基于數據挖掘和網絡藥理學探究小兒功能性消化不良的用藥規律與作用機制

[摘要] 目的 通過數據挖掘和網絡藥理學方法探究陳捷醫生治療小兒功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）的用藥規律及其核心藥組的潛在作用機制。方法 收集2020年1月至2024年12月溫州醫科大學附屬第二醫院陳捷醫生門診治療小兒FD的處方，建立處方數據庫。應用Excel 2019和SPSS軟件對納入處方的藥物性味、歸經和頻次進行統計，并進行關聯規則分析和聚類分析。利用網絡藥理學方法探究核心藥組的潛在作用機制。結果 共納入603張處方，涉及160味中藥，累計用藥頻次達5012次。其中用藥性味以溫性、甘味為主，歸經以脾經、胃經、肺經為主，關聯規則和聚類分析獲得核心藥組為“麩炒白術–茯苓–陳皮”。對核心藥組進行網絡藥理學分析，發現其主要成分有柚皮素、白術內酯Ⅰ、蒼術酮、常春藤皂苷元等，核心基因有AKT1、TNF、IL-6、ESR1、IL-1β等。主要富集通路為脂質和動脈粥樣硬化、晚期糖基化終末產物–晚期糖基化終末產物受體信號通路、癌癥通路等。結論 陳捷醫生治療小兒FD的用藥以健脾益氣、理氣化濕為主。核心藥組“麩炒白術–茯苓–陳皮”通過多成分、多靶點、多通路發揮作用。

[關鍵詞] 功能性消化不良；小兒；數據挖掘；網絡藥理學

[中圖分類號] R725.7" " " [文獻標識碼] A" " " [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.22.015

Based on data mining and network pharmacology， explore the medication patterns and mechanisms of action for functional dyspepsia in children

CHEN Dongqing1， WU Yiwei2， FAN Jiaping2， ZHU Yindi2， CHEN Jie3

1.Department of Pharmacy， the Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University， Wenzhou 325024， Zhejiang， China; 2.College of Chinese Medicine， Wenzhou Medical University， Wenzhou 325035， Zhejiang， China; 3.Department of Traditional Chinese Medicine， the Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University， Wenzhou 325024， Zhejiang， China

[Abstract] Objective The medication pattern of doctor Chen Jie in treating functional dyspepsia （FD） in children and the potential mechanism of action of core drug group were explored through data mining and network pharmacology methods. Methods The prescriptions for pediatric FD treated by doctor Chen Jie in the outpatient department of Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University from January 2020 to December 2024 were collected to establish a prescription database. Excel 2019 and SPSS software were applied to statistically analyze the nature， taste， meridian tropism and frequency of drugs included in the prescriptions， and association rule analysis and cluster analysis were conducted. The potential mechanism of action of the core drug group was explored by using the network pharmacology method. Results A total of 603 prescriptions were included， involving 160 kinds of drugs， with a cumulative frequency of medication reaching 5012 times. Among them， the medicinal nature and flavour were mainly warm and sweet， and channel tropism were mainly the spleen， stomach and lung meridians. The core drug group obtained through association rules and cluster analysis was “Fuchao Baizhu-Fuling-Chenpi”. Network pharmacological analysis was conducted on the core drug group， and it was found that its main components included naringenin， atractylenolide Ⅰ， atractylone， and hederagenin， as well as core genes such as AKT1， TNF， IL-6， ESR1， and IL-1β. The main enrichment pathways were lipids and atherosclerosis， advanced glycation end product- advanced glycation end product receptor signaling pathway， cancer pathway， etc.. Conclusion Doctor Chen Jie’s medication for treating FD in children mainly focuses on invigorating spleen and replenishing qi， regulating qi-flowing for eliminating dampness. The core drug group， “Fuchao Baizhu-Fuling-Chenpi”， exerts its effects through multiple components， multiple targets and multiple pathways.

[Key words] Functional dyspepsia; Children; Data mining; Network pharmacology

功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）是兒科常見的消化道疾病，主要表現為持續或反復發作的上腹部疼痛、上腹部燒灼感、餐后腹脹、早飽，并伴有噯氣、惡心、嘔吐、反酸等癥狀[1-2]。目前國際上關于兒童FD的研究較少，功能性胃腸道疾病在兒童中的發病率較高，兒童FD發病率為3.0%[3-4]。FD常用治療方案有促胃腸動力藥物、抑酸藥物、精神心理干預、推拿針灸等[5]。小兒FD在中醫屬于“積滯”“厭食”等范疇[6-7]。小兒臟腑稚嫩，脾胃虛弱，消化系統尚未發育完全，故消化性疾病是兒科常見疾病之一[8]。本研究通過總結陳捷門診治療小兒FD的處方，利用數據挖掘分析其治療疾病的用藥規律，并利用網絡藥理學方法探索其作用機制。

1" 資料與方法

1.1" 數據來源

篩選2020年1月至2024年12月溫州醫科大學附屬第二醫院陳捷醫生門診治療小兒FD的處方，建立處方數據庫。

1.2" 納入、排除標準

納入標準：①符合小兒FD的診斷標準；②病歷信息完整，包括姓名、年齡、性別、就診時間等；③用藥方式為口服，藥品種類為中藥飲片；④年齡0～14歲。排除標準：①器質性或其他非功能性消化不良性疾病；②病歷信息不完整；③用藥方式無口服，或藥品種類為中成藥、西藥等。

1.3" 數據預處理

根據2020版《中華人民共和國藥典》[9]及《浙江省中藥炮制規范》[10]對藥物名稱進行規范化處理。如“甘草片”規范為“甘草”，“生麥芽”規范為“麥芽”，“益智仁”規范為“鹽益智仁”等。

1.4" 數據統計分析

參考2020版《中華人民共和國藥典》對納入處方中藥物的性味、歸經進行處理并統計頻次。利用

SPSS Modeler 18.0中的Apriori算法進行藥物關聯規則分析，采用SPSS statistics 26對核心藥物進行聚類分析。

1.5" 網絡藥理學方法

1.5.1nbsp; 核心藥物的活性成分及對應靶點預測" 利用中藥系統藥理學數據庫和分析平臺（traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform，TCMSP）選取口服生物利用度≥30%與類藥性≥0.18，并結合文獻，獲得核心藥組的主要活性成分及作用靶點。在Uniprot蛋白質數據庫將化合物作用的蛋白質靶點進行規范。

1.5.2" 疾病靶點的篩選及網絡構建" 通過OMIM、GeneCards基因數據庫，以“functional dyspepsia”為關鍵詞檢索消化不良疾病，刪除重復值后合并，獲得疾病靶點。利用韋恩圖在線繪制工具，得到藥物和疾病的共同靶點。將共同作用靶基因導入STRING數據庫，將最低要求的交互參數設置為0.400進行蛋白質–蛋白質相互作用（protein-protein interaction，PPI）網絡分析，去除游離節點，存為tsv文件后導入Cytoscape 3.8.0軟件，將PPI網絡可視化。

1.5.3" 富集分析" 本研究將差異基因導入David數據庫，分別進行基因本體論（Gene Ontology，GO）功能富集分析和京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析。利用微生信在線網站進行可視化分析。

2" 結果

2.1" 數據挖掘結果

2.1.1" 中藥使用頻次及性味歸經統計分析" 本研究共納入603張處方，涉及160味中藥，累計用藥頻次達5012次。通過對用藥頻次的統計，篩選出使用頻率最高的前20味中藥，見表1。160味中藥的藥性以溫為主，平次之，見圖1。藥味以甘、辛、苦為主，見圖2。歸經以脾經、胃經、肺經為主，見圖3。

2.1.2" 關聯分析" 將處方導入SPSS軟件進行關聯規則分析，藥物關聯情況見圖4。根據最小置信度為95%、最低支持度為20%、最大前項數為2的篩選條件，共得到核心藥組7組；當置信度大于95%時，“麩炒白術–茯苓–陳皮”藥組支持度最高，見表2。

2.1.3" 聚類分析" 取前20味高頻藥物導入SPSS statistics 26軟件進行聚類分析，結果顯示當橫軸截距X=23時，高頻藥物分為5組，見圖5。第1組為麩炒白術、茯苓、炙甘草、陳皮、太子參、木香、炒稻芽、炒麥芽、炒山楂；第2組為麩炒薏苡仁、芡實；第3組為烏藥、桂枝、鹽益智仁；第4組為酒黃精、厚樸、麩炒枳殼、大棗、神曲；第5組為炒萊菔子。當橫軸截距X=13時，太子參、麩炒白術、陳皮、茯苓、木香、炙甘草聚為一類，且藥物組合頻次最高。

2.2" 網絡藥理學結果

2.2.1" 核心藥組活性成分及靶點基因預測" 根據TCMSP數據庫并結合相關文獻，檢索得到白術活性成分9個，茯苓活性成分15個，陳皮活性成分5個；去重得到核心藥組靶點共73個。利用OMIM、GeneCards數據庫檢索疾病靶點：OMIM數據庫檢索到靶點27個；GeneCards數據庫檢索到靶點3491個，取score值大于10.0，得到403個靶點；去重后，得到疾病靶點共434個。運用韋恩圖工具，將疾病與藥物靶點進行交集得到21個共同作用靶基因，即核心藥組治療FD的關鍵靶點。

2.2.2" 藥物-成分-靶點網絡分析" 將藥物–成分–靶點導入Cytoscape 3.8.0軟件，對網絡圖進行分析，得出度值排名前6的成分為柚皮素、蜜桔黃素、白術內酯Ⅰ、3β-乙酰氧基蒼術酮、蒼術酮、常春藤皂苷元。

2.2.3" PPI網絡及關鍵靶點分析" 將交集基因導入STRING數據庫及Cytoscape 3.8.0軟件進行PPI分析，根據度值大小篩選核心靶點，得到核心基因AKT1、TNF、IL-6、ESR1、IL-1β等，見圖6、圖7。

2.2.4" GO功能和KEGG通路富集分析" 21個靶點GO功能分析得到229個生物過程條目、27個細胞組分條目、44個分子功能條目。取前10條目進行微生信分析，見圖8。KEGG通路分析結果顯示，差異表達基因富集于多個重要的代謝和信號傳導通路，包括脂質和動脈粥樣硬化、晚期糖基化終末產物（advanced glycation end product，AGE）-晚期糖基化終末產物受體（advanced glycation end product receptor，RAGE）信號通路、癌癥通路及腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）信號通路等。取前20通路進行微生信分析，見圖9。

3" 討論

通過對用藥頻次的統計，發現炙甘草、麩炒白術、茯苓、陳皮、大棗等使用頻率較高，此類中藥的主要功效為健脾益氣、理氣化濕。性味以甘溫為主，歸經以脾經、胃經、肺經為主。脾喜甘溫，甘為土，土（脾）生金（肺），母病及子，子病犯母。脾胃盛衰可累及肺部生理功能，因此治療脾胃病時需以歸肺經的中藥輔佐。

結合中藥頻次統計、關聯規則和聚類分析的結果，陳捷治療小兒FD核心藥組為“麩炒白術–茯苓–陳皮”，核心處方是“太子參、麩炒白術、陳皮、茯苓、木香、炙甘草”。生白術主要成分有蒼術酮、白術內酯Ⅰ、白術內酯Ⅱ、白術內酯Ⅲ、γ-欖香烯等，主要功效為健脾益氣，燥濕利水，止汗安胎。經麩炒后，白術內酯含量增加，增強健脾止瀉功效[11-12]。茯苓主要成分包括茯苓聚糖、茯苓素、茯苓酸A、常春藤皂苷元等，主要功效為健脾、利水滲濕、寧心安神[13]。陳皮主要成分為橙皮苷、柚皮苷、D-檸檬烯、β-月桂烯、檸檬苦素[14]；主要功效為理氣健脾、燥濕化痰。白術和茯苓通過健脾祛濕，緩解脾胃負擔，增強脾胃運化水谷、化生氣血功能。白術上行，化脾胃中的水濕為人體所需津液，茯苓下行，利脾胃中的水濕為小便排出。陳皮通過燥濕化痰，增強脾胃功能，與白術、茯苓配伍使用，達到健脾益氣、理氣化濕的效果。

本研究發現“麩炒白術–茯苓–陳皮”治療小兒FD的主要活性成分有白術內酯Ⅰ，3β-乙酰氧基蒼術酮、蒼術酮、柚皮素、蜜桔黃素、常春藤皂苷元。白術內酯Ⅰ可減少腫瘤細胞中白細胞介素（interleukin，IL）-6和胞外囊泡的產生，促進腫瘤抗原的呈遞并增強T細胞活性，提高腫瘤對免疫治療的反應[15-16]。蒼術酮可抑制幽門螺桿菌和乙醇誘導的潰瘍性胃炎，保護胃黏膜免受炎癥和氧化應激，同時恢復紊亂的腸道菌群及其代謝物。對炎癥因子（TNF-α、一氧化氮、IL-10）和氧化應激具有調節作用[17]。柚皮素可激活Ca2+和K+通道，具有下調TNF-α、IL-1β改善便秘型小鼠腸道菌群和提高腸道轉運功能[18]。常春藤皂苷元通過抑制促炎細胞因子和炎癥介質的產生和釋放拮抗炎癥[19]。

通過PPI網絡及關鍵靶點分析得到核心基因AKT1、TNF、IL-6、ESR1、IL-1β。AKT1是磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路中的關鍵蛋白，具有阻止細胞凋亡，促進細胞存活的功能。當細胞凋亡受到抑制時，FD大鼠的胃動力得到改善[20]。IL-6和TNF是炎癥因子，除反映胃腸道的炎癥狀況外，還與胃腸道蠕動相關。研究表明通過抑制IL-6和TNF可改善FD患者的胃腸道動力功能[21]。IL-1β參與全身免疫性炎癥反應和多種細胞活動，包括細胞增殖、分化和凋亡。ESR1又稱雌激素受體1，研究顯示雌激素具有調節胃腸感覺及運動功能的作用。當雌激素水平降低，可引起交感神經興奮降低，引發胃腸道運動障礙[22]。通過以上結論得出，核心藥組主要通過抑制細胞凋亡和減少炎癥反應發揮其治療小兒FD的作用。

通過GO和KEGG富集分析得出，核心藥組發生的部位主要為含蛋白質的復合物、細胞質，通過基因表達的陽性調節、一氧化氮生物合成過程的正調節、對外源性刺激的反應等發揮作用。KEGG分析結果顯示，核心藥組可能通過脂質和動脈粥樣硬化、AGE-RAGE信號通路、癌癥通路、TNF信號通路等發揮作用。蒼術酮、柚皮素可降低血糖水平，減少AGE的生成，對AGE-RAGE信號通路及動脈粥樣硬化的發生有一定抑制作用[23-24]。蒼術酮、柚皮素對炎癥因子和氧化應激具有調節作用，可降低TNF-α，調節機體氧化應激反應[21]。根據KEGG通路結果顯示，差異基因可能參與多種疾病的發展過程，特別是對代謝性疾病、腫瘤發生發展和免疫調節等具有重要作用。

本研究通過數據挖掘和網絡藥理學方法探究陳捷醫生治療小兒FD的用藥規律及其核心藥組的潛在作用機制，結果顯示“麩炒白術–茯苓–陳皮”核心藥物組合可從多成分、多靶點、多通路治療小兒FD，但網絡藥理學具有一定的局限性，還需進一步的實驗驗證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–03–29）

（修回日期：2025–07–07）