基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與分子對(duì)接探析肝升肺降散治療支氣管哮喘的作用機(jī)制

中圖分類號(hào)：R285 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1006-1959（2025）15-0009-07

DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.15.002

Mechanism of Gansheng Feijiang Powder in the Treatment of Bronchial Asthma Based onNetworkPharmacologyandMolecularDocking

HETengfei1，SUNXue2，ZHANGChangxi2，WUTong1 （1.CollegeofTraditional ChineseMedicine，NingxiaMedicalUniversity，Yinchuan75oo4，Ningxia，China;2.DepartmentofPulmonaryDisease，NingxiaMedicalUniversityAfliatedAutonomousRegionTraditionalChineseMedicineHospital/NingxiaHuiAutonomousRegionHospitalofTraditionalChineseMedicine/NingxiaHuiAutonomousRegionAcademyofTraditional Chinese Medicine，Yinchuan ，Ningxia，China）

AbstractOjectieTexploeeetieompontsndpotetialtargetsofasngFejaoderintetreamentofroalst （BA）bynetwokpharmacologndmoleculardocking，sostoprovidetheoreticalbssforitsapplcationintraditioalCnesedicine. MethodsThefectivecomponentsndtargetsofGnshengFejiangPowderereobtaiedfroTMSPdatabaseandtransfoedintognas byUniProtTeeaediseasetesereetrieeddeVeagaateteentesetiogesApoeotn interaction（oscedifeoddd enrichentanalysisaspfoAutoocksoftareasedforeulardocingtvauatetdingfoebetwencmponsdaets ResultsGanshgFejingoweroaid3ctieompontsd3itesetioargetsoreargetsicudL6 IL1B，TP53，PG2PndSGOfuctioalichealysissowdthatitivoledolgicalproesesschse exogeousstiidal signalingataidbdaeds active ingredients such as quercetin，kaempferol， β -sitosterol，stigmasterol and isorhamnetin can regulate targets such as PTGS2，MMP9 and TP53， participate in multiple key pathways，and thus play a therapeutic role in BA.

KeyWords：Bronchial asthma;Molecular docking;Network pharmacology;Gansheng FeijiangPowder

支氣管哮喘（bronchialasthma，BA）是一種常見的慢性肺部疾病，與中醫(yī)的“哮喘\"概念相符合，其特征性癥狀包括間歇性呼吸困難、胸悶和咳嗽[1]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，哮喘的病理生理涉及多種細(xì)胞成分的復(fù)雜相互作用，包括肥大細(xì)胞和不同類型的白細(xì)胞。臨床上通常分為慢性期、急性加重期和緩解期2。依據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，全球哮喘患者人數(shù)估計(jì)達(dá)到3億，我國(guó)發(fā)病率約為 4.2% ，面臨診斷和治療哮喘的挑戰(zhàn)。治療哮喘面臨傳統(tǒng)藥物干預(yù)效果不佳或產(chǎn)生不良事件，以及精準(zhǔn)的疾病評(píng)估和治療依從性問(wèn)題5這兩大挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)中醫(yī)療法憑借其溫和的副作用和長(zhǎng)期治療效果，在支氣管哮喘的治療中越來(lái)越受到重視。肝升肺降散是導(dǎo)師張常喜主任醫(yī)師經(jīng)過(guò)多年臨床實(shí)踐并結(jié)合臨床發(fā)病特點(diǎn)總結(jié)而成的經(jīng)驗(yàn)方，該方以宣肺降逆、祛風(fēng)清熱止咳為主，主治BA熱哮證。然而，中藥復(fù)方的復(fù)雜性源于其包含的多樣藥材和每味藥材的多重藥理作用，目前對(duì)于其配伍原則、作用靶點(diǎn)和療效機(jī)制的認(rèn)識(shí)還不夠深入。《黃帝內(nèi)經(jīng)》等古代醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)指出，哮喘與肺臟的宣發(fā)肅降功能失調(diào)密切相關(guān)，治療應(yīng)促進(jìn)肺臟氣機(jī)升降，清除氣道痰液，并協(xié)調(diào)脾、肝、腎等臟器的氣機(jī)[7]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)強(qiáng)調(diào)藥物活性成分對(duì)多靶點(diǎn)和信號(hào)通路的影響，與中醫(yī)治療理念相輔相成。本研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法結(jié)合分子對(duì)接技術(shù)進(jìn)行探索，旨在闡明肝升肺降散的治療機(jī)制，為臨床提供科學(xué)支持，助力新藥研發(fā)及用藥策略的精準(zhǔn)制定提供參考。

1材料與方法

1.1材料本研究利用TCMSP篩選肝升肺降散的活性成分和靶點(diǎn)，并通過(guò)Uniprot數(shù)據(jù)庫(kù)將相應(yīng)的靶基因名（人類）轉(zhuǎn)換。同時(shí)，采用GeneCards、OMIM和DisGeNET數(shù)據(jù)庫(kù)篩選與BA相關(guān)的疾病靶點(diǎn)，利用Venny2.1平臺(tái)分析中藥與疾病的交集靶點(diǎn)。使用STRING平臺(tái)、Cytoscape3.10.2軟件、AutoDockTools軟件、PubChem、PDB數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)AutoDock1.5.6軟件和PyMOL軟件進(jìn)行蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和分子對(duì)接驗(yàn)證。最后，應(yīng)用Metscape和DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)肝升肺降散與BA交集靶點(diǎn)進(jìn)行GO和KEGG富集分析，并通過(guò)微生信平臺(tái)對(duì)富集結(jié)果進(jìn)行可視化。

1.2肝升肺降散有效成分及靶點(diǎn)的篩選利用TCM-SP法提取了肝升肺降散中蟬蛻、柴胡、升麻、姜黃、枳殼和當(dāng)歸的化學(xué)成分。以口服生物利用度 ?30% ，藥物相似性 ?0.18 作為篩選藥物有效活性成分及相應(yīng)靶點(diǎn)的條件。相應(yīng)的目標(biāo)基因名稱通過(guò)Uniprot數(shù)據(jù)庫(kù)轉(zhuǎn)換[1]。

1.3疾病相關(guān)靶點(diǎn)的篩選及交集分析利用GeneCards、OMIM和DisGeNET數(shù)據(jù)庫(kù)，以“bronchialasthma”為關(guān)鍵詞搜索相關(guān)疾病靶點(diǎn)。隨后，通過(guò)Venny2.1平臺(tái)，將\"1.2\"中獲得的活性成分靶點(diǎn)與疾病靶點(diǎn)取交集，即為GSFJS治療BA的潛在靶點(diǎn)。

1.4PPI 分析和主要靶點(diǎn)篩選將1.3中篩選出的交集靶點(diǎn)上傳至STRING平臺(tái)，選擇\"Homo sapiens\"作為研究物種，并下載蛋白質(zhì)相互作用關(guān)系的\"tsv\"格式文件。隨后，將結(jié)果導(dǎo)人Cytoscape3.10.2軟件進(jìn)行可視化和分析，然后使用CytoNCA插件工具進(jìn)行拓?fù)浞治觥８鶕?jù)軟件分析結(jié)果中的“Degree”\"Be-tweenness\"和\"Closeness\"值，逐一篩選出超過(guò)中位數(shù)的核心靶點(diǎn)，并構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)圖。

1.5\"活性成分-靶點(diǎn)-信號(hào)通路”網(wǎng)絡(luò)分析將“1.2”節(jié)中篩選出的有效成分和靶點(diǎn)導(dǎo)人Cytoscape3.10.2軟件進(jìn)行可視化分析。利用NetworkAnalyzer功能，基于大于中位數(shù)的度值（Degree），篩選出藥物的核心成分。構(gòu)建“中藥-成分-靶點(diǎn)\"網(wǎng)絡(luò)圖，分析藥物成分與疾病靶點(diǎn)的關(guān)系。

1.6GO和KEGG通路富集分析將\"1.3\"節(jié)中獲得的藥物-疾病交集靶點(diǎn)上傳至DAVID和Metascape數(shù)據(jù)庫(kù)，物種選擇“Homosapiens\"進(jìn)行GO富集分析，包括生物過(guò)程（BP）分子功能（MF）和細(xì)胞組成（CC）3個(gè)方面。利用生物信息學(xué)在線平臺(tái)（Bioinfor-matics），將GO富集結(jié)果繪制成“BP、CC、MF三合一\"柱狀圖進(jìn)行可視化。隨后進(jìn)行KEGG通路富集分析，同樣應(yīng)用Bioinformatics平臺(tái)對(duì)分析結(jié)果進(jìn)行可視化。

1.7化合物與關(guān)鍵靶點(diǎn)的分子對(duì)接采用分子對(duì)接方法確定肝升肺降散治療BA的有效成分與關(guān)鍵靶點(diǎn)之間的分子間相互作用。利用PubChem、PDB蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)和AutoDockTools，對(duì)蛋白質(zhì)部分進(jìn)行了順序脫水、氫化和電荷定量。根據(jù)蛋白質(zhì)原配體的位點(diǎn)確定分子對(duì)接活性口袋，利用遺傳算法（4.2）進(jìn)行了分子對(duì)接。最后，采用AutoDock1.5.6軟件將目標(biāo)格式pdb轉(zhuǎn)換為復(fù)合格式pdbqt。對(duì)接可視化是通過(guò)PyMOL軟件完成的。

2結(jié)果

2.1肝升肺降散活性成分及靶點(diǎn)的檢測(cè)獲得肝升肺降散主要活性成分共30種，其中柴胡13種，蟬蛻1種，升麻6種，姜黃3種，枳殼5種，當(dāng)歸2種。通過(guò)檢索30種活性成分對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)，將靶點(diǎn)名稱轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的GeneName，并排除了重復(fù)條目，最終獲取213個(gè)靶基因。

圖1肝升肺降散與哮喘共同靶點(diǎn)的維恩圖

2.3PPI 網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及核心靶點(diǎn)篩選將篩選得到的133個(gè)交集靶點(diǎn)導(dǎo)入軟件進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治觯Y(jié)果顯示網(wǎng)絡(luò)圖包含33個(gè)節(jié)點(diǎn)（node）、524條邊（edge），根據(jù)Degree值篩選出排名前8位的靶點(diǎn)：IL6、TNF、AKT1、IL1B、TP53、PTGS2、其質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）和CASP3，并繪制PPI網(wǎng)絡(luò)圖見圖2。

2.4\"活性成分-靶點(diǎn)-信號(hào)通路\"網(wǎng)絡(luò)分析將篩選得到的有效成分和靶點(diǎn)導(dǎo)入軟件，構(gòu)建肝升肺降散和BA的網(wǎng)絡(luò)圖（圖3），每個(gè)節(jié)點(diǎn)的度值表示網(wǎng)絡(luò)中連接到該節(jié)點(diǎn)的總線數(shù)，度值越大表明活性成分發(fā)揮作用的可能性越大。篩選得到7個(gè)核心成分，中位數(shù)度值 gt;2 次（表1）。

圖2PPI網(wǎng)絡(luò)圖及關(guān)鍵靶點(diǎn)的篩選

圖3肝升肺降散治療BA“活性成分-靶點(diǎn)-信號(hào)通路”網(wǎng)絡(luò)

注：六邊形代表靶點(diǎn)，圓形代表藥物活性成分，四邊形代表信號(hào)通路，CT、DG、JH、ZQ、SM、CH分別代表蟬蛻、當(dāng)歸、姜黃、積殼、升麻、柴胡。

表1肝升肺降散的主要活性成分

2.5GO和KEGG通路富集分析對(duì)肝升肺降散治療BA的133個(gè)預(yù)測(cè)靶點(diǎn)進(jìn)行富集分析，結(jié)果顯示，在GO功能富集分析中（ Plt;0.05 ，得到了68個(gè)CC項(xiàng)、691個(gè)BP項(xiàng)和149個(gè)MF項(xiàng)。根據(jù)Count值篩選出三類G0功能富集分析結(jié)果的前10項(xiàng)（圖4），揭示了一系列關(guān)鍵的生物過(guò)程，包括對(duì)外界刺激的反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)菌感染以及化學(xué)應(yīng)激等機(jī)制。此外，KEGG富集分析發(fā)現(xiàn)了173條不同的通路。根據(jù)Count值篩選出前10條通路（圖5）。分析表明，肝升肺降散可能通過(guò)影響包括IL-17信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路、脂質(zhì)代謝和動(dòng)脈粥樣硬化及癌癥相關(guān)途徑在內(nèi)的多個(gè)通路來(lái)發(fā)揮其治療效果

圖4GO通路富集分析BP、MF、CC前10項(xiàng)（ Plt;0.05）

圖5KEGG環(huán)形圖（ Plt;0.05）

2.6主要化合物與關(guān)鍵靶點(diǎn)的分子對(duì)接為評(píng)估核心靶點(diǎn)與活性成分之間的結(jié)合親和力，選取度值最高的7種主要活性成分：槲皮素、山奈酚（kaempferol，KAE）β-谷甾醇、川陳皮素、豆甾醇、柚皮素、異鼠李素（isorhamnetin，ISO）作為配體。同時(shí)，將8個(gè)核心靶點(diǎn)：IL6、TNF、AKT1、IL1B、TP53、PTGS2、MMP9和CASP3作為受體。利用AutoDockVina進(jìn)行分子對(duì)接，并得到了結(jié)合能譜（圖6A）。圖中顏色越深表示結(jié)合能值越低，構(gòu)象越穩(wěn)定。從結(jié)果中可以看出，所有GSFJS的活性成分與核心靶點(diǎn)的結(jié)合能均 ?- 4.6kcal/mol 。其中，大部分結(jié)合能甚至低于 mol ，表明這些活性成分與BA病理過(guò)程的核心靶點(diǎn)之間具有緊密的結(jié)合關(guān)系。分子對(duì)接結(jié)果的可視化分析顯示，槲皮素、山奈酚和異鼠李素與PTGS2和MMP9等關(guān)鍵蛋白的結(jié)合效果較好（圖6B）。

圖6主要化合物與關(guān)鍵靶點(diǎn)的分子對(duì)接圖

3討論

在中醫(yī)學(xué)中，哮喘被歸類為“哮病\"或“喘證”，通常由宿痰伏肺、遇感引觸，痰阻氣道，肺失肅降，痰氣搏結(jié)，氣道攣急而導(dǎo)致的發(fā)作性痰鳴氣喘疾患。2023年的《支氣管哮喘中西醫(yī)結(jié)合診療中國(guó)專家共識(shí)》指出支氣管哮喘急性發(fā)作期可分為風(fēng)哮、痰哮、冷哮及熱哮等證型。研究表明，哮病的實(shí)證多以熱哮、痰濁阻肺及痰熱郁肺證候來(lái)分布，虛證多以肺脾兩虛、氣陰兩虛，以及肺脾腎虛證候分布。肝升肺降散是總結(jié)運(yùn)用升降散的經(jīng)驗(yàn)，在臨床實(shí)踐中已被證實(shí)對(duì)支氣管哮喘患者具有顯著的治療效果，主要用于治療BA急性發(fā)作期之熱哮證。其中，蟬蛻味咸辛平，祛風(fēng)止痙；枳殼以其苦味降逆，能導(dǎo)氣下行，緩解胸悶；當(dāng)歸以其甘辛之性，能平喘止咳，同時(shí)滋養(yǎng)肝血；姜黃歸入肝脾兩經(jīng)，能活血行氣，通經(jīng)活絡(luò)；柴胡與升麻相配，能疏肝解郁，調(diào)和氣機(jī)。肝臟在五行中屬木，象征著生長(zhǎng)與升發(fā)之力，姜黃與蟬蛻的結(jié)合，能強(qiáng)化陽(yáng)氣的上升之勢(shì)，而柴胡與升麻則進(jìn)一步促進(jìn)肝氣的順暢，積殼與當(dāng)歸則能調(diào)和肺氣的下降，使得整個(gè)方劑在升降之間取得平衡。這樣的配伍，旨在調(diào)和人體的氣機(jī)，以達(dá)到舒緩痙攣、止咳化痰的治療效果。

本研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法揭示了肝升肺降散治療哮喘的潛在機(jī)制，強(qiáng)調(diào)了中草藥配方在多成分、多靶點(diǎn)和多途徑調(diào)節(jié)模式中的獨(dú)特性。關(guān)鍵基因如IL6、TNF、AKT1、IL1B、TP53、PTGS2、MMP9和CASP3在該中藥配方中具有顯著特征。這些靶點(diǎn)在治療支氣管哮喘中發(fā)揮著重要作用，參與炎癥調(diào)控及氣道重塑等作用機(jī)制。

前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合酶2（PTGS2）是病理情況下合成前列腺素的關(guān)鍵基因，被認(rèn)為是鐵死亡的標(biāo)志物之一，并參與炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，增加TNF- σ?α?α?α?α IL-1β、IL-6等炎癥因子的釋放[。分子對(duì)接顯示，PTGS2與槲皮素之間的結(jié)合能為 -9.6kcal/mol ，表明PTGS2與槲皮素之間的親和力較強(qiáng)。近期的實(shí)驗(yàn)研究揭示了槲皮素在抗擊氣道炎癥中的潛力，其對(duì)哮喘癥狀的緩解作用可能與其對(duì)IL-5和 miR-155 的調(diào)控有關(guān)]。此外，它還顯示出通過(guò)抑制如IL- ?1β 和IL-6等促炎細(xì)胞因子的釋放，并激發(fā)如IL-4和IL-10等抗炎細(xì)胞因子的生成，進(jìn)而對(duì)MAPK和NF- ??κB 等關(guān)鍵炎癥信號(hào)通路的調(diào)節(jié)作用[13，14]。此外，槲皮素還具有抑制鐵死亡路徑，促進(jìn)細(xì)胞凋亡的能力[5]。

本研究結(jié)果顯示，PTGS2與山奈酚和異鼠李素的結(jié)合能分別為-9.3和 -9.2kcal/mol ，提示這些化合物可能調(diào)節(jié)PTGS2蛋白活性，進(jìn)而影響炎癥過(guò)程。山奈酚是天然類黃酮化合物，是黃酮類化合物的一種，研究表明山奈酚通過(guò)抑制Toll樣受體4（TLR4）/核轉(zhuǎn)錄因子 -κB （ NF-κB ）信號(hào)通路改善PM2.5誘導(dǎo)的老齡大鼠肺損傷。進(jìn)一步的研究還表明[，該成分具備緩解由過(guò)敏原引發(fā)的氣道炎癥的能力，能夠減輕哮喘動(dòng)物模型中的氣道壁厚度增加。異鼠李素這種源自沙棘與銀杏葉的天然黃酮類化合物，已被證實(shí)具備顯著的抗氧化與抗炎特性。研究發(fā)現(xiàn)，異鼠李素能夠在體內(nèi)外減輕煙草煙霧引起的氣道上皮鐵死亡，進(jìn)而緩解COPD氣道炎癥；進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，NRF2/SLC7A11/GPX4通路在異鼠李素減輕COPD氣道炎癥中起著關(guān)鍵作用[18]。現(xiàn)代藥理研究揭示[19]，異鼠李素通過(guò)干預(yù)TLR4/NF- ??κB 信號(hào)通路，有助于緩解由高氧條件誘發(fā)的急性肺損傷（AL-I）大鼠模型中的炎癥過(guò)程，展現(xiàn)出其對(duì)肺臟的保護(hù)作用。

PPI分析顯示，MMP9在其中扮演關(guān)鍵角色。分子對(duì)接結(jié)果顯示，MMP9與槲皮素、異鼠李素和山奈酚的結(jié)合能力分別為-9.7、-9.4和 -9.1kcal/mol ，表明它們與MMP9具有較高的結(jié)合穩(wěn)定性。MMP9是一種在細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的特異降解中發(fā)揮關(guān)鍵作用的酶，已被發(fā)現(xiàn)在氣道結(jié)構(gòu)的重塑過(guò)程中發(fā)揮重要作用20]。研究表明，MMP9不僅能夠重構(gòu)ECM結(jié)構(gòu)，還能促使嗜氧化物粒細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和增殖，并調(diào)節(jié)其他細(xì)胞因子和蛋白酶活性，從而調(diào)控炎性因子及其相關(guān)蛋白酶的水平，進(jìn)而引發(fā)哮喘氣道的重構(gòu)。抑制MMP9活性是減輕哮喘氣道重塑的重要機(jī)制之二[21]。此外，支氣管哮喘急性發(fā)作時(shí)，F(xiàn)eNO、血清 IgE和MMP9水平均會(huì)顯著升高，其中MMP9的高水平可能有助于預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)支氣管哮喘的急性發(fā)作，從而實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)和預(yù)防，降低其發(fā)生率和嚴(yán)重性[22]。

綜上所述，肝升肺降散通過(guò)多成分、多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮治療BA作用，有助于控制慢性炎癥和減緩氣道重塑。本研究探究了肝升肺降散治療BA的作用機(jī)制，為臨床應(yīng)用及進(jìn)一步研究提供了思路。然而，本研究存在一些需要改進(jìn)的關(guān)鍵點(diǎn)。首先，藥物劑量和復(fù)方方法對(duì)靶標(biāo)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性至關(guān)重要。肝升肺降散的網(wǎng)絡(luò)藥理分析顯示，其靶點(diǎn)主要是基于單一中藥成分的預(yù)測(cè)靶點(diǎn)進(jìn)行疊加。但實(shí)際應(yīng)用中，藥物療效受劑量、煎劑和時(shí)間等因素的影響，使得中藥復(fù)方的組成更為復(fù)雜。未來(lái)研究應(yīng)深人探討肝升肺降散中的單一成分，以豐富藥效學(xué)研究，為臨床應(yīng)用提供更準(zhǔn)確的藥理學(xué)依據(jù)。其次，需要實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證目標(biāo)預(yù)測(cè)結(jié)果。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)雖然能預(yù)測(cè)BA的活性組分和靶點(diǎn)，但這些預(yù)測(cè)結(jié)果需要通過(guò)細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。這將有助于深入了解肝升肺降散治療BA的藥理機(jī)制，為其臨床應(yīng)用提供更有力的科學(xué)支持。

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收稿日期：2024-07-19;修回日期：2024-11-21

編輯/肖婷婷