中醫藥通過調節免疫細胞功能干預慢加急性肝衰竭

[摘要] 慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是慢性肝病基礎上的急性肝損傷，以黃疸和凝血功能障礙為主要臨床表現。部分患者合并多臟器功能衰竭，病死率高。ACLF的發病機制涉及免疫細胞激活和炎癥反應。免疫細胞在ACLF中扮演關鍵角色，包括單核細胞、巨噬細胞、T細胞、樹突狀細胞等。這些細胞可通過分泌細胞因子參與肝細胞的損傷和修復。中醫藥可通過多途徑、多靶點調節免疫系統相關因子，減輕ACLF炎癥反應，達到防治ACLF的目的。本文從免疫細胞與ACLF的關系出發，闡述免疫細胞在ACLF中的作用及中醫藥通過調節免疫細胞功能和細胞因子表達治療ACLF的最新研究進展，為ACLF的臨床治療提供新視角。

[關鍵詞] 慢加急性肝衰竭；免疫細胞；中醫藥

[中圖分類號] R575.3" " " [文獻標識碼] A" " " [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.22.024

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病基礎上發生的急性肝功能失代償綜合征，表現為進行性黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病及腹水形成，可伴有多器官功能衰竭，患者短期病死率較高[1]。近年來隨著對ACLF病理生理學機制的深入研究，免疫調控失衡在ACLF中的核心作用受到關注。固有免疫細胞與適應性免疫細胞不僅通過促炎/抗炎信號通路參與肝損傷與修復，其功能表型轉化更與全身炎癥反應綜合征和代償性抗炎反應綜合征失衡密切相關，是ACLF的關鍵病理機制。值得注意的是，中醫藥憑借多靶點、整體調控的特點，在調節免疫細胞亞群分化、抑制過度炎癥反應等方面展現出獨特優勢。研究證實中醫藥可改善ACLF患者的炎癥微環境。本文闡述ACLF中免疫細胞網絡演變規律，解析其與疾病轉歸的分子關聯機制，重點評述中醫藥通過調控免疫細胞干預ACLF的研究進展，以期為建立基于免疫穩態重建的中醫藥防治策略提供理論依據和研究范式。

1" 免疫細胞在ACLF中的作用

ACLF是急性失代償期肝硬化嚴重綜合征之一，全身高炎癥狀態是其發生組織和器官損傷的主要驅動因素。這種過度炎癥狀態由細胞因子、趨化因子、生長因子和生物活性脂質等炎癥介質的大量釋放產生。這些介質可介導免疫組織損傷。在ACLF患者中，高炎癥反應常伴先天免疫系統功能失調，固有免疫細胞（如單核細胞、巨噬細胞）和適應性免疫細胞[如T細胞、樹突狀細胞（dendritic cell，DC）]均起關鍵作用。這些免疫細胞在肝組織中積累，分泌促炎因子，導致肝損傷和功能衰竭[2-3]。免疫細胞在ACLF發病中至關重要，其分泌的過多免疫因子可引發全身炎癥反應，加重為免疫癱瘓，增加感染風險和死亡率。

1.1" 固有免疫細胞

1.1.1" 單核細胞" 單核細胞來源于骨髓，壽命1～3d，穩定狀態下發揮穩態功能，炎癥時被募集到炎癥部位并分化為炎性巨噬細胞或DC[4]。單核細胞在肝臟中表現出吞噬作用、抗原呈遞、免疫抑制和組織修復等功能。在組織修復中，單核細胞來源巨噬細胞（monocyte-derived macrophage，MoMF）被募集并激活Notch配體Jagged1（JAG1）/Notch同源蛋白2（Notch homolog protein 2，NOTCH2）軸，誘導細胞死亡，促進肝臟修復[5]。然而，吞噬作用、胞吐作用和氧化爆發等單核細胞功能是高能量需求的過程，全身炎癥和內毒素血癥可抑制氧化磷酸化，使單核細胞的生物能量衰竭，導致其功能衰竭，并驅動免疫抑制[6]。ACLF中外周血單核細胞表現為抑制表型，人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-DR表達水平降低，抗原呈遞減少，清道夫受體、C-C趨化因子基序配體（C-C chemokine motif ligand，CCL）22和MER受體酪氨酸激酶（MER receptor tyrosine kinase，MERTK）等免疫抑制反應相關基因的表達水平上調；單核細胞響應于細菌成分的促炎因子產生受損，Toll樣受體（toll-like receptor，TLR）-2和TLR-4表達水平顯著降低，導致單核細胞功能衰竭，出現免疫麻痹[7]。單核細胞在疾病中產生大量炎癥因子，導致細胞因子風暴，白細胞介素（interleukin，IL）-10升高、HLA-DR表達水平下降、吞噬和氧化爆發能力受損，免疫抑制參數上調，抗菌和抗原呈遞機制受損，出現免疫抑制現象，促使ACLF進展。

1.1.2" 巨噬細胞" 肝臟巨噬細胞由庫普弗細胞（Kupffer cell，KC）和MoMF組成，主要起吞噬作用，以維持肝臟內穩態，并充當抗原呈遞細胞與調節性T細胞（regulatory T cell，Treg細胞）構成復雜的免疫網絡，發揮免疫穩態和損傷修復的雙重調控作用。肝臟受損時，KC接受微環境信號分化為促炎型M1和抗炎型M2巨噬細胞，分泌促炎因子和抗炎因子，募集循環單核細胞向肝臟浸潤，發揮雙重調控作用[8]。急性肝損傷時，KC快速產生細胞因子和趨化因子，包括IL-1b、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和CCL5。CCL5通過作用于C-C趨化因子基序受體（C-C chemokine motif receptor，CCR）1/CCR5受體，進一步上調絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）表達水平，提高TLR4/c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）/核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）信號通路活性，促進M1型巨噬細胞極化，加速肝損傷[9]。慢性肝損傷時，凋亡肝細胞刺激KC中炎癥小體激活，活化肝星狀細胞中的促纖維基因，導致星狀細胞活化和纖維化，驅動肝臟炎癥和纖維化[10]。KC的吞噬作用具有激活組織修復和抑制炎癥的功能。M2型巨噬細胞極化，分泌IL-10抑制炎癥小體活化和炎癥小體導致的壞死炎癥，發揮保肝作用[11]。在ACLF中，巨噬細胞既可促進炎癥發展至全身炎癥反應，甚至免疫抑制；也可修復肝臟組織，促進肝細胞再生，抑制炎癥反應。

1.2" 適應性免疫細胞

1.2.1" T細胞亞群及其功能" T細胞起源于骨髓造血干細胞，在胸腺中發育成熟，分化為多種亞群，如輔助性T細胞（helper T cell，Th細胞）、細胞毒性T細胞、Treg細胞、記憶性T細胞，參與免疫應答和免疫調節。肝臟中有多種T細胞亞群，參與適應性免疫反應。在ACLF中，T細胞耗竭基因表達水平升高，細胞因子分泌能力降低，提示T細胞參與肝臟免疫功能障礙[12]。調節免疫平衡的Th細胞和Treg細胞在ACLF中失衡。Th細胞是有效的促炎效應器，分泌IL-23、TNF-α、IL-6；而Treg細胞可抑制炎癥反應，分泌IL-10、轉化生長因子-β、IL-35，失衡的Treg/Th17引發不受控制的炎癥反應并導致終末期肝病[13]。細胞毒性T細胞在肝組織中蓄積，分泌促炎因子和趨化因子，向肝臟募集更多免疫細胞，導致肝細胞大量壞死和肝損傷。綜上，T細胞在ACLF中發揮的作用是多方面的，包括耗竭、免疫損傷和免疫平衡失調，共同影響疾病進展。

1.2.2" DC" DC是免疫系統的哨兵，負責抗原呈遞，啟動適應性免疫。在正常肝臟中，DC主要局限于靜脈周圍區域和門靜脈間隙，受FMS樣酪氨酸激酶3配體和粒細胞–巨噬細胞集落刺激因子刺激富集，分泌趨化因子，募集T細胞，促進T細胞分泌IL-10，誘導肝臟免疫耐受；且DC可通過促進T細胞凋亡抑制免疫反應。在ACLF中，DC對免疫細胞的刺激減少，抑制免疫反應。外周循環中，DC數量減少，對T細胞發揮激活作用的表面標志物（HLA-DR、CD86和CD54）表達水平降低，導致T細胞的增殖和γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）的產生能力受損[14-15]。DC功能減弱可增加感染易感性。DC和中性粒細胞之間的串擾在塑造對細菌感染或細胞死亡的早期反應中發揮作用，兩者相互提供TNF-α，強化DC的激活[16]。綜上，ACLF中DC減少不僅影響適應性免疫激活，還可調節固有免疫，導致細胞免疫功能下降，增加感染風險。

2" 中醫藥對免疫細胞功能的調節

中醫藥在免疫調節方面具有獨特優勢，其多靶點、多功效及雙向調節機制與免疫細胞動態變化和信號通路多樣性緊密相連。中藥復方及中藥活性成分可精準調節固有免疫細胞和適應性免疫細胞的功能與活性。通過作用于細胞因子及信號通路，這些成分可調節炎癥因子的生成，抑制炎癥反應，重塑免疫抑制微環境，發揮抗炎功效。

2.1" 調節單核細胞

黃芪甲苷Ⅳ通過降低TNF-α、IL-6等促炎因子水平，減輕肝損傷，提高肝衰竭小鼠的存活率[17]。苦參堿衍生物可抑制單核細胞趨化蛋白-1的表達，減輕Gr1hi單核細胞在肝臟中的浸潤，減輕肝損傷及肝纖維化[18]。肉蓯蓉根莖中分離的松果菊苷可抑制細胞外核小體和高遷移率族蛋白B1（high-mobility group box B1，HMGB1）的表達，避免激活MAPK信號通路，減少單核細胞浸潤肝臟，減輕炎癥反應，達到保護肝臟的作用[19]。清熱解毒涼血方可抑制單核巨噬細胞產生IL-10，抑制炎癥細胞因子，緩解肝損傷[20]。六味五靈片可降低HMGB1水平，避免激活單核細胞，減少TNF-α、IL-1β的釋放，抑制炎癥反應，促進肝細胞再生[21]。綜上，中藥提取物和復方可通過調節炎癥因子和信號通路，減輕單核細胞炎癥反應，發揮抗炎、改善肝功能和促進肝細胞再生的作用。

2.2" 調節巨噬細胞

赤芍–附片可抑制肝臟巨噬細胞向M1型極化，促進巨噬細胞向M2型極化，調節免疫平衡，減輕炎癥[22]。溫陽解毒化瘀方可上調CD206、M2型巨噬細胞標志物Arg-1表達，促進巨噬細胞向M2型極化，減輕肝損傷，延緩病情[23]。涼血解毒化瘀方可靶向抑制巨噬細胞NF-κB信號通路，減少IL-6、TNF-α等多種促炎細胞因子的釋放，改善肝功能[24]。截斷逆挽方可減少TNF-α和IL-6等巨噬細胞炎癥因子的分泌，調節磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B、糖原合成酶激酶3、腺苷酸活化蛋白激酶等信號通路，減少巨噬細胞炎癥浸潤和肝細胞壞死，延緩ACLF病程進展[25]。綜上，上述中藥復方和藥對均可促進巨噬細胞向M2型極化，抑制炎癥，減輕肝損傷，延緩ACLF病程。

2.3" 調節T細胞

溫陽化濁退黃方可促進黃疸消退、降低肝衰竭死亡率，通過降低IL-32、提高IL-10水平改善Th17/Treg平衡，減輕肝損傷[26]。溫陽解毒化瘀方可降低TNF-α、IL-17A等Th17細胞因子水平，改善Treg/Th17失衡，減輕炎癥[27]。健脾清化方可降低TNF-α、IFN-γ等水平，提高IL-10水平，改善Th1/Th2失衡，減輕肝臟損傷[28]。綜上，中藥復方可調節Treg/Th17活性和平衡，為免疫調節提供新思路。

2.4" 調節DC

苦參堿可促進DC成熟，增強T細胞增殖，促進IFN-γ和TNF-α表達，抑制IL-10表達，誘導DC自噬，增強抗原呈遞能力，促使適應性免疫的恢復[29]。黃芪多糖可促進DC成熟和抗原呈遞[30]。茵陳蒿湯可減少DC凋亡，促進特異性蛋白6/軸突酪氨酸激酶表達，控制肝內免疫反應[31]。綜上，中藥提取物和復方通過影響DC的抗原處理和呈遞路徑，優化特異性免疫應答，避免過度免疫活化導致的組織損傷，營造有利于肝組織修復的微環境。

3" 討論

近年來，免疫細胞在ACLF發病機制中的作用備受關注。ACLF患者免疫細胞異常表達，其激活、過度分化及促炎細胞因子的釋放推動全身性炎癥反應發展；同時，抑制固有免疫應答的細胞因子表達上調，使固有免疫受到抑制，增加細菌感染風險。病程中，細胞毒性T細胞、DC耗竭增加，適應性免疫細胞減少，導致免疫功能障礙甚至免疫麻痹。

中藥通過多成分、多靶點、多途徑調節免疫細胞并作用于細胞因子和信號通路，改變免疫細胞分化趨勢，減輕炎癥，降低肝損傷，改善臨床癥狀和肝功能等指標，促進抗炎免疫細胞修復，增強“正氣”，延緩病情。但目前中醫藥治療ACLF的研究多集中于臨床且樣本量小，缺乏大規模研究，基礎研究較少，作用機制待明確。未來應加強動物實驗和細胞實驗，揭示中藥通過免疫機制治療ACLF的作用機制，為中醫藥應用提供理論基礎。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–03–20）

（修回日期：2025–07–18）