近端小管上皮細(xì)胞在糖尿病腎病中的作用機(jī)制及治療策略展望

[摘要] 糖尿病腎病是糖尿病的主要微血管并發(fā)癥，其進(jìn)展與近端小管上皮細(xì)胞的炎癥、凋亡及纖維化密切相關(guān)。研究表明高血糖通過激活多元醇途徑、蛋白激酶C信號(hào)通路及促進(jìn)晚期糖基化終末產(chǎn)物生成，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和核因子κB信號(hào)通路活化，促進(jìn)腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β等炎癥因子釋放，進(jìn)而觸發(fā)近端小管上皮細(xì)胞的凋亡和纖維化。上述病理過程相互促進(jìn)，形成惡性循環(huán)，加速腎功能惡化。本文對(duì)近端小管上皮細(xì)胞在糖尿病腎病中的作用機(jī)制研究進(jìn)展予以綜述，并展望其治療策略發(fā)展前景。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病腎病；近端小管上皮細(xì)胞；炎癥；凋亡；纖維化；治療策略

[中圖分類號(hào)] R587.2" " " [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A" " " [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.22.027

1" 糖尿病腎病概述

糖尿病是一種代謝障礙性疾病，特征是血糖水平異常升高。長期不加以控制常導(dǎo)致糖尿病患者眼睛、腎臟、血管和足部等部位發(fā)生慢性損害。糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是最嚴(yán)重的炎癥并發(fā)癥之一，是糖尿病主要的微血管病變類型，是終末期腎病的主要原因[1]。DN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多種病理過程，其中炎癥、凋亡和纖維化是DN的核心環(huán)節(jié)。高血糖通過激活多元醇途徑和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）通路及促進(jìn)晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end product，AGE）生成，誘導(dǎo)活性氧（reactive oxygen species，ROS）過量產(chǎn)生，進(jìn)而引發(fā)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和纖維化。炎癥反應(yīng)主要由核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號(hào)通路介導(dǎo)，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6等炎癥因子加重近端小管上皮細(xì)胞（proximal tubule epithelial cell，PTEC）損傷。凋亡過程則通過激活TNF-α/腫瘤壞死因子受體（tumor necrosis factor receptor，TNFR）、Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）等信號(hào)通路，導(dǎo)致PTEC凋亡，進(jìn)一步加劇腎臟損傷。纖維化通過轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）/Smad蛋白、磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱為Akt）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）等信號(hào)通路，促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞分化和細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）沉積，最終導(dǎo)致PTEC間質(zhì)纖維化和腎小球硬化[2]。

此外，炎癥、凋亡和纖維化相互促進(jìn)，形成惡性循環(huán)。炎癥因子的釋放不僅加劇細(xì)胞凋亡，還可通過激活纖維化相關(guān)信號(hào)通路促進(jìn)ECM沉積。凋亡細(xì)胞釋放的損傷相關(guān)分子模式（damage-ssociated molecular pattern，DAMP）可進(jìn)一步激活炎癥反應(yīng)；而纖維化的形成又通過釋放促炎因子加重炎癥和凋亡。這些病理過程相互作用共同推動(dòng)DN進(jìn)展[3]。

2" PTEC在DN中的關(guān)鍵作用

近年來研究發(fā)現(xiàn)PTEC在DN早期便發(fā)生顯著損傷，其高能量代謝特性對(duì)糖尿病代謝紊亂尤為敏感。PTEC通過鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）介導(dǎo)的葡萄糖重吸收功能障礙在DN進(jìn)展中起關(guān)鍵作用，同時(shí)其損傷釋放的中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白、腎損傷分子-1等生物標(biāo)志物為早期診斷提供新思路。目前PTEC在DN中的分子機(jī)制仍存在諸多未解問題：①缺氧和代謝紊亂通過NF-κB等信號(hào)通路激活炎癥反應(yīng)的調(diào)控機(jī)制；②線粒體功能障礙通過JAK2/STAT3等途徑誘導(dǎo)凋亡的具體過程；③TGF-β1/Smad信號(hào)通路介導(dǎo)纖維化與微血管稀疏的惡性循環(huán)機(jī)制。值得注意的是，PTEC可通過釋放煙酰胺單核苷酸等信號(hào)分子參與“腎小管-腎小球?qū)υ挕保浞肿訖C(jī)制尚待闡明[4]。

3" DN中PTEC的炎癥反應(yīng)

3.1" 炎癥的激活機(jī)制

在DN中，PTEC的炎癥反應(yīng)主要由高血糖、氧化應(yīng)激、AGE累積及血脂代謝紊亂等多種因素觸發(fā)，這些因素通過不同的分子機(jī)制激活炎癥信號(hào)通路[5]。高血糖通過激活PKC信號(hào)通路和氧化應(yīng)激反應(yīng)，促使ROS過量生成，進(jìn)而激活NF-κB等炎癥信號(hào)通路，誘導(dǎo)TNF-α和IL-6等炎癥因子釋放，最終加重PTEC損傷[6]。AGE在高血糖環(huán)境中生成并累積，通過與AGE受體（receptor of AGE，RAGE）結(jié)合，激活NF-κB等炎癥信號(hào)通路，導(dǎo)致IL-6、TNF-α等炎癥因子表達(dá)水平上調(diào)。AGE的累積不僅直接引發(fā)炎癥反應(yīng)，還可通過促進(jìn)氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡進(jìn)一步加劇DN的病理進(jìn)程[7]。血脂代謝紊亂在DN炎癥反應(yīng)中也扮演重要角色。研究報(bào)道高脂飲食誘導(dǎo)的DN小鼠模型及高脂培養(yǎng)基處理的PTEC均表現(xiàn)出顯著炎癥反應(yīng)。去除膽固醇調(diào)節(jié)因子可減輕該炎癥反應(yīng)，提示血脂代謝紊亂通過調(diào)節(jié)炎癥信號(hào)通路參與DN的炎癥機(jī)制[8]。

3.2" 炎癥介質(zhì)在PTEC中的作用

在DN的病理進(jìn)程中，PTEC的炎癥反應(yīng)通過釋放多種炎癥介質(zhì)顯著加重細(xì)胞損傷和疾病進(jìn)展。這些炎癥介質(zhì)在DN的炎癥反應(yīng)中扮演關(guān)鍵角色，通過激活不同信號(hào)通路促進(jìn)炎癥反應(yīng)的持續(xù)和惡化。TNF-α作為一種強(qiáng)效促炎細(xì)胞因子，可直接激活PTEC的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，如NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen- ctivated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路的激活，進(jìn)而加劇PTEC損傷和功能障礙。研究報(bào)道TNF-α不僅通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和炎癥因子的釋放加劇DN進(jìn)展，還可通過促進(jìn)纖維化相關(guān)因子的表達(dá)推動(dòng)PTEC間質(zhì)纖維化的發(fā)生[9]。IL-1β是另一種重要的炎癥介質(zhì)，可通過激活NF-κB和JAK/STAT信號(hào)通路促進(jìn)炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，加劇PTEC損傷[10]。IL-1β的高表達(dá)與DN的炎癥反應(yīng)和纖維化進(jìn)程密切相關(guān)，其通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和炎癥因子釋放進(jìn)一步加劇PTEC的損傷和功能障礙。IL-6作為一種多功能促炎細(xì)胞因子，在DN中通過激活JAK/STAT、MAPK和PI3K/Akt/ mTOR等信號(hào)通路，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的持續(xù)和惡化[11]。高血糖和其他代謝異常可顯著上調(diào)IL-6的表達(dá)水平，進(jìn)而加劇PTEC的炎癥反應(yīng)和損傷。此外IL-6還可通過促進(jìn)纖維化相關(guān)因子的表達(dá)推動(dòng)PTEC間質(zhì)纖維化進(jìn)展。單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte ehemoattractant protein-1，MCP-1）是一種重要的趨化因子，可吸引單核細(xì)胞和T細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤至PTEC區(qū)域，加劇局部炎癥反應(yīng)和細(xì)胞損傷[12]。研究表明MCP-1表達(dá)上調(diào)與DN炎癥反應(yīng)和PTEC損傷密切相關(guān)，其通過促進(jìn)炎癥細(xì)胞浸潤和炎癥因子釋放進(jìn)一步加劇DN的病理進(jìn)程。巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-2（macrophage inflammatory protein-2，MIP-2）是CXC趨化因子家族成員之一，可吸引和激活中性粒細(xì)胞，加劇炎癥反應(yīng)。在DN中，高血糖和其他代謝異常可導(dǎo)致MIP-2表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而引起中性粒細(xì)胞積聚于PTEC區(qū)域，加劇炎癥反應(yīng)和細(xì)胞損傷。

4" DN中的PTEC凋亡

4.1" 凋亡的發(fā)生機(jī)制

PTEC的凋亡在DN發(fā)展中起關(guān)鍵作用，主要觸發(fā)因素包括氧化應(yīng)激加劇、炎癥因子作用及代謝紊亂等。這些因素通過激活多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑，如TNF-α/TNFR、JAK2/STAT3、c-Jun氨基末端激酶、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶及PI3K/Akt/mTOR等通路導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[13]。凋亡細(xì)胞釋放的DAMP（如高遷移率族蛋白B1、熱休克蛋白70、熱休克蛋白90等）可進(jìn)一步激活炎癥反應(yīng)和纖維化進(jìn)程，促進(jìn)DN進(jìn)展。高血糖是推動(dòng)PTEC凋亡的主要因素，通過激活PKC信號(hào)通路和產(chǎn)生大量ROS促使細(xì)胞凋亡[14]。研究表明PKC抑制劑和抗氧化劑可分別減輕由高血糖引起的腎損傷和細(xì)胞凋亡[15]。DN狀態(tài)下，PTEC的線粒體功能異常和AGE的累積也是重要的凋亡誘導(dǎo)因素。線粒體功能異常產(chǎn)生大量凋亡相關(guān)因子，而AGE通過激活RAGE誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[16]。研究表明沉默RAGE可減少PTEC凋亡，而過表達(dá)RAGE則可增加PTEC凋亡[17]。

4.2" 凋亡對(duì)PTEC的影響

在DN中，PTEC的凋亡通過多種機(jī)制加劇疾病進(jìn)展。高血糖、氧化應(yīng)激和炎癥因子激活半胱天冬酶-3依賴的凋亡通路，導(dǎo)致PTEC死亡并釋放DAMP，進(jìn)一步觸發(fā)炎癥反應(yīng)和纖維化。此外，凋亡的PTEC通過減少腎小管上皮細(xì)胞數(shù)量直接削弱腎臟的濾過和重吸收功能。研究表明凋亡細(xì)胞釋放的DAMP還可激活成纖維細(xì)胞，促進(jìn)ECM沉積，加速腎間質(zhì)纖維化[18]。這些過程形成惡性循環(huán)，推動(dòng)DN向終末期腎病發(fā)展。因此，針對(duì)性抑制PTEC凋亡可能成為延緩DN進(jìn)展的重要策略。

5" DN中的PTEC纖維化

5.1" 纖維化發(fā)生機(jī)制

PTEC的纖維化是DN疾病進(jìn)展的重要特征，涉及多種信號(hào)通路的激活。TGF-β1通過Smad、PI3K/Akt/mTOR等信號(hào)通路促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞分化和ECM沉積[19-20]。Ras同源家族成員A和表皮生長因子/表皮生長因子受體信號(hào)通路也通過激活Yes相關(guān)蛋白等轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)纖維化進(jìn)程[21-22]。NF-κB信號(hào)通路的激活則通過促進(jìn)炎癥介質(zhì)的表達(dá)進(jìn)一步加劇纖維化。

5.2" 纖維化對(duì)PTEC的影響

在DN纖維化進(jìn)程中，高糖環(huán)境下PTEC損傷，釋放TGF-β1和結(jié)締組織生長因子，促進(jìn)纖維細(xì)胞增殖[23]；這些細(xì)胞因子誘導(dǎo)PTEC向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，表達(dá)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白等標(biāo)志物[24]；肌成纖維細(xì)胞分泌膠原蛋白和纖維連接蛋白等ECM成分，導(dǎo)致纖維化；這一過程不僅破壞PTEC結(jié)構(gòu)，還可通過自噬抑制和炎癥細(xì)胞浸潤，進(jìn)一步加劇纖維化。纖維化的形成與DN的腎功能惡化密切相關(guān)，提示針對(duì)纖維化信號(hào)通路的干預(yù)是治療DN的有效策略。炎癥細(xì)胞浸潤和炎癥因子釋放加劇纖維化進(jìn)程。這些過程共同促進(jìn)DN進(jìn)展，針對(duì)這些機(jī)制的干預(yù)可能是治療DN的有效策略。

6" DN中PTEC炎癥、凋亡及纖維化的相互作用

在DN進(jìn)展中，PTEC的炎癥、凋亡和纖維化并非孤立發(fā)生，而是通過復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)相互促進(jìn)，形成惡性循環(huán)，共同促進(jìn)疾病進(jìn)展。高血糖通過激活多元醇途徑和PKC信號(hào)通路及促進(jìn)AGE生成，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，釋放TNF-α、IL-1β等炎癥因子，進(jìn)而激活NF-κB和JAK2/STAT3等信號(hào)通路，促進(jìn)PTEC凋亡。凋亡細(xì)胞釋放的DAMP進(jìn)一步激活炎癥反應(yīng)，并通過促進(jìn)TGF-β1/Smad和PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的活化，加速肌成纖維細(xì)胞分化和ECM沉積，導(dǎo)致纖維化。纖維化過程又通過釋放促炎因子增強(qiáng)炎癥和凋亡，形成相互促進(jìn)的病理循環(huán)。此外，炎癥和纖維化共同抑制PTEC的自噬功能，進(jìn)一步加重細(xì)胞損傷和腎功能惡化。

7" DN中針對(duì)PTEC的治療前景

7.1" 西藥

非奈利酮作為一種新型非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，對(duì)DN患者具有顯著的腎臟和心血管保護(hù)作用。非奈利酮降低DN終末期肝病風(fēng)險(xiǎn)及改善結(jié)局研究顯示，非奈利酮聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療可顯著降低尿蛋白/肌酐比值，并持續(xù)至36個(gè)月。此外非奈利酮降低主要腎臟復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)為18%，關(guān)鍵心血管終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)為14%，且療效不受胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑影響。這些數(shù)據(jù)支持非奈利酮在DN聯(lián)合治療中的重要作用[25]。研究報(bào)道非奈利酮通過抑制鹽皮質(zhì)激素受體的過度激活調(diào)控PI3K/Akt/內(nèi)皮型一氧化氮合酶信號(hào)通路，減少線粒體ROS生成和氧化應(yīng)激，從而抑制炎癥反應(yīng)。同時(shí)非奈利酮還可恢復(fù)線粒體自噬和動(dòng)力學(xué)平衡，減輕腎小管纖維化和腎小球損傷。非奈利酮通過降低促凋亡蛋白如Bcl-2相關(guān)X蛋白和細(xì)胞色素C的表達(dá)減少細(xì)胞凋亡[26]。

7.2" 中醫(yī)藥

中醫(yī)藥作為傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)瑰寶，其獨(dú)特的治療理念和豐富的草藥資源為DN的PTEC炎癥、凋亡及纖維化問題提供全新解決路徑。黃葵膠囊主要成分源自黃蜀葵花，含有豐富的黃酮類化合物，這些成分在DN治療中具有安全、有效、易獲取等優(yōu)點(diǎn)[27]。槲皮素作為黃葵膠囊中主要黃酮類化合物之一，具有多方面生物活性，包括抗氧化、抗炎、抗腫瘤和心腎血管保護(hù)等。研究發(fā)現(xiàn)槲皮素可抑制PI3K/Akt和JAK2/STAT3信號(hào)通路，進(jìn)而減少PTEC凋亡[28]。同樣作為黃葵膠囊中主要黃酮類化合物之一的楊梅素也具有抗氧化、抗炎和抗纖維化等特性。研究表明楊梅素可通過PI3K/Akt誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化，抑制促炎細(xì)胞因子TNF-α和IL-6的產(chǎn)生，降低炎癥和纖維化反應(yīng)，進(jìn)而防止腎組織的進(jìn)一步損傷[29]。通過現(xiàn)代科技的融合與創(chuàng)新，中醫(yī)藥治療策略不僅能弘揚(yáng)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的精髓，更為DN的治療帶來希望的曙光，展現(xiàn)出無限的治療前景。

8" 小結(jié)

DN的核心病理機(jī)制涉及PTEC的炎癥、凋亡與纖維化，三者通過NF-κB、JAK2/STAT3及TGF-β1/ Smad等信號(hào)通路形成惡性循環(huán)。高血糖通過氧化應(yīng)激和AGE等途徑驅(qū)動(dòng)這一過程，導(dǎo)致腎功能持續(xù)惡化。當(dāng)前治療策略中，非奈利酮通過抑制鹽皮質(zhì)激素受體顯著減輕腎臟損傷，而黃葵膠囊中的黃酮類成分則通過多靶點(diǎn)調(diào)控炎癥與凋亡通路展現(xiàn)出治療潛力。未來研究需聚焦PTEC損傷的分子機(jī)制解析，以開發(fā)更精準(zhǔn)的靶向干預(yù)方案，為延緩DN進(jìn)展指明方向。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] MAZZIERI A， PORCELLATI F， TIMIO F， et al. Molecular targets of novel therapeutics for diabetic kidney disease： A new era of nephroprotection[J]. Int J Mol Sci， 2024， 25（7）： 3969.

[2] SAMSU N. Diabetic nephropathy： Challenges in pathogenesis， diagnosis， and treatment[J]. Biomed Res Int， 2021， 2021： 1497449.

[3] TUTTLE K R， AGARWAL R， ALPERS C E， et al. Molecular mechanisms and therapeutic targets for diabetic kidney disease[J]. Kidney Int， 2022， 102（2）： 248–260.

[4] WANG N， ZHANG C. Recent advances in the management of diabetic kidney disease： Slowing progression[J]. Int J Mol Sci， 2024， 25（6）： 3086.

[5] LIU Y， LEI H， ZHANG W， et al. Pyroptosis in renal inflammation and fibrosis： Current knowledge and clinical significance[J]. Cell Death Dis， 2023， 14（7）： 472.

[6] TANAKA S， PORTILLA D， OKUSA M D. Role of perivascular cells in kidney homeostasis， inflammation， repair and fibrosis[J]. Nat Rev Nephrol， 2023， 19（11）： 721–732.

[7] CHEN Y， LI Z， ZHANG H， et al. Mitochondrial metabolism and targeted treatment strategies in ischemic- induced acute kidney injury[J]. Cell Death Discov， 2024， 10（1）： 69.

[8] ZHANG Y Y， CHEN B X， WAN Q. Association of lipid-lowering drugs with the risk of type 2 diabetes and its complications： A Mendelian randomized study[J]. Diabetol Metab Syndr， 2024， 16（1）： 240.

[9] LI X， ZHUO J. Intracellular angiotensin Ⅱ stimulation of sodium transporter expression in proximal tubule cells via AT1 （AT1a） receptor-mediated， MAP kinases ERK1/2- and NF-кB-dependent signaling pathways[J]. Cells， 2023， 12（11）： 1492.

[10] GUO C， CUI Y， JIAO M， et al. Crosstalk between proximal tubular epithelial cells and other interstitial cells in tubulointerstitial fibrosis after renal injury[J]. Front Endocrinol （Lausanne）， 2024， 14： 1256375.

[11] ZHANG L， XU F， HOU L. IL-6 and diabetic kidney disease[J]. Front Immunol， 2024， 15： 1465625.

[12] THEOFILIS P， SAGRIS M， OIKONOMOU E， et al. The impact of SGLT2 inhibitors on inflammation： A systematic review and Meta-analysis of studies in rodents[J]. Int Immunopharmacol， 2022， 111： 109080.

[13] SANZ A B， SANCHEZ-NI?O M D， RAMOS A M，" "et al. Regulated cell death pathways in kidney disease[J]. Nat Rev Nephrol， 2023， 19（5）： 281–299.

[14] XUN Y， ZHOU P， YANG Y， et al. Role of Nox4 in high calcium-induced renal oxidative stress damage and crystal deposition[J]. Antioxid Redox Signal， 2022， 36（1-3）： 15–38.

[15] CAO W， ZHANG J， YU S， et al. N-acetylcysteine regulates oxalate induced injury of renal tubular epithelial cells through CDKN2B/TGF-β/Smad axis[J]. Urolithiasis， 2024， 52（1）： 46.

[16] MA Y， ZHOU Q， ZHAO P， et al. Effect of transferrin glycation induced by high glucose on HK-2 cells in vitro[J]. Front Endocrinol， 2023， 13： 1009507.

[17] WANG Q， XI Y， CHEN B， et al. Receptor of advanced glycation end products deficiency attenuates cisplatin- induced acute nephrotoxicity by inhibiting apoptosis， inflammation and restoring fatty acid oxidation[J]. Front Pharmacol， 2022， 13： 907133.

[18] ZHANG Y， MOU Y， ZHANG J， et al. Therapeutic implications of ferroptosis in renal fibrosis[J]. Front Mol Biosci， 2022， 9： 890766.

[19] CHEN L， LI X， DENG Y， et al. The PI3K-Akt-mTOR pathway mediates renal pericyte-myofibroblast transition by enhancing glycolysis through HKII[J]. J Transl Med， 2023， 21（1）： 323.

[20] ZHANG J Q， LI Y Y， ZHANG X Y， et al. Cellular senescence of renal tubular epithelial cells in renal fibrosis[J]. Front Endocrinol （Lausanne）， 2023， 14： 1085605.

[21] CHEN Y， HUANG C， DUAN Z B， et al. LncRNA NEAT1 accelerates renal fibrosis progression via targeting miR-31 and modulating RhoA/ROCK signal pathway[J]. Am J Physiol Cell Physiol， 2023， 324（2）： C292–C306.

[22] ZHU X， MENG X， DU X， et al. Vaccarin suppresses diabetic nephropathy through inhibiting the EGFR/ERK1/2 signaling pathway[J]. Acta Biochim Biophys Sin （Shanghai）， 2024， 56（12）： 1860–1874.

[23] WU H， XU F， HUANG X， et al. Lupenone improves type 2 diabetic nephropathy by regulating NF-κB pathway-mediated inflammation and TGF-β1/Smad/ CTGF-associated fibrosis[J]. Phytomedicine， 2023， 118： 154959.

[24] WANG F， ZHANG Y， GAO M， et al. TMEM16A inhibits renal tubulointerstitial fibrosis via Wnt/β-catenin signaling during hypertension nephropathy[J]. Cell Signal， 2024， 117： 111088.

[25] ROSSING P， AGARWAL R， ANKER S D， et al. Efficacy and safety of finerenone in patients with chronic kidney disease and type 2 diabetes by GLP-1RA treatment： A subgroup analysis from the FIDELIO-DKD trial[J]. Diabetes Obes Metab， 2022， 24（1）： 125–134.

[26] YAO L， LIANG X， LIU Y， et al. Non-steroidal min- eralocorticoid receptor antagonist finerenone ameliorates mitochondrial dysfunction via PI3K/Akt/eNOS signaling pathway in diabetic tubulopathy[J]. Redox Biol， 2023， 68： 102946.

[27] WU X Q， ZHAO L， ZHAO Y L， et al. Traditional Chinese medicine improved diabetic kidney disease through targeting gut microbiota[J]. Pharm Biol， 2024， 62（1）： 423–435.

[28] JIN Q， LIU T， QIAO Y， et al. Oxidative stress and inflammation in diabetic nephropathy： Role of polyphenols[J]. Front Immunol， 2023， 14： 1185317.

[29] XU W L， ZHOU P P， YU X， et al. Myricetin induces M2 macrophage polarization to alleviate renal tubulointerstitial fibrosis in diabetic nephropathy via PI3K/Akt pathway[J]. World J Diabetes， 2024， 15（1）： 105–125.

（收稿日期：2025–03–07）

（修回日期：2025–07–13）