基于表觀遺傳學探討子宮內膜癌相關轉錄因子的調控機制

[摘要] 作為女性生殖系統三大惡性腫瘤之一，子宮內膜癌的流行病學特征呈顯著上升趨勢。轉錄因子可調控基因表達，在子宮內膜癌的發生、轉移及治療過程中的作用逐漸成為研究熱點。本文就近年來相關轉錄因子在子宮內膜癌發生發展中的表觀遺傳調控機制研究進展作一綜述。

[關鍵詞] 子宮內膜癌；轉錄因子；調控機制；表觀遺傳學

[中圖分類號] R737.33" " " [文獻標識碼] A" " " [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.22.029

子宮內膜癌（endometrial carcinoma，EC）作為一類源自子宮內膜上皮組織的惡性病變，在女性生殖系統腫瘤中占據重要地位[1]。在全球范圍內，EC發病率逐年升高[2]。2019年，全球新發EC患者435 041例；預估到2044年，這一數字將達到600 000例[3]。EC被視為一種生殖內分泌疾病，病因復雜，治療方法有限，沒有明確的靶向藥物。作為基因調控網絡中的關鍵元件，轉錄因子是一類具有特異性DNA結合結構域的功能性蛋白質因子，通過識別靶基因啟動子區域的特定序列實現其調控功能[4]。EC的發生發展過程涉及多種致癌基因的激活、抑癌基因的失活、表觀遺傳改變及信號通路異常調控等。不同轉錄因子對EC細胞相關基因有不同的調控作用[5]。本文就近年來相關轉錄因子在EC發生發展中的表觀遺傳調控機制研究進展作一綜述。

1" 轉錄因子的生物學功能

轉錄因子是結合在基因上游特異核苷酸序列上的蛋白質因子，可調控基因轉錄起始和表達水平，對細胞的生長、分化、凋亡等多種生理過程發揮關鍵作用。已在人類基因組中鑒定出2500余種與多種生物學過程密切相關的功能性蛋白質，其中約1500種蛋白質被預測具有轉錄因子的功能特性。轉錄因子可分成4種結構域：寡聚化位點、核定位信號、DNA結合區、轉錄調控區。在基因轉錄調控過程中，轉錄因子與RNA聚合酶特異性結合，其DNA結合結構域可介導形成三元復合物，促使RNA聚合酶-轉錄因子復合體精準定位至DNA靶位點，實現對轉錄調控區域的特異性識別，最終調控下游靶基因的表達。

在人類惡性腫瘤中發現眾多失調的轉錄因子，其可影響腫瘤的代謝和信號傳導，并通過重構代謝網絡及表觀調控促進惡性進展[6]。與腫瘤相關的轉錄因子包括p53、配對盒基因2（paired box gene 2，PAX2）、缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-1α、SRY相關高遷移率族盒基因（SRY-related high-mobility group box，SOX）17等。在正常細胞中，p53支持氧化磷酸化，抑制糖酵解；腫瘤細胞內p53缺失可觸發代謝重編程，促使能量生成途徑由氧化磷酸化向糖酵解轉換[7]。在低氧環境下，HIF-1α誘導腫瘤細胞產生適應性應激反應，啟動一系列與腫瘤代謝相關的基因轉錄程序[8]。SOX17作為新近鑒定的抑癌因子，通過多種分子機制參與調控細胞惡性轉化過程。相較于正常組織，SOX17在多種惡性腫瘤組織中呈低水平表達，包括消化道腫瘤、生殖系統腫瘤、肝膽系統腫瘤等[9]。

2" 轉錄因子對基因的調控模式

轉錄因子對基因的調控模式主要分為3種：①大部分轉錄因子直接調控下游靶基因的表達；②一部分轉錄因子通過與微RNA（microRNA，miRNA）結合調控基因表達[10]；③其他調控方式，有些轉錄因子與其他蛋白質相互結合共同調控基因表達等。

3" 調控EC的相關轉錄因子

3.1" 雌激素受體

雌激素受體（estrogen receptor，ER）是雌激素特異性結合受體，分為ERα和ERβ。ER的調控模式有3種：①與雌激素結合的ERα作為轉錄因子，與靶DNA的雌激素反應元件結合，參與靶基因的轉錄調控，影響雌激素信號通路的激活[11]；②ER與其他轉錄因子，如激活蛋白1（activator protein 1，AP-1）、核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）等相互作用影響該轉錄因子的活性，進而參與調控基因轉錄，促進腫瘤增殖和侵襲[12]；③ER與miRNA協同調控基因轉錄。ER表達受特異性miRNA的調控[13]。Chen等[14]研究發現在EC中，雌激素可通過ERα調控磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號通路發揮抗凋亡作用。Qi等[15]研究發現ER通過激活Ras/Raf/絲裂原活化的細胞外信號調節激酶/胞外信號調節激酶信號級聯反應上調組蛋白乙酰轉移酶的表達水平，促進EC細胞周期進程。

3.2" 孕激素受體

孕激素受體（progesterone receptor，PR）是孕激素特異性結合受體，分為PRA和PRB。PR的調控機制有2種模式：一是在孕激素調控下，PR直接參與類固醇激素基因表達的調控；二是部分PR通過誘導miRNA表達協同調控靶基因，促進其抑癌作用[16]。PR被認為是子宮內膜腫瘤抑制因子[17]。孕激素通過PR下調細胞黏附分子抑制EC細胞的生長和侵襲。PR通過抑制AP-1配體轉錄，下調Wnt信號通路，阻斷ERα/信號轉導及轉錄活化因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信號通路，抑制EC細胞增殖[18-19]。研究表明PR的表達水平與EC的病理分級呈正相關，PR高表達預示患者的預后更好[20]。

3.3" p53蛋白

p53蛋白是腫瘤抑制因子。p53與DNA特異性結合調控腫瘤微環境、代謝穩態、鐵死亡、細胞增殖、細胞凋亡等過程，進而影響腫瘤進展[21]。在腫瘤微環境的調控過程中，p53促進細胞因子的釋放并刺激巨噬細胞向M1表型極化抑制腫瘤，而缺乏p53的巨噬細胞向M2表型極化并增強腫瘤細胞的增殖[21]。突變的p53也可通過促進NF-κB和STAT3介導炎癥因子分泌，進一步誘導腫瘤微環境重編程[22]。在代謝調控中，p53通過轉錄氧化磷酸化所需靶基因、抑制糖酵解基因抑制腫瘤細胞的磷酸戊糖途徑[21]。在氨基酸代謝中，腫瘤細胞產生大量氨作為生長的氮源，p53抑制腫瘤細胞尿素循環中關鍵酶基因的表達調節腫瘤細胞中的氨含量，抑制腫瘤生長[23]。p53也可轉錄激活促凋亡基因的表達引起細胞凋亡，并與抗凋亡蛋白結合，間接誘導細胞凋亡[21]。p53通過調控溶質載體家族7成員11、谷氨酰胺酶2等轉運蛋白抑制胱氨酸攝取，進而促進鐵死亡[24]。低級別子宮內膜樣癌中p53表達呈正常型，在高級別子宮內膜樣癌中p53呈突變型[25]。

3.4" SOX17蛋白

SOX家族是調節人細胞重編程的轉錄因子。SOX17作為其中一員，與胚胎發育相關[26]。SOX17在EC調控中扮演“雙重角色”。SOX17不僅通過直接抑制Wnt信號通路減少腫瘤細胞增殖，也可與T細胞因子競爭性結合β-連環蛋白形成轉錄因子復合物，特異性識別靶基因增強子區域，調控下游基因轉錄，抑制EC生長[27]。有趣的是，癌癥基因組圖譜將SOX17歸類為EC中的突變癌癥驅動基因。研究證明SOX17可與免疫生物標志物PAX8相互作用，促進細胞上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），進而導致EC細胞增殖和轉移[28]。Zhang等[28]證實SOX17不僅是EC敏感標志物，還可作為特異性標志物。

3.5" PAX2

PAX2是PAX家族成員之一。PAX2的表達為腎臟和輸尿管、子宮和輸卵管發育所必需[29]。在既往研究中，雌激素和他莫昔芬通過激活PAX2基因的啟動子區域促進EC細胞增殖[30]。PAX2對EC的調控主要影響腫瘤細胞的增殖和轉移。PAX2通過調控PROM1基因促進CD133蛋白表達，PAX2/CD133信號通路可通過抑制EC細胞的氧化磷酸化、促進糖酵解、增加線粒體拷貝數加速EC進展[29]。下調PAX2可降低子宮內膜細胞的致瘤性，過表達PAX2可提升EC細胞的增殖和侵襲性[31]。

3.6" HIF-1α

HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β兩個亞基組成的轉錄因子。EC細胞的快速增殖和生長及腫瘤血管的產生常導致組織局部缺氧。HIF-1α作為HIF-1的功能性結構域，在低氧條件下被激活。HIF-1α可直接誘導60多個不同功能靶基因轉錄對EC細胞的代謝重編程[32]。在缺氧應激下，HIF-1α通過上調葡萄糖轉運蛋白1等糖酵解相關基因的表達進一步提高腫瘤細胞的糖酵解水平[33]。HIF-1α在EC中過表達并引起瓦爾堡效應，使得腫瘤細胞即便在氧供充足條件下仍優先通過糖酵解途徑獲取能量，這種代謝重編程可促進腫瘤細胞生長和轉移[34]。在組織惡化進程中，子宮內膜血管生成的異常激活與癌變進展密切相關。HIF-1α作為重要的促血管生成因子，可激活血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、胎盤生長因子、表皮生長因子等增加血管生成，促進子宮內膜癌變[35]。另有研究表明HIF-1α受過量雌激素的影響，激活PI3K/Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白等信號通路，下調抑癌基因的表達[36]。Tawadros等[37]證實EC組織中HIF-1α的表達水平與疾病惡性程度呈正相關。

3.7nbsp; 叉頭框家族

叉頭框（forkhead box，FOX）家族是重要的轉錄因子，其中FOXM1及FOXO亞家族是當前的研究熱點。FOXM1可驅動腫瘤發生EMT，促進子宮內膜惡性細胞的侵襲和轉移。FOXM1結合VEGF啟動子區域，上調其轉錄活性，促進腫瘤細胞的血管生成[38]。FOXM1在EC組織中顯著上調，與疾病惡性程度密切相關[39]。在FOXO亞家族中，FOXO1、FOXO3屬于抑癌因子。FOXO1參與調控子宮內膜的蛻膜化和月經周期，維持女性正常的生殖功能。FOXO1與PR協同作用調節正常子宮內膜細胞周期進程和凋亡，FOXO1的缺失可破壞子宮內膜穩態，促進異常細胞增殖，導致EC[38]。FOXO3抑制促血管生成生長因子，如VEGF和堿性成纖維細胞生長因子等，抑制腫瘤細胞血管產生。但FOXO3在組蛋白去乙酰化酶作用后可促進PTEN誘導假定激酶1（PTEN induced putative kinase 1，PINK1）/Parkin信號通路觸發細胞線粒體自噬，抑制細胞凋亡，驅動EC細胞生長和侵襲[40]。FOXO3在EC組織中低表達，與EC進展和不良預后相關[41]。

3.8" 其他轉錄因子

除上述因子外，其他轉錄因子也在EC的發生發展中發揮重要作用。Myc基因參與調控EC的代謝重組過程[42]。鋅指E盒結合同源框1可通過誘導EMT增強EC細胞的侵襲和轉移能力[43]。

4" 小結與展望

EC作為女性生殖系統高發惡性腫瘤，其發生發展受多層級分子調控。轉錄因子在此過程中發揮核心樞紐作用。近年來，許多研究報道轉錄因子與子宮內膜的癌變相關，并揭示部分轉錄因子對調控腫瘤細胞增殖、代謝、轉移和侵襲等發揮重要作用。轉錄因子種類繁多且功能復雜，其在EC中的相關作用機制尚未完全闡明。今后仍需更多研究明確EC與轉錄因子間的相互作用機制，為其早期診斷、特異性治療提供思路。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–03–15）

（修回日期：2025–07–18）