基于系統評價研究羥苯磺酸鈣對ACEI治療早期糖尿病腎病增效作用的規律

中圖分類號：R587.2；R692.9 文獻標識碼：A文章編號：1006-1959（2025）15-0021-06

DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.15.004

Study on the Lawof Synergistic Effect of Calcium Dobesilate Combined withACEI in the Treatment ofEarlyDiabeticNephropathyBased ontheSystematicEvaluation

LIJiaol2，TANGZiliang1，XUJinlong2，TANGLi3，MAWeicheng2 （1.College ofPharmaceutical Science，Dali University，Dali 671ooo，Yunnan，China; 2.Departmentof Clinical Medicine，Ningbo UrologyNephrologyHospital，Ningbo 3151oo，Zhejiang，China; 3.DepartmentofKidney Transplantation，NingboUrology Nephrology Hospital，Ningbo315Oo，Zhejiang，China）

Abstract：ObjetieTostudteofsygsticftofalobesilatecombedithceiintetreatmentofarlyabetiot basedontheseaticauatioethodsdoedotroledialsCsereacedifangDataVued EmbaseandCocaneLraryabseptiotruarliteaesattiteeed，tataeeacedd evaluated.ThensstematiceauationasefoedyRevan.4sofareResultsElevetudieswith410patientsereicludedesuls of meta-analysis showed that The △urinary microalbumin （△mAlb）（ P =0.0006）and △urinary albumin excretion rate （△UAER）（P=O.O2） in the experimentalgouprehigherthantoseintheotrolgoup.eresultsofsubgopassowdintesofducinguriarycoalin calciudobalaalo mg dose group （ Plt; 0.01），ndthesegisticectofenazeprilOmgdosegroupasalsosignificantlybetertanthatofealaprilgdoeoup （ P lt;0.01）buttictoftooossilaidingayeetelsilted syeristicll 10 mg dose group，and both were better than perindopril 4 mg dose group （ Plt; 0.01）.Conclusion Calcium dobesilate has a certain synergistic effect on ACEIinthetreatfrleicotydeetstulsuotgeedoa

KeyWords：Calcium dobesilate;ACEI; Early diabetic nephropathy;Synergism effect

糖尿病腎病（diabetic kidneydisease，DKD）是糖尿病常見的一種微血管疾病，會增加糖尿病患者的發病率和死亡率，是全球終末期腎臟疾病（end-stagerenaldisease，ESRD）的主要病因[]。DKD早期表現為腎小球基底膜增厚，系膜基質增寬，以持續性微量蛋白尿為特征，尿白蛋白排泄率（UAER）為20～200μg/min 或 30～300mg/24h ，腎小球濾過率正常或輕度下降2，臨床主要通過降糖降壓調脂，控制蛋白尿以改善腎臟功能，延緩腎病進程[3]。羥苯磺酸鈣是一種臨床常用的血管保護劑，可以有效改善早期糖尿病腎病患者的尿蛋白水平及腎小球濾過率，調節腎臟微循環4]。ACEI類藥物可以降低糖尿病腎病患者尿蛋白，改善腎臟血流動力學，延緩腎病進展，但單用ACEI起效緩慢，短期應用療效不明顯5]。臨床通常聯合用藥來提高療效，羥苯磺酸鈣和ACEI聯合治療早期糖尿病腎病療效顯著增加，安全性良好。盡管羥苯磺酸鈣與不同ACEI均有聯用，但目前仍缺少與不同劑量ACEI聯用的具體療效的相關研究。本研究旨在探索羥苯磺酸鈣對ACEI治療早期糖尿病腎病增效作用的規律，以期為臨床用藥提供參考。

1資料與方法

1.1文獻檢索計算機檢索CNKI、Wanfang Data、VIP、CBM、PubMed、EMbase、CochraneLibrary（時限均從建庫至2024年2月），文獻語種為中文和英文。中文檢索詞：羥苯磺酸鈣、普利、早期糖尿病腎病，劑量等；英文檢索詞：calciumdobesilate，ACEI，earlydiabeticnephropathy，dosage等。

1.2納入標準 ① 研究對象：均符合《糖尿病腎臟疾病臨床診療中國指南》中關于早期DKD的診斷標準； ② 干預措施：在常規治療基礎上（包括降糖，調脂等），對照組給予ACEI治療，觀察組在對照藥基礎上給予羥苯磺酸鈣； ③ 研究類型：臨床隨機對照試驗（RCTs）。

1.3排除標準 ① 患有原發性腎臟疾病及除糖尿病以外的其他疾病所致腎臟疾病者，合并消化道、肝腎、免疫系統、呼吸系統疾病者； ② 對羥苯磺酸鈣、ACEI、胰島素藥物過敏者； ③ 結局指標和數據不符合要求或不完整； ④ 重復發表的文獻。

1.4結局指標微量白蛋白下降值（ ΔmAlb （下降值 Σ=Σ 試驗后-試驗前），尿蛋白排泄率下降值（△UAER）。增效值：即羥苯磺酸鈣增效值（增效值=試驗組△mAlb/△UAER-對照組△mAIb/△UAER）。1.5文獻篩選和資料提取由2位研究者獨立進行文獻篩選，按照納入和排除標準分別閱讀題目和摘要，之后進一步閱讀全文，對納入的文獻提取以下資料：題目、作者、發表時間、研究方法、干預措施、結局指標等。若對以上結果意見不一致，由第3位決定。1.6文獻偏倚風險評估由2位研究者獨立按照Cochrane風險偏倚評估工具對納入文獻進行評估，主要評估可能發生的選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚、發表偏倚和其他偏倚。若對以上評估意見不一致，由第3位決定。

1.7統計學處理采用RevMan5.4軟件和Excel軟件進行數據分析。計量資料用均數差值（ MD 進行分析，以其 95% 置信區間（ 95% confidence interval，95%CI） 為效應值；先采用 χ² 檢驗對納人研究進行異質性檢驗，若 Pgtrsim0.1 可認為多個同類研究間具有同質性，選用固定效應模型進行Meta分析；若 Plt; 0.1或 Fgt;50% ，采用隨機效應模型進行Meta分析。亞組間比較采用 Q 檢驗，若 P?0.05 ，則多個研究的合并統計量具有統計學意義。

2結果

2.1文獻篩選初檢獲得相關文獻538 篇，其中CN-KI123篇，WanfangData166篇，VIP119篇，CBM116篇，PubMed5篇，EMbase8篇，Codrane Library1篇。將檢索到的文獻導人“EndNote20\"文獻管理軟件，通過排除重復文獻，閱讀題目、摘要后獲得39篇，進一步閱讀全文，最終納入11篇文獻。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2基本特征和風險偏倚評估納入的11項研究全部來自國內，文獻基本特征見表1。文獻風險偏倚評估發現11項研究均采用隨機分組，但均未提及分配隱藏和盲法見圖2。

2.3Meta分析結果

2.3.1ΔmAlb 對 ΔmAlb 指標的7項研究進行統計，異質性檢驗結果顯示： Plt;0.000 01，P=99% ，故采用隨機效應模型分析，結果顯示，試驗組治療后ΔmAlb 大于對照組 [MD=-55.58 （-91.64，-19.52），P=0.003] ，見圖3。

圖1文獻檢索流程

表1納入文獻基本特征

注：T：試驗組；C：對照組；CaD：羥苯磺酸鈣； Ben ：貝那普利；Ena：依那普利；Lis：賴諾普利； Per ;培哚普利。-表示原文未提及。

圖2風險偏倚評估

根據藥物選擇、劑量的不同進行亞組分析。結果顯示，羥苯磺酸鈣對貝那普利和依那普利均有增效作用，且對兩者 20mg 劑量組的增效作用優于10mg 劑量組，貝那普利 20mg 劑量組增效作用優于依那普利 20mg 劑量組（ Plt;0.01 ），但兩者 10mg 劑量組的增效作用相當，見表2、圖4。

2.3.2△UAER對△UAER指標的5項研究進行統計，異質性檢驗結果顯示： Plt;0.000 01，P=99% ，故采用隨機效應模型分析，結果顯示，試驗組治療后AUAER大于對照組 [MD=-33.62（-61.16，-6.09），P= 0.02]，見圖5。

根據藥物選擇、劑量的不同進行亞組分析。結果顯示，羥苯磺酸鈣對賴諾普利、培哚普利、貝那普利均有增效作用，其中貝那普利 5/10mg 劑量組與賴諾普利 10mg 劑量組增效作用相當，且均優于對培哚普利 4mg 劑量組（ Plt;0.01? ，見表3。

表2對△mAIb的增效作用

注：與 CaD+Ben 10mg 比較 ^{aPlt;0.01，cPgt;0.05} ；與 CaD+Ena 10mg 比較， ^bPlt;0.01 ；與

圖4對△mAIb的增效作用

表3對UAER的增效作用

注：與 CaD+Per（4mg） 比較， ^aPlt;0.01 ；與 CaD+Per（4mg） 比較， ^bP= 0.01;與CaD+Lis（ 10mg 比較， ^cPgt;0.05 。

3討論

DKD發病機制復雜，涉及與心腎血管疾病相關的復雜分子通路和機制。長期糖脂代謝異常、炎癥和氧化應激誘發腎內皮功能障礙和損傷，從而損害血流動力學，損傷腎臟2。ACEI類藥物能改善腎小球濾過功能，降低尿蛋白，延緩腎病進程，并且給予最大耐受劑量的ACEI可降低DKD患者的死亡率22]。不同劑量ACEI對于糖尿病腎病具有不同的療效，大劑量療效更加顯著23]，且與大劑量ACEI聯用也能顯著改善患者腎功能，增加療效[24]。

本次研究基于系統評價分析羥苯磺酸鈣對A-CEI治療早期糖尿病腎病增效作用的規律，以早期腎損傷評估指標△mA1b和△UAER為結局指標。mAlb是腎小球濾過膜電荷選擇性屏障損傷的重要標志蛋白質，能判斷腎小球是否損傷及損傷程度。正常情況下，mAIb在人體中的含量較低，當發生早期腎臟損傷后，腎小球濾過功能受損，濾過液中蛋白質增加[25，該指標會顯著升高。隨著腎損害程度的增加，尿微量白蛋白含量也會相應增高[26.27]。降低mAlb是改善早期腎損傷的主要治療措施。本次研究結果顯示，羥苯磺酸鈣對貝那普利和依那普利大劑量組的增效作用更加明顯，且貝那普利大劑量組增效作用優于依那普利大劑量組，兩者小劑量組的增效作用相當。既往研究指出[28.29]，大劑量貝那普利和依那普利治療腎病療效顯著，能夠有效降低尿蛋白，且安全性良好。本研究發現羥苯磺酸鈣聯用大劑量的貝那普利和依那普利，尤其是貝那普利療效增加。

UAER是臨床上糖尿病腎病的主要評價指標，廣泛用于腎臟損傷早期診斷和預測腎病進展[30.31]，也可用于判斷DKD的分類，評價臨床治療效果[32]。本次研究結果顯示，羥苯磺酸鈣對賴諾普利、培哚普利、貝那普利均有增效作用，對貝那普利與賴諾普利增效作用相當，且均優于培哚普利劑量組。以上結果提示羥苯磺酸鈣對不同種類，不同劑量ACEI有不同的增效作用，增效治療后 ΔmAlb 和△UAER均大于對照組，引起這一結果的可能因素為增效治療減少了機體尿蛋白排泄，改善了腎小球的高濾過高灌注和血管微循環，抑制了炎癥反應。

綜上所述，羥苯磺酸鈣對ACEI治療早期糖尿病腎病有一定的增效作用，且因藥物選擇、劑量的不同，呈現不同的增效結果，為臨床合理用藥提供了參考。后期仍需要對大劑量ACEI的安全性還需要進一步觀察，并納人更多大樣本隨機雙盲對照試驗進一步驗證。

參考文獻：

[1]Pelle MC，Provenzano M，Busutti M，et al.Up-Date on Dia-betic Nephropathy[J].Life （Basel），2022，12（8）：1202.

[2]American Diabetes Association.2.Clasification and Diagnosisof Diabetes：Standards of Medical Care in Diabetes-2O2O[J].Dia-betes Care，2020，43（Suppl 1）：S14-S31.

[3]李文歌，李平，王明，等.糖尿病腎病中西醫診治的思路與方法[].中國中西醫結合腎病雜志，2023，24（9）：844-846.

[4]林曉明.羥苯磺酸鈣對早期糖尿病腎病腎損傷和T細胞免疫功能的影響[].醫學信息，2020，33（22）：150-152.

[5]鄒俊杰，郭嘉惠，殷漢，等.卡格列凈聯合依那普利治療糖尿病腎病患者的臨床研究[].中國臨床藥理學雜志，2024，40（9）：1248-1251.

[6]趙靜，許曉麗.福辛普利聯合羥苯磺酸鈣治療老年早期2型糖尿病腎病的臨床研究[J].國際老年醫學雜志，2020，41（4）：244-248.

[7]毛艷芳，宋陳芳.羥苯磺酸鈣聯合福辛普利治療老年早期2型糖尿病腎病的效果及對氧化應激水平和血管內皮功能的影響[].中外醫學研究，2021，19（17）：28-30.

[8]中華醫學會腎臟病學分會專家組.糖尿病腎臟疾病臨床診療中國指南[J].中華腎臟病雜志，2021，37（3）：255-304.

[9]唐玉潔，胡慶，唐勇，等.羥苯磺酸鈣膠囊聯合貝那普利片治療早期糖尿病腎病患者的臨床研究[].中國臨床藥理學雜志，2022，38（19）：2259-2262.

[10]鄭艷春.貝那普利聯合羥苯磺酸鈣對早期糖尿病腎病患者腎功能及生活質量的影響[].醫藥論壇雜志，2020，41（3）：153-155.

[11]師旭輝.羥苯磺酸鈣膠囊對早期糖尿病腎病的治療效果[].河南醫學研究，2020，29（26）：4899-4901.

[12]倉艷燕，周朝陽.聯合用藥治療高齡早期糖尿病腎病的療效及對腎功能和血糖的影響.菏澤醫學專科學校學報，2020，32（4）：19-21，69.

[13]龍海濤.依那普利聯合羥苯磺酸鈣輔助胰島素強化干預治療老年早期糖尿病腎病的臨床觀察[J].現代診斷與治療，2018，29（20）：3195-3196.

[14]范惠惠，馬劍.羥苯磺酸鈣聯合胰島素治療老年人早期糖尿病腎病的臨床效果觀察.中國基層醫藥，2017，24（24）：3746-3749.

[15]陳攀，白雪.貝那普利聯合羥苯磺酸鈣輔助胰島素治療老年早期糖尿病腎病的臨床觀察.中國藥房，2017，28（3）：347-350.

[16]劉宏志，白建梅，趙鵬.羥苯磺酸鈣聯合依那普利治療早期老年2型糖尿病腎病的療效觀察.實用糖尿病雜志，2015，11（4）：22-24.

[17]趙鵬，劉宏志，白建梅.羥苯磺酸鈣聯合貝納普利治療早期老年2型糖尿病腎病的療效觀察.中國現代醫學雜志，2014，24（34）：73-76.

[18]朱圣群，陳接強，駱丞.羥苯磺酸鈣聯合貝那普利治療早期糖尿病腎病的療效與安全性.中國臨床藥理學雜志，2014，30（7）：565-567.

[19]孫雪濤.羥苯磺酸鈣聯用賴諾普利治療早期糖尿病腎病臨床觀察.實用糖尿病雜志，2013，9（4）：50-51.

[20]潘蘭，林佩緘，黃映君.羥苯磺酸鈣和培哚普利聯合治療早期糖尿病腎病[].黑龍江醫學，2006，30（7）：517-518.

[21]ZhangX，Zhang J，Ren Y，et al.Unveiling the pathogenesisand therapeutic approaches for diabetic nephropathy：insightsfrompanvasculardiseases[J].FrontEndocrinol（Lausanne），2024，15：1368481.

[22]Agustina PS，Yunir E，Prawiroharjo P，et al.Comparison of Ef-fectsofACEIsand ARBsonAlbuminuria andHyperkalemiainIndonesianHypertensive Type2DiabetesMellitus Patients[J].IntJHypertens，2020，2020：5342161.[23]谷洪燕，吳秀強，李紅萍.不同劑量雷米普利對早期糖尿病腎病患者血壓及腎功能的影響[.中國藥房，2017，28（23）：3268-3270.

[24]韋記偉.百令膠囊聯合大劑量雷米普利對早期糖尿病腎病患者腎功能及血糖控制的影響[.醫學理論與實踐，2019，32（21）：3465-3466.

[25]Zhou Y，Qi C，Li S，et al.Diabetic Nephropathy Can BeTreated with Calcium Dobesilate by Alleviating the ChronicInflammatory State and Improving Endothelial Cell Function[J].CellPhysiol Biochem，2018，51（3）：1119-1133.

[26]張喜花.mAlb、HbA1c、Cys-C聯合檢測對糖尿病腎病的早期診斷價值.臨床醫學，2023，43（8）：95-97.

[27]葛愷，李春夢，白妮，等.尿白蛋白/肌酐比、尿α1-微球蛋白、尿轉鐵蛋白聯合檢測對早期糖尿病腎病的診斷價值[].陜西醫學雜志，2022，51（12）：1536-1539.

[28]鄒建平，葉增余.大劑量貝那普利治療慢性腎病蛋白尿的臨床療效及安全性分析[.檢驗醫學與臨床，2013，10（17）：2256-2257.

[29]李良志，牟華明.不同劑量依那普利對原發性腎炎患者血壓、血鉀的影響[J].中國醫院藥學雜志，2007，27（9）：1268-1269[30]楊超茅，楊志新，程雯.2型糖尿病腎病患者胱抑素C、同型半胱氨酸、血管緊張素Ⅱ與尿蛋白排泄量相關性分析[].世界臨床藥物，2021，42（12）：1098-1102.

[31]徐艷麗，鄒培，樊曉雁.尿微量白蛋白排泄率與UACR在早期糖尿病腎病中的診斷價值[.川北醫學院學報，2022，37（5）：630-633，645.

[32]崔娜，崔麗園，張靜.超聲靶向微泡爆破技術對糖尿病腎病大鼠模型FBG、mAIb和UAER的影響[].臨床和實驗醫學雜志，2019，18（23）：2476-2479.

收稿日期：2024-06-27；修回日期：2024-07-23

編輯/肖婷婷