(guān)鍵靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖

圖6GO富集分析

圖7KEGG通路分析

圖8內(nèi)分泌阻力通路圖

表1分子對(duì)接結(jié)果

圖9槲皮素與關(guān)鍵靶點(diǎn)基因分子對(duì)接

3討論

RA是一種慢性炎癥性疾病，多發(fā)于中年女性，其中男女患病比例約為1：3，且多見于40～60歲女性，此階段女性處于圍絕經(jīng)期，而圍絕經(jīng)期女性卵巢功能逐漸衰退，雌激素分泌減少，女性體內(nèi)雌激素水平驟然下降，致女性的生理機(jī)能和免疫功能下降，使其處于慢性炎癥狀態(tài)。雌激素主要來源于卵巢、腎上腺皮質(zhì)，其中卵巢是女性雌激素的最主要來源。

已有研究顯示，女性雌激素在慢性炎性疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，可抑制骨吸收和抑制炎癥反應(yīng)。雌二醇為體內(nèi)最多，活性最強(qiáng)的雌激素，多數(shù)研究都通過雌二醇來間接反映雌激素對(duì)疾病的影響。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，雌二醇體內(nèi)水平達(dá)到一定濃度可上調(diào)抑炎細(xì)胞因子，下調(diào)促炎細(xì)胞因子，在RA治療中起積極作用。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌阻力通路在槲皮素抗RA中表現(xiàn)最為顯著。在內(nèi)分泌通路中，雌二醇在整個(gè)信號(hào)通路傳導(dǎo)中起著至關(guān)重要的作用。

槲皮素是一種廣泛存在于水果、蔬菜和草藥中的黃酮類化合物，因其多重生物活性而備受關(guān)注。研究表明7，槲皮素具有顯著的抗氧化、抗炎、抗糖尿病、抗高血壓、抗腫瘤及抗菌特性，且無顯著肝、腎毒性。其抗炎作用主要通過抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放實(shí)現(xiàn)，從而有效減輕炎癥反應(yīng)。此外，槲皮素還表現(xiàn)出雌激素樣活性，但無典型雌激素副作用。這些特性使其在慢性疾病的預(yù)防和治療中具有重要潛力。有研究顯示，槲皮素?cái)z入不僅能顯著改善疾病狀態(tài)，且不良反應(yīng)發(fā)生率極低。值得注意的是，其抗氧化與抗炎作用的協(xié)同效應(yīng)，可能是其抗癌及代謝性疾病干預(yù)效果的關(guān)鍵機(jī)制。此外，槲皮素可有效減輕免疫細(xì)胞炎癥因子的分泌的作用，有效抑制TNF- ??α∝ 誘導(dǎo)MH7A細(xì)胞炎癥因子、MMPs的表達(dá)和NF- ??κB p65磷酸化；槲皮素可能通過抑制TLR4/NF- ??κB 信號(hào)通路抑制RA的炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮對(duì)RA的保護(hù)作用[；在動(dòng)物研究中，槲皮素可有效的減輕CIA小鼠關(guān)節(jié)滑膜炎癥，減輕關(guān)節(jié)骨破壞[1]。因此，槲皮素是治療RA的潛在有效藥物。

結(jié)合GO和分子對(duì)接結(jié)果，槲皮素抑制RA的關(guān)鍵 靶點(diǎn)為SRC、AKT1、IGF1R、EGFR、CCND1、MMP9。SRC，一種非受體酪氨酸激酶，在細(xì)胞轉(zhuǎn)化中起著關(guān)鍵作用，包括細(xì)胞增殖、分化、遷移、存活和血管生成，是多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的主要調(diào)節(jié)因子[]。在RA中，巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞在炎癥過程中發(fā)揮重要作用。SRC在巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中具有調(diào)節(jié)作用，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和細(xì)胞遷移來影響炎癥過程[13]。槲皮素被發(fā)現(xiàn)能夠抑制SRC激酶的活性，體外實(shí)驗(yàn)顯示[4，槲皮素對(duì)Rous肉瘤病毒Src基因產(chǎn)物 pp60src 的磷酸轉(zhuǎn)移酶活性具有抑制作用。AKT1是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，在細(xì)胞生長(zhǎng)、存活和增殖中起著重要作用[15.6]。在RA中，AKT1的激活與滑膜細(xì)胞的增殖、炎癥因子的產(chǎn)生和關(guān)節(jié)破壞等病理過程密切相關(guān)。研究表明[，RA患者滑膜組織中AKT1的表達(dá)和磷酸化水平明顯升高，提示AKT1可能參與RA的發(fā)病過程。槲皮素通過抑制AKT1的磷酸化，阻斷PI3K/AKT信號(hào)通路的激活，進(jìn)而下調(diào)其下游的mTOR信號(hào)通路，這一作用機(jī)制可有效抑制RA滑膜細(xì)胞的異常增殖，并減少促炎細(xì)胞因子如IL-1β、TNF- σ_?∝ 和IL-6的釋放，從而發(fā)揮抗炎及抗增殖作用[8，19]。IGF1R即胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體，是一種跨膜酪氨酸激酶，在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡保護(hù)以及癌變過程中發(fā)揮重要作用。在RA中，IGF1R信號(hào)被異常激活，與滑膜成纖維細(xì)胞的過度增殖和侵襲性有關(guān)[2]。槲皮素能抑制IGF1R的激活以及其下游激酶AKT和ERK1/2[21]。EGFR即表皮生長(zhǎng)因子受體，一種跨膜受體酪氨酸激酶，在多種細(xì)胞類型中表達(dá)，并在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、存活、分化和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。EGFR的激活可以誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑，促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制凋亡和血管生成[22。EGFR及其配體在RA滑膜細(xì)胞中的表達(dá)與滑膜細(xì)胞的過度生長(zhǎng)有關(guān)23]。槲皮素可以抑制EGFR及其配體的結(jié)合，阻斷EGFR的激活，也可以抑制EGFR的自身磷酸化，進(jìn)而阻斷其下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活[24，25]。CCND1是一種細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白，在多種細(xì)胞過程中起著重要作用。在RA的病理過程中，CCND1的高表達(dá)可能與滑膜細(xì)胞的增殖和炎癥因子的分泌有關(guān)，這可能進(jìn)一步促進(jìn)了RA的關(guān)節(jié)炎癥和破壞2]。槲皮素對(duì)此蛋白在RA中的作用目前沒有文獻(xiàn)具有直接證明，但多篇研究表明[27-29]，槲皮素能夠通過下調(diào)CCND1蛋白的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。MMP9屬于基質(zhì)金屬蛋白酶，主要參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解和重塑。在RA中，MMP9表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞的基質(zhì)降解，加劇炎癥和關(guān)節(jié)破壞[30。在RA治療中，槲皮素通過調(diào)節(jié)MMP2/MMP9信號(hào)通路，展現(xiàn)出抗RA的效應(yīng)[3]。

綜上所述，槲皮素治療RA的作用機(jī)制主要是通過調(diào)節(jié) E₂ 水平，調(diào)控雌激素通路上SRC、MMP9，進(jìn)一步作用于酪氨酸激酶跨膜受體IGF1R和EGFR，選擇性調(diào)控MAPK通路和PI3K/AKT通路，進(jìn)而影響RA。本研究不足之處：除未進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證外，如何提高槲皮素的有效利用率也需進(jìn)一步研究。雖然槲皮素具有多種生物活性，但因其水溶性和生物利用度較低，大大限制了其應(yīng)用。因此，提高其生物利用度和開發(fā)新的制劑用于治療RA至關(guān)重要。

致謝：感謝陳明杰（上海NewCore生物技術(shù)有限公司）提供的數(shù)據(jù)分析和可視化支持。

參考文獻(xiàn)：

[1]趙軍一，趙鳳，曲冰佳，等.1990-2019年中國(guó)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 疾病負(fù)擔(dān)現(xiàn)狀和趨勢(shì)分析[.中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)，2024，41（3）：344- 348.

[2]Liu X，Tao T，Yao H，et al.Mechanism of action of quercetin in rheumatoid arthritis models： meta-analysis and systematic reviewof animal studiesD].Inflammopharmacology，2O23，31 （4）： 1629-1645.

[3]葉香蘭，鄭鈺錚，邱志偉，等.槲皮素治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作 用機(jī)制探討[].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2021，10（2）：47-50.

[4]吳逍愷，丁舒晨，夏俊杰.圍絕經(jīng)期婦女血清雌激素水平對(duì)骨 質(zhì)疏松疾病的預(yù)測(cè)價(jià)值[].中國(guó)婦幼保健，2020，35（10）：1862- 1865.

[5]周芳媛，裴銀輝，熊艷杰，等.雌二醇對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大鼠免 疫損傷的干預(yù)效果.華北理工大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2017，19（3）： 182-185.

[6]Slighoua M，Amrati FE，Chebaibi M，etal.Quercetin and Ferulic Acid Elicit Estrogenic Activities In Vivo and In Silico[]. Molecules，2023，28（13）：5112.

[7]KhursheedR，Singh SK，Wadhwa S，et al.Enhancing the potential preclinical and clinical benefits of quercetin through novel drug delivery systems [].Drug Discov Today，2020，25（1）： 209-222.

[8]Devi V，Deswal G，DassR，et al.TherapeuticPotential and Clinical Effectiveness of Quercetin：A Dietary Supplement[J] Recent AdvFood Nutr Agric，2024，15（1）：13-32.

[9]賈慶運(yùn)，王擁軍，梁倩倩，等.槲皮素對(duì)人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成 纖維樣滑膜細(xì)胞炎癥因子和基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)的影響 [J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2019，25（6）：738-741.

[10]謝延平，李艷寶.槲皮素對(duì)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎小鼠Toll樣 受體4/核因子-kB信號(hào)通路的影響[.安徽醫(yī)藥，2022，26（5）： 859-863.

[11]賈慶運(yùn)，王擁軍，梁倩倩，等.槲皮素對(duì)小鼠膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié) 炎癥的影響[].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2018，24（9）：1175-1179.

[12]ElsbergerB，Stewart B，Tatarov O，etal.Is Srca viable target for treating solid tumours？[J].Curr Cancer Drug Targets，2010，10 （7）：683-694.

[13]Byeon SE，Yi YS，Oh J，et al.The role of Src kinase in macrophage-mediated inflammatory responses [J].Mediators Inflamm，2012，2012：512926.

[14]Graziani Y，Erikson E，Erikson RL.The efect of quercetin on the phosphorylation activity of the Rous sarcoma virustransforming gene product in vitro and in vivo [J].Eur J Biochem， 1983，135（3）：583-589.

[15]Duggal S，Jailkhani N，Midha MK，etal.Defining the Akt1 interactome and its role in regulating the cell cycle [].Sci Rep， 2018，8（1）：1303.

[16]Siddika T，BalasuriyaN，F(xiàn)rederickMI，etal.DeliveryofActive AKT1 to Human Cells[J].Cells，2022，11（23）：3834.

[17]Wan L，Liu J，Huang C，et al.Comprehensive Analysis and Functional Characteristics of Differential Expression of N6- Methyladenosine Methylation Modification in the Whole TranscriptomeofRheumatoid Arthritis[].MediatorsInflamm， 2022，2022：4766992.

[18]Xu J，Li Y，Yang X，et al.Quercetin inhibited LPS-induced cytokine storm by interacting with the AKT1-FoxO1and Keap1-Nrf2 signaling pathway in macrophages [J].Sci Rep， 2024，14（1）：20913.

[19]Dai Q，Zhou D，Xu L，et al.Curcumin alleviates rheumatoid arthritis-induced inflammation and synovial hyperplasia by targeting mTOR pathway in rats[J].Drug Des Devel Ther，2018，12： 4095-4105.

[20]WangJ，LuH，Liu X，etal.Functional analysis of discoidin domain receptor 2 in synovial fibroblasts in rheumatoid arthritis[]. JAutoimmun，2002，19（3）：161-168.

[21]Chen WJ，Tsai JH，HsuLS，etal.Quercetin blocks theaggressivephenotype of triple-negative breast cancer by inhibiting IGF1/IGF1R-mediated EMT program [J].J Food Drug Anal， 2021，29（1）：98-112.

[22]Milano G，Magne N.[Anti-EGFR and radiotherapyl D]. Cancer Radiother，2004，8（6）：380-382.

[23]Sullivan T，Benjamin CG，Kempf PW，et al.Cetuximab in the treatment of rheumatoid arthritis [].J Clin Rheumatol，2010，16 （1）：32-33. [24]Voldborg BR，Damstrup L，Spang-Thomsen M，et al.Epidermal growth factor receptor （EGFR）and EGFR mutations，functionandposibleroleinlinical trials[]Annncol99，8： 1197-1206.

[25]Guan H，Du Y，NingY，etal.Abrief perspective of drug resistance toward EGFR inhibitors： the crystal structures of EGFRs and their variants[J].Future Med Chem，2017，9（7）：693-704. [26]MousaviMJ，F(xiàn)arhadiE，VodjganiM，etal.RoleofFibroblast Activation Protein Alpha in Fibroblast-like Synoviocytes of Rheumatoid Arthritis[J].IranJAllergy Asthma Immunol，2021，20 （3）：338-349.

[27]Liao Y，Li S，AnJ，etal.Ethyl acetate extract of Antenoron Filiforme inhibits the proliferation of triple negative breast cancer cellsvia suppressing Skp2/p21 signaling axis []J.Phytomedicine， 2023，116：154856.

[28]Zhou J，LiLU，F(xiàn)angLI，etal.Quercetin reducescyclinD1 activityand induces G1 phase arrest in HepG2cels[].OncolLett， 2016，12（1）：516-522.

[29]Ji H，Li K，Xu W，et al.Prediction of the Mechanisms by Which Quercetin Enhances Cisplatin Action in Cervical Cancer：A Network Pharmacology Study and Experimental Validation[J].Front Oncol，2021，11：780387.

[30]GrilletB，Yu K，Ugarte-BerzalE，etal.Proteoform Analysis of Matrix Metalloproteinase-9/Gelatinase B and Discovery of Its Citrullination in Rheumatoid Arthritis Synovial Fluids[J].Front Immunol，2021，12：763832.

[31]Liu XR，Li SF，Mei WY，etal.Isorhamnetin Downregulates MMP2 and MMP9 to Inhibit Development of Rheumatoid Arthritis through SRC/ERK/CREB Pathway [].Chin J Integr Med，2024，30（4）：299-310.

收稿日期：2024-10-08；修回日期：2024-11-01