右美托咪定在椎管內的應用研究

[摘要] 隨著麻醉的發展，患者在圍手術期的細微體驗逐漸被重視，精細化麻醉成為新的關注點。美托咪定作為α₂受體激動劑有兩種光學異構體，分別為左美托咪定與右美托咪定。但目前只有右美托咪定被批準應用，其具有鎮靜、鎮痛、抑制寒戰、調節交感神經活性、對呼吸抑制輕等特點。右美托咪定通過靜脈應用已較成熟，但在椎管內的應用仍需探討。本文就右美托咪定應用于椎管內的研究進行綜述，總結其在椎管內應用的臨床效應、最佳劑量及機制。

[關鍵詞] 右美托咪定；椎管內麻醉；α₂受體

[中圖分類號] R971.2" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.22.032

1" 右美托咪定的藥代動力學

右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）常見給藥方式有靜脈注射、口服、鼻黏膜及椎管內應用等。靜脈注射是最常用的給藥方式，生物利用度73%。Dex口服用藥因首過效應影響，生物利用度16%^[1-2]。Dex還可通過鼻黏膜吸收，因其刺激相對較小，可應用于不能很好配合的患者，生物利用度約80%^[3-4]。研究表明硬膜外注射Dex的生物利用度只有22%^[5]。蛛網膜下腔注射Dex的生物利用度鮮有報道，仍需進一步探索。

Dex在人體內主要與血清蛋白結合，結合率達94%以上。Scheinin等^[6]研究表明Dex肌內注射時其表觀分布體積為2.1～2.6L/kg，分布半衰期約6min，表觀分布容積與體質量有關。Dex主要在肝臟通過葡萄糖醛酸和細胞色素p450酶代謝，最終代謝產物主要經腎臟排出，肝腎功能異常可延長代謝時間^[7]。研究表明Dex在25～200μg劑量范圍內，健康志愿者的消除半衰期為3.09～4.28h^[8]。Eisenach等^[5]研究表明在7只綿羊蛛網膜下腔注射100μg Dex后，其分布和消除半衰期分別為10min和259min。

研究表明Dex在安全劑量范圍內，患者術中血壓、心率、術后鎮痛效果、術后認知功能障礙和炎癥反應呈劑量依賴性^[9]。Huikang等^[10]研究表明Dex的鎮痛效果具有一定的劑量依賴性，且其長期使用可產生一定的耐受性。因個體間差異，同劑量的藥物在不同個體的分布與消除也不同。肝功能受損所致低白蛋白血癥、血流動力學改變和心功能降低等均可影響Dex的吸收與分布。

2" 右美托咪定的藥效動力學

α₂受體是一種腎上腺素能受體，可分為α₂A、α₂B

及α₂C三種亞型，Dex對α₂A和α₂C受體的親和力較高。Dex主要作用于藍斑核產生鎮靜效應，可使藍斑核上的腎上腺素能神經元發生超極化，抑制去甲腎上腺素的釋放^[11]。Dex主要通過α₂A和α₂C受體產生鎮痛效應，使脊髓背角的神經元發生超極化，抑制P物質、谷氨酸及炎癥因子等傷害性物質。Dex導致的低血壓和心動過緩則主要通過作用于交感神經突觸后膜α₂受體實現。其他作用效應包含抑制寒戰、減少流涎、調節電解質平衡、促進腎小球濾過、降低眼內壓力、抑制腸蠕動和減少胰腺內活性物質釋放等。

3" 右美托咪定的中樞神經系統作用機制

研究證實Dex主要作用于腦干藍斑核、中腦腹側被蓋區等核團的α₂受體發揮可喚醒的鎮靜作用，主要通過降低藍斑核神經元的興奮性和兒茶酚胺類激素的釋放，實現抗交感鎮靜作用^[11]。Song等^[12]研究表明Dex也可通過選擇性作用于非腎上腺素能神經元上的α₂受體發揮鎮靜作用。多巴胺是大腦獎賞系統的核心，可使人產生興奮、愉悅感，產生與鎮靜相反的效果。Qiu等^[13]研究表明Dex可激活中腦腹側被蓋區多巴胺神經元，使多巴胺釋放增加，調節鎮靜程度。Dex主要通過抑制傷害性傳遞物質（P物質和谷氨酸）的釋放及作用于脊髓背角產生鎮痛作用。Sengul等^[14]研究表明脊髓背角是感覺信息整合的初級中樞，Dex可通過抑制脊髓后角的炎癥因子產生鎮痛作用；作用于下丘腦視前區和下丘腦室旁核參與其介導的體溫和水電解質平衡變化。

4" 右美托咪定的外周神經作用機制

隨著麻醉技術的發展，區域神經阻滯已成為現在麻醉的熱點，其在滿足鎮痛的同時可降低全身麻醉藥物帶來的不適與副作用。常用的神經阻滯藥物為一種局部麻醉藥或兩種局部麻醉藥復合應用，在安全劑量下常出現神經阻滯時間較短或阻滯不全的問題，若單純增加局部麻醉藥的劑量又會增加藥物中毒的風險。因此在不增加局部麻醉藥劑量的前提下，通過增加一些佐劑達到增加阻滯時長與阻滯完全程度，這需要進一步的探索。Dex在外周神經阻滯中主要作用于外周傳入或傳出神經纖維、背根神經節及頸上神經節等發揮上述作用。①Dex直接作用于神經周圍血管的α₂B受體，使血管收縮后局部麻醉藥的吸收減慢，保證局部麻醉藥在神經周圍保留時間更久^[15]；②Dex直接作用于Aδ和C外周傳入神經纖維上的α₂腎上腺受體，增加K⁺外流，使細胞發生超級化，抑制環核苷酸門控陽離子通道，延緩動作電位的傳導^[16]；③Dex激活突觸后膜α₂ 受體后，抑制細胞Ca²⁺內流，同時促進電壓門控性或鈣激活性鉀通道的離子傳導，促進K⁺外流，降低細胞興奮性；④Dex作用于突觸前膜α₂受體，抑制突觸前膜Ca²⁺通道，使突觸前膜對兒茶酚胺類遞質釋放減少。研究表明頸上神經節是頸部交感神經節，位于頸部血管鞘的后方，Dex對頸上神經節神經元的抑制是通過非α₂受體途徑實現的^[17]。Kim等^[18]將32只大鼠隨機分為4組，分別使用不同藥物阻滯大鼠坐骨神經，在注藥不同時間后評估各組大鼠的感覺和運動功能，直至感覺和運動功能恢復正常。結果得出Dex復合羅哌卡因比單獨使用羅哌卡因更能增強感覺和運動阻滯。

5" 右美托咪定在椎管內的臨床應用研究

5.1" Dex對感覺與運動神經阻滯起效時間和維持 時間的影響

椎管內麻醉是將一種或多種麻醉藥物注入椎管的硬膜外腔或蛛網膜下腔阻滯脊神經根，使得被阻滯神經所分布區域產生麻醉作用。相較于單純使用局部麻醉藥進行椎管內麻醉，Dex復合局部麻醉藥可在不增加藥物劑量的前提下，縮短感覺與運動神經阻滯的起效時間，且延長感覺與運動神經阻滯持續時間。研究表明Dex靜脈給藥聯合椎管內麻醉時，觀察組的感覺與運動神經阻滯起效時間均短于對照組，且感覺與運動神經阻滯總時長均長于對照組^[19]。Liu等^[20]研究表明Dex蛛網膜下腔注射組感覺阻滯和運動阻滯起效時間均顯著短于對照組。Paramasivan等^[21]研究表明與安慰劑組相比，蛛網膜下腔注射Dex可延長術后鎮痛時間，降低24h疼痛強度，且未增加其他不良反應。Khosravi等^[22]研究也表明Dex蛛網膜下腔注射組的感覺和運動阻滯持續時間明顯長于靜脈給藥組，術后疼痛強度評分更低。Hosseini等^[23]研究對比Dex、芬太尼分別與羅哌卡因復合應用于椎管內麻醉，Dex組運動阻滯起效時間與感覺阻滯平面達胸8及以上的時間均短于芬太尼組，且Dex組術后鎮痛時間也較芬太尼組長。綜上所述，Dex與局部麻醉藥在蛛網膜下腔應用時，可縮短阻滯起效時間，增加阻滯時長。

5.2" Dex對鎮靜程度的影響

疼痛、焦慮、睡眠障礙是圍手術期患者常見不良反應，其在一定程度上可增加麻醉時的用藥量，適當的鎮靜對患者下一步的治療及康復具有積極作用。Dex相較瑞馬唑侖對患者的鎮靜更溫和，呼吸抑制程度低，其鎮靜作用呈現劑量依賴性^[24]。臨床工作中的常用給藥方式為靜脈泵注。Shen等^[19]研究表明Dex與椎管內麻醉的聯合使用在髖關節置換術中具有良好的麻醉效果，可大大降低應激反應和術后譫妄發生率。有研究納入90例擇期剖宮產產婦，隨機分為Dex組與對照組，研究結果表明單次硬膜外給予Dex 1μg／kg可使產婦保持適度鎮靜，減少鎮痛藥物消耗、降低應激反應^[25]。以上研究均是Dex作為佐劑發揮作用，Dex單獨應用于蛛網膜下腔時產生鎮靜效果的最佳劑量還需要進一步研究。

5.3" Dex對心率、血壓和血氧飽和度的影響

在全身麻醉中Dex與丙泊酚、瑞芬太尼復合應用相較單純應用丙泊酚與瑞芬太尼，麻醉后蘇醒、拔管、自主呼吸等恢復時間均縮短，瑞芬太尼、丙泊酚用量減少，多次測量平均動脈壓、心率水平均較高；麻醉蘇醒時、術后24h的疼痛評分均降低，提示Dex、丙泊酚、瑞芬太尼復合麻醉可提高麻醉質量，維持血流動力學穩定。有研究表明當Dex靜脈麻醉聯合椎管內麻醉時，患者術中血壓、心率平穩，并可獲得良好的術中鎮靜與術后鎮痛效果^[26]。患者術中心率與血壓的變化與椎管內注射的Dex劑量有一定關系。Yazdi等^[27]研究表明，相較于舒芬太尼復合布比卡因，蛛網膜下腔注射Dex復合布比卡因可降低心率、收縮壓、舒張壓和血氧飽和度。既往普遍認為Dex對患者呼吸的影響較小但有研究表明對患者呼吸影響的大小與Dex的應用方式及應用時的速度有一定關系。Gomes等^[28]研究表明與單次注射相比，Dex持續速率給藥對綿羊的心肺功能和血流動力學沒有顯著影響。Kumakura等^[29]研究表明椎管內麻醉時靜脈給予Dex與丙泊酚并不影響腦氧合。然而，使用Dex鎮靜者的血氧飽和度更穩定。

5.4" Dex對惡心、嘔吐與寒戰的影響

惡心、嘔吐與寒戰是圍手術期患者常見不良反應，尤其在產科手術中更多見，可達55%^[30]。全身麻醉和椎管內麻醉均可影響中樞和外周對體溫的調節作用^[31]。因此，術中未采取保溫措施可增加患者發生低體溫的概率。椎管內注射Dex后，Dex可隨腦脊液彌散至延髓，激活延髓中縫蒼白球的α_２受體，進而調控體溫調節中樞，降低寒戰閾值。Nasseri等^[32]研究發現布比卡因中加入5μg Dex腰麻可降低產婦寒戰發生率和強度。椎管內應用Dex時可有效降低惡心、嘔吐與寒戰的發生率，但與阿片類相比并沒有明顯優勢。

5.5" Dex對術后認知功能障礙的影響

術后認知功能障礙是手術后常見的一種中樞神經系統并發癥，表現為認知功能下降、信息反應速度和執行能力降低，多發生于65歲以上老年患者^[33]。老年患者術后認知功能障礙的發生機制仍不清楚，可能與患者的年齡、疾病史、手術、麻醉和鎮靜等因素有關。動物研究表明Dex可通過激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路減輕海馬CA1區炎癥反應和細胞凋亡，改善老年大鼠術后認知功能障礙^[34]。也有研究表明人體靜脈注射Dex對患者術后認知功能有保護作用，可能與抑制海馬神經元凋亡、抑制炎癥反應及保護血-腦脊液屏障等作用有關；Zeng等^[35]研究表明，與七氟烷相比，Dex可有效降低術后認知功能障礙的發生率。Dex靜脈給藥通過抑制促炎細胞因子分泌，下調炎癥反應，降低術后認知功能障礙的發生率^[36]。以上臨床研究證實Dex通過靜脈給藥可降低術后認知功能障礙，但通過椎管內給藥降低術后認知功能障礙的報道少有，椎管內注射Dex能否改善患者術后認知功能仍需要探討。

6" 小結

綜上，Dex復合局部麻醉藥用于椎管內麻醉時，可顯著縮短感覺與運動神經阻滯的起效時間并延長其持續時間。在安全劑量范圍內，Dex椎管內應用可產生一定鎮靜效果，但Dex可通過胎盤屏障，因此產科應用需謹慎。Dex有助于血流動力學穩定且對呼吸抑制輕；但負荷劑量的Dex也可導致嚴重的低血壓及心動過緩，激動外周血管平滑肌的α₂受體也可導致一過性高血壓，需積極預防。Dex椎管內應用時可降低惡心、嘔吐與寒戰的發生率，但與阿片類藥物相比并無明顯優勢。Dex可降低術后認知功能障礙，但其單獨或復合局部麻醉藥椎管內注射對術后認知功能障礙的影響及聯合靜脈麻醉或全身麻醉時的臨床效應需繼續探討。目前Dex的椎管內應用方式尚未獲批，其潛在的神經毒性尚不明確，因此需慎重應用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–04–02）

（修回日期：2025–07–15）

通信作者：劉文勛，電子信箱：38361345@qq.com