晚期肺癌患者并發(fā)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎的危險(xiǎn)因素及預(yù)后分析

[摘要] 目的 分析晚期肺癌患者合并免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎（immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis，CIP）的危險(xiǎn)因素及預(yù)后情況。方法 選取2022年1月至2024年10月在贛州市腫瘤醫(yī)院接受治療的220例晚期肺癌患者為研究對(duì)象。根據(jù)患者是否并發(fā)CIP將其分為非CIP組（n=179）和CIP組（n=41）。比較兩組患者的臨床特征并分析晚期肺癌患者并發(fā)CIP的相關(guān)影響因素。結(jié)果 兩組患者的年齡、性別、肺部基礎(chǔ)疾病、吸煙史、胸部放療史、治療方案、血清白蛋白（albumin，Alb）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值（absolute lymphocyte count，ALC）比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示年齡、肺部基礎(chǔ)疾病、治療方案、Alb、PLR、NLR及ALC均是晚期肺癌患者并發(fā)CIP的影響因素（Plt;0.05）。CIP組患者90d累積生存率顯著低于非CIP組（58.54% vs. 77.09%，χ2=5.918，P=0.015）。隨著CIP分級(jí)的增加，患者90d累積生存率呈下降趨勢(shì)（Plt;0.05）。結(jié)論 晚期肺癌患者并發(fā)CIP發(fā)生率較高，年齡、肺部基礎(chǔ)疾病、治療方案及Alb、PLR、NLR、ALC水平均是影響因素，合并CIP可對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生不良影響。

[關(guān)鍵詞] 晚期肺癌；免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎；危險(xiǎn)因素；預(yù)后

[中圖分類號(hào)] R734.2；R730.51" " " [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A" " " [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.22.002

Risk factors and prognostic analysis of immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis in patients with advanced lung cancer

QIU Yilian， LIU Ping， MAO Yating， XIE Chuanhua， GUO Shoujun

Department of Thoracic Oncology， Ganzhou Cancer Hospital， Ganzhou 341000， Jiangxi， China

[Abstract] Objective To analyze the risk factors and prognosis of patients with advanced lung cancer complicated with immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis （CIP）. Methods A total of 220 patients with advanced lung cancer who were treated at Ganzhou Cancer Hospital from January 2022 to October 2024 were selected as the research subjects. The patients were divided into non-CIP group （n=179） and CIP group （n=41） based on whether they had concurrent CIP. Compare the clinical characteristics of two groups of patients and analyze the related influencing factors of patients with advanced lung cancer complicated with CIP. Results There were statistically significant differences in age， gender， underlying pulmonary diseases， smoking history， history of thoracic radiotherapy， treatment plans， serum albumin （Alb）， platelet to lymphocyte ratio （PLR）， neutrophil to lymphocyte ratio （NLR）， and absolute lymphocyte count （ALC） between two groups of patients （Plt;0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that age， underlying pulmonary diseases， treatment plan， Alb， PLR， NLR， and ALC were all influencing factors for patients with advanced lung cancer complicated with CIP （Plt;0.05）. The 90-day cumulative survival rate of patients in CIP group was significantly lower than that in non-CIP group （58.54% vs. 77.09%， χ2=5.918， P=0.015）. With the increase of CIP classification， the 90-day cumulative survival rate of patients showed a downward trend （Plt;0.05）. Conclusion The incidence of CIP in patients with advanced lung cancer is relatively high. Age， underlying pulmonary diseases， treatment plan， and levels of Alb， PLR， NLR， and ALC are all influencing factors. CIP can have adverse effects on the prognosis of patients.

[Key words] Advanced lung cancer; Immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis; Risk factor; Prognosis

肺癌是中國發(fā)生率與死亡率最高的惡性腫瘤。2016年，中國新發(fā)肺癌患者達(dá)82.8萬，死亡患者達(dá)65.7萬[1]。近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)不斷發(fā)展，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）在臨床中的應(yīng)用日益廣泛，大量晚期肺癌患者從中獲益，ICI可有效延長(zhǎng)患者生存期[2]。ICI主要包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4抑制劑、程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制劑。ICI可激活以T細(xì)胞為主的全身免疫系統(tǒng)，阻斷腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的活化，在多種腫瘤治療中效果確切[3]。但I(xiàn)CI易引發(fā)免疫相關(guān)不良反應(yīng)。其中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎（immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis，CIP）屬于PD-1/PD-L1抑制劑誘發(fā)的發(fā)生率較高的不良反應(yīng)，發(fā)病率為3%～5%，患者死亡率達(dá)10%～17%，早期發(fā)現(xiàn)并實(shí)施對(duì)癥治療有助于降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。本研究對(duì)晚期肺癌患者并發(fā)CIP的危險(xiǎn)因素及預(yù)后情況予以分析。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

回顧性選取2022年1月至2024年10月贛州市腫瘤醫(yī)院收治的220例晚期肺癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡≥18歲；②組織病理學(xué)確診為肺癌，且TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期；③患者至少接受過1次免疫治療且療效評(píng)估結(jié)果明確；④患者臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肺水腫、腫瘤進(jìn)展、放射性肺炎、肺部感染及其他抗腫瘤藥物引發(fā)的肺炎患者；②合并其他惡性消耗性疾病者；③合并自身免疫病或存在免疫缺陷者；④合并急性感染者；⑤臨床資料缺失者。CIP的診斷符合《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎診治專家共識(shí)》[6]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)患者是否并發(fā)CIP將其分為CIP組和非CIP組。本研究經(jīng)贛州市腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過[倫理審批號(hào)：（2022）科倫審（32）號(hào)]。

1.2" 方法

收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、病理類型、TNM分期、ICI、治療線數(shù)、肺部基礎(chǔ)疾病（如急慢性支氣管炎、肺炎、肺結(jié)核、哮喘等）、吸煙史、胸部放療史、治療方案（單藥治療、聯(lián)合治療）、血清白蛋白（albumin，Alb）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值（absolute lymphocyte count，ALC），統(tǒng)計(jì)CIP的發(fā)生情況。

對(duì)患者進(jìn)行為期3個(gè)月的隨訪，比較兩組患者及CIP不同分級(jí)患者90d累積生存情況。依據(jù)常見不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)[7]將CIP分為4級(jí)。Ⅰ級(jí)：臨床癥狀不明顯，病變局限于單個(gè)肺葉或肺實(shí)質(zhì)病變范圍lt;25%；Ⅱ級(jí)：臨床癥狀包括胸痛、咳嗽、呼吸急促、發(fā)熱等，病變涉及多個(gè)肺葉或肺實(shí)質(zhì)病變范圍25%～50%，需要進(jìn)行藥物干預(yù)；Ⅲ級(jí)：臨床癥狀明顯，病變累及全部肺葉或50%以上肺實(shí)質(zhì)受累，需吸氧或住院治療；Ⅳ級(jí)：患者出現(xiàn)呼吸衰竭或急性呼吸窘迫綜合征，生命安全受到威脅，需接受呼吸機(jī)治療、經(jīng)氣管插管治療等。

1.3" 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（" ）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析肺癌患者并發(fā)CIP的影響因素。采用Cochran Armitage趨勢(shì)檢驗(yàn)對(duì)不同CIP分級(jí)患者90d累積生存率變化趨勢(shì)進(jìn)行分析。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" 結(jié)果

2.1" 兩組患者的臨床特征比較

220例晚期肺癌患者中，41例患者并發(fā)CIP，CIP發(fā)生率為18.64%。其中，Ⅰ級(jí)13例、Ⅱ級(jí)17例、Ⅲ級(jí)7例、Ⅳ級(jí)4例。兩組患者的BMI、病理類型、TNM分期、ICI、治療線數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），兩組患者的年齡、性別、肺部基礎(chǔ)疾病、吸煙史、胸部放療史、治療方案、Alb、PLR、NLR及ALC比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2" 晚期肺癌患者并發(fā)CIP相關(guān)影響因素分析

以兩組患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，以CIP作為因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、肺部基礎(chǔ)疾病、治療方案、Alb、PLR、NLR及ALC均是晚期肺癌患者并發(fā)CIP的相關(guān)影響因素（Plt;0.05），見表2。

2.3" 兩組患者90d累積生存情況比較

CIP組患者90d累積生存率為58.54%（24/41），非CIP組患者90d累積生存率為77.09%（138/179），CIP組患者90d累積生存率顯著低于非CIP組（χ2=5.918，P=0.015）。41例CIP患者中，Ⅰ級(jí)CIP患者生存率84.62%（11/13）；Ⅱ級(jí)CIP患者17例，生存率64.71%（11/17）；Ⅲ級(jí)CIP患者生存率14.29%（1/7）；Ⅳ級(jí)CIP患者生存率25.00%（1/4）。隨著CIP分級(jí)的增加，患者90d累積生存率呈下降趨勢(shì)（χ2=9.411，P=0.024）。

3" 討論

CIP是ICI引發(fā)的影像、臨床及病理異常表現(xiàn)的肺損傷，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀，如氣短、咳嗽、呼吸困難等，肺部影像學(xué)檢查可見非特異性炎癥浸潤(rùn)表現(xiàn)。本研究顯示CIP發(fā)生率為18.64%，表明晚期肺癌患者并發(fā)CIP風(fēng)險(xiǎn)較高，ICI可導(dǎo)致T細(xì)胞過度活化并對(duì)正常組織造成攻擊，通過生成自身抗體與促進(jìn)細(xì)胞因子增加等方式引發(fā)自身免疫不良反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體正常免疫平衡被打破，誘發(fā)特異性免疫相關(guān)不良反應(yīng)，使得多器官受累[8-13]。

多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明年齡、肺部基礎(chǔ)疾病、治療方案、Alb、PLR、NLR及ALC均為晚期肺癌患者并發(fā)CIP的相關(guān)影響因素。肺部基礎(chǔ)疾病可導(dǎo)致患者肺功能受損，哮喘、慢性支氣管炎等可導(dǎo)致肺部出現(xiàn)慢性炎癥微環(huán)境[14-15]。聯(lián)合治療方案中包含紫杉醇、培美曲塞等藥物，為有效抗過敏和止吐，臨床需應(yīng)用糖皮質(zhì)激素實(shí)施化療預(yù)處理，而糖皮質(zhì)激素可使機(jī)體免疫系統(tǒng)受到抑制[16]。研究表明放療等干預(yù)措施可破壞患者肺部微環(huán)境，造成機(jī)體免疫被過度激活或造成自身免疫耐受[17]。單藥治療患者面臨更高的CIP風(fēng)險(xiǎn)，主要原因在于化療藥物可通過下調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子方式對(duì)不同免疫細(xì)胞亞群活性進(jìn)行調(diào)節(jié)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞及正常細(xì)胞死亡。隨著年齡增大，人體免疫功能衰退，免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)生變化，出現(xiàn)蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，患者體力狀態(tài)下降，故更易發(fā)生CIP[18]。Alb為評(píng)價(jià)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況與肝腎功能的重要指標(biāo)，對(duì)維持人體健康及生理功能有重要價(jià)值，合并CIP患者機(jī)體代謝紊亂，炎癥反應(yīng)水平升高，使得肝臟代謝功能受到影響，受炎癥刺激等因素影響，Alb合成量下降。此外，合并CIP患者病情危重，食欲下降，攝入蛋白質(zhì)含量較少，也可造成Alb水平降低。合并CIP患者肺部更易受細(xì)菌入侵等影響，易出現(xiàn)感染現(xiàn)象，炎癥刺激導(dǎo)致PLR水平升高。NLR水平升高與病毒感染、細(xì)菌感染等存在關(guān)聯(lián)，合并CIP患者肺功能受損嚴(yán)重，自身免疫可導(dǎo)致正常組織出現(xiàn)不同程度的免疫損傷，致使NLR水平異常升高。ALC水平異常升高與個(gè)體生理性變化、免疫系統(tǒng)異常、病毒感染等多種因素存在關(guān)聯(lián)，合并CIP患者病情復(fù)雜度增加，免疫系統(tǒng)受損，肺部組織更易受病毒及細(xì)菌等侵襲。

隨著CIP分級(jí)的增加，患者90d累積生存率呈下降趨勢(shì)。分析原因：CIP患者需接受長(zhǎng)療程及大劑量激素治療，病情嚴(yán)重者的治療時(shí)間相對(duì)更長(zhǎng)，用藥劑量相對(duì)更大，易導(dǎo)致相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。此外，激素大量累積及應(yīng)用強(qiáng)度過大等可導(dǎo)致患者抗腫瘤活性下降，造成病情進(jìn)展，使患者生存率下降[19-20]。研究發(fā)現(xiàn)吸煙與肺癌之間存在“劑量–效果關(guān)系”[21]。本研究中針對(duì)吸煙這一人口學(xué)變量只進(jìn)行“是、否”評(píng)價(jià)，二分類變量在一定程度上對(duì)原有數(shù)據(jù)信息進(jìn)行弱化，未來應(yīng)在條件允許的情況下深入研究吸煙劑量和肺癌患者并發(fā)CIP的相關(guān)性，以便指導(dǎo)肺癌患者戒煙，降低CIP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，晚期肺癌患者并發(fā)CIP的發(fā)生率較高，年齡、肺部基礎(chǔ)疾病、治療方案、Alb、PLR、NLR及ALC均是其影響因素，合并CIP對(duì)患者預(yù)后可產(chǎn)生不良影響。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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2025–02–25）

（修回日期：2025–07–12）

基金項(xiàng)目：江西省中醫(yī)藥管理局科技計(jì)劃課題（2022A128）

通信作者：郭守俊，電子信箱：jxgzguosj@126.com